ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АСПИГРЕЛЬ (ASPIGREL)

Состав:

действующие вещества: клопидогрель, ацетилсалициловая кислота;

1 капсула содержит: гранулы клопидогрела гидросульфата, эквивалентные клопидогрелю 75 мг;

таблетку, покрытую оболочкой, пролонгированного действия ацетилсалициловой кислоты 75 мг;

вспомогательные вещества для гранул: бетациклодекстрин, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный; крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая;

вспомогательные вещества для таблетки пролонгированного действия ацетилсалициловой кислоты: крахмал, целлюлоза микрокристаллическая, тальк очищенный, лимонная кислота, кислота стеариновая, диоксид кремния коллоидный безводный;

покрытие таблетки ацетилсалициловой кислоты: ацетофталат целлюлозы, дибутилфталат, тартразин (Е 102).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсула синего цвета размера «0», содержащая гранулированный порошок от белого до почти белого цвета и кишечнорастворимую таблетку желтого цвета ацетилсалициловой кислоты.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ В01А С30.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Аспигрель — это комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами входящих в его состав клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (АСК).

Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, происходит метаболизм клопидогрела с участием ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, вследствие чего подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются под его действием на протяжении всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими, кроме АДФ, агонистами, также ингибируется за счёт блокирования усиления активации тромбоцитов посредством выделяющегося АДФ.

Поскольку образование активного метаболита происходит с участием ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, у всех пациентов не всегда наблюдается адекватное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки значительно подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уже с первого дня применения; этот эффект постепенно усиливался и достигал стабильного уровня к 3–7-му дню. В состоянии равновесия средний уровень подавления агрегации тромбоцитов при дозе 75 мг в сутки составлял от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в течение примерно 5 дней.

АСК подавляет агрегацию тромбоцитов путём необратимого ингибирования циклооксигеназы простагландинов и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита.

Фармакокинетика.

Клопидогрель. После приёма внутрь дозы 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме крови незначительна и через 2 часа после приёма не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). По данным определения выведения метаболитов клопидогрела с мочой можно утверждать, что его абсорбция составляет около 50 %.

Клопидогрель метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) является неактивным и составляет 85 % циркулирующего в плазме крови исходного соединения. Максимальная концентрация этого метаболита в плазме (около 3 мг/л после повторных пероральных доз по 75 мг) наблюдается примерно через 1 час после приёма. Клопидогрель является пролекарством. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путём окисления до 2-оксо-клопидогреля с последующим гидролизом. Окислительный этап в основном регулируется изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не определяется. Кинетика основного метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме крови в зависимости от дозы) в диапазоне доз от 50 до 150 мг клопидогреля. Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы человека in vitro (соответственно 98 % и 94 %). Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного применения, 50 % выводится почками, 46 % — кишечником.

Ацетилсалициловая кислота. После приёма внутрь АСК превращается в основной активный метаболит — салициловую кислоту. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10–20 минут (ацетилсалициловая кислота) или через 45–120 минут (общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49–70 %, для салициловой кислоты — 66–98 %. АСК на 50 % метаболизируется при первом прохождении через печень. Метаболитами ацетилсалициловой кислоты, помимо салициловой кислоты, являются глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и её глицинконъюгат. Ацетилсалициловая кислота выводится в виде метаболитов преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 минут. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов. Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, уже принимающих клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Для продолжения терапии в случае:

острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у пациентов, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;
острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой вспомогательной субстанции.
Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Острые патологические кровотечения, такие как кровотечение из пептической язвы или внутримозговое кровоизлияние.
Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Пациенты с существующим мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту).
Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Острые пептические язвы.
Геморрагический диатез.
Сердечная недостаточность тяжелой степени.
Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата — происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).
III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения.

Существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного синергизма. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиагреганты.

Одновременное применение антитромботических лекарственных средств повышает риск кровотечения из-за аддитивного эффекта. Немедленно оцените любые признаки или симптомы кровопотери, если пациенты лечатся одновременно другими антиагрегантами (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты.

Не рекомендуется комбинированное применение препарата Аспигрель с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечения из-за независимых эффектов этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Препарат Аспигрель следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин.

Одновременное применение гепарина не влияет на подавляющее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Аспигрель и гепарином возможна фармакодинамическая взаимосвязь, которая может повышать риск развития кровотечений. Следовательно, комбинированное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитики.

Частота клинически значимых кровотечений при комбинированном применении тромболитических средств (фибринспецифических или фибриннеспецифических) и гепаринов с клопидогрелем аналогична той частоте, которая наблюдалась при комбинированном применении тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность комбинированного применения препарата Аспигрель и других тромболитических средств официально не установлена, поэтому такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные реакции»).

НПВС (нестероидные противовоспалительные средства).

Комбинированное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытой потери крови через желудочно-кишечный тракт. Следовательно, комбинированное применение с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВС (из-за взаимного усиления эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность в отношении экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи, свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначные выводы относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому одновременное применение СИОЗС с клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Метамизол.

Одновременное применение лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту и метамизол, может снизить клинически значимый уровень агрегации тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые совместно с клопидогрелем.

Индукторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такой взаимосвязи не определена.

Рифампицин — мощный индуктор CYP2C19, который приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к подавлению агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве профилактической меры рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, вероятно, приводит к уменьшению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такой взаимосвязи не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP2С19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К лекарственным средствам, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, которое назначали либо одновременно с клопидогрелем, либо с интервалом в 12 часов между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в аналогичную взаимосвязь.

Существуют противоречивые данные относительно клинической значимости этой фармакокинетической (ФК)/фармакодинамической (ФД) взаимосвязи для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве профилактической меры одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. раздел «Особенности применения»).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

На данный момент отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы гистаминовых рецепторов H2 (кроме циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Другие лекарственные средства.

Не наблюдалось клинически значимой фармакодинамической взаимосвязи при комбинированном применении клопидогреля и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогреля.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их комбинированном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.

Карбоксильный метаболит клопидогреля может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелем является безопасным.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, усиленную ритонавиром или кобицистатом (АРТ), наблюдалось значительное снижение влияния активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость этих выводов является неопределенной, имелись спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, которые получали усиленную АРТ и перенесли повторные окклюзии после деобструкции или тромботические явления во время лечения клопидогрелем. Действие клопидогреля и среднее ингибирование агрегации тромбоцитов может быть уменьшено при одновременном применении ритонавира. Таким образом, одновременное применение клопидогреля и усиленной АРТ не рекомендуется.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8.

Применение клопидогреля приводит к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет подавления CYP2C8 метаболитом клопидогреля глюкуронидом. Из-за риска увеличения концентраций в плазме крови, следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»).

Урикозурические средства.

Урикозурические средства (бензобромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат.

Следует с осторожностью одновременно применять метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю и АСК в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови).

Тенофовир.

Одновременное применение дисопроксилфумарата тенофовира и НПВС может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота.

Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибированию метаболизма последней, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы.

Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение 6 недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов при заболевании ветряной оспой.

Ацетазоламид.

Рекомендуется с осторожностью одновременно применять салицилаты с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

Антидиабетические препараты.

При одновременном применении высоких доз АСК и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы крови, АСК.

Дигоксин.

При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается вследствие снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикостероиды.

Системные глюкокортикостероиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки.

Ангиотензинпревращающие ферменты (АПФ).

АПФ в комбинации с высокими дозами АСК вызывают снижение фильтрации в клубочках в результате ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Никорандил.

У пациентов, которые одновременно принимают никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности АСК и лизина ацетилсалицилат (ЛАС), существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Другие виды взаимодействий с АСК.

Также сообщались случаи взаимодействия с лекарственными средствами, применяемыми одновременно с АСК в высоких (противовоспалительных) дозах; в частности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламидом, противосудорожными средствами (фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-адреноблокаторами, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.

Алкоголь.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и удлиняет время кровотечения из-за синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами АСК снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.

Другие виды взаимодействий с клопидогрелем и АСК.

При применении комбинации клопидогреля с АСК в поддерживающих дозах, которые были меньше или равны 325 мг, с диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, холестеринснижающими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими препаратами (включая инсулин), противосудорожными средствами и антагонистами ГП IIb/IIIa, не наблюдалось признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Помимо информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, указанной выше, исследования взаимодействия комбинации клопидогреля и АСК с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботической болезнью, не проводились.

Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может замедлять и снижать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, которые нуждаются в одновременном введении морфина или других агонистов опиоидов.

Особенности применения.

Кровотечения и гематологические расстройства.

В связи с риском развития кровотечений и гематологических побочных реакций при появлении во время лечения клинических симптомов, ассоциированных с развитием кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку препарат Аспигрель является антиагрегантным препаратом, содержащим две действующие субстанции, его следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, связанным с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечений (например, с антикоагулянтами, антиагрегантами и НПВС, применяемыми на постоянной основе), включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощные индукторы CYP2C19, тромболитики или другие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечения, такие как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, включая скрытое, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение препарата Аспигрель с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед любой плановой операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства пациенты должны сообщать врачам, включая стоматологов, о приеме препарата Аспигрель. При планировании плановой операции необходимо пересмотреть необходимость применения двойной антиагрегантной терапии в пользу применения одного антиагрегантного средства. Если требуется временно прекратить антиагрегантную терапию препаратом Аспигрель, его следует отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Препарат Аспигрель удлиняет время кровотечения; его следует применять с осторожностью у пациентов с поражениями, повышающими склонность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при приеме препарата Аспигрель, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Очень редко отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне приема клопидогрела, иногда даже после кратковременного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может угрожать жизни и требует немедленных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение; применение клопидогрела необходимо прекратить.

Недавно перенесенные транзиторная ишемическая атака или инсульт.

Было установлено, что применение клопидогрела в комбинации с АСК у пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, за исключением случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19).

Фармакогенетика. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с участием CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не установлена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2С19 (список ингибиторов CYP2С19 см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», а также см. раздел «Фармакокинетика»).

Вероятно, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Побочные реакции»).

Субстраты CYP2C8.

Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель с лекарственными средствами, субстратами которых является CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопириндинами.

Пациентов следует обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопириндинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопириндинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопириндинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопириндин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопириндин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Почечная недостаточность.

Комбинацию клопидогрела с АСК нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения пациентам с умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому комбинацию клопидогрела и АСК следует применять с осторожностью в этой популяции.

Печеночная недостаточность.

Комбинацию клопидогрела с АСК нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения пациентам с умеренными заболеваниями печени, при которых может возникнуть геморрагический диатез, ограничен. Поэтому комбинацию клопидогрела и АСК следует применять с осторожностью в этой популяции.

АСК следует применять с осторожностью:

пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности;
пациентам с подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;
детям (в возрасте до 18 лет), поскольку возможна взаимосвязь между применением АСК и развитием синдрома Рея. Синдром Рея — это очень редкое заболевание, которое может угрожать жизни.

Алкоголь

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и удлиняет время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы этот лекарственный препарат следует применять под тщательным медицинским наблюдением из-за риска развития гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

С осторожностью следует применять препарат Аспигрель пациентам, имеющим в анамнезе язвенную болезнь или желудочно-двенадцатиперстную кровотечу, или другие симптомы расстройства верхних отделов ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможны нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, включая боль в желудке, изжогу, тошноту, рвоту и желудочно-кишечное кровотечение. Хотя другие симптомы расстройства верхних отделов ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространенными и могут возникать в любое время во время лечения, врачи должны быть внимательны к признакам развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует информировать о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо предпринять при их появлении.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности АСК и ЛАС, существует повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как язвенная болезнь, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры предосторожности по утилизации и уничтожению отходов. Любые неиспользованные препараты или отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Данные о клиническом применении препарата Аспигрель в период беременности отсутствуют. Препарат Аспигрель не следует применять в I и II триместрах беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК.

В связи с наличием в составе препарата Аспигрель АСК его применение в III триместре беременности противопоказано.

Клопидогрель.

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела в период беременности в настоящее время отсутствуют, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрель в этот период.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК.

Низкие дозы (до 100 мг/сут). Клинические данные подтверждают, что дозы до 100 мг/сут для ограниченного применения в акушерстве, требующем специализированного контроля, являются безопасными.

Дозы 100–500 мг/сут. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сут и достигающих 500 мг/сут, является недостаточным. Следовательно, рекомендации по дозам, равным и превышающим 500 мг/сут, также распространяются и на этот диапазон доз.

Дозы, равные и превышающие 500 мг/сут. Подавление синтеза простагландинов может оказывать неблагоприятное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, врожденных пороков сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца увеличивался с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии острой необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловую кислоту принимает женщина, пытающаяся забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу на как можно более короткий срок.

Начиная с шестого месяца беременности, все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией);
нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидроамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;
подавление сокращений матки, что приводит к поздним или затяжным родам.

Лактация.

Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченной степени. При применении препарата Аспигрель следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность.

Данные о влиянии препарата Аспигрель на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не влияет на фертильность. Неизвестно, влияет ли АСК на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

При возникновении головокружения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Взрослые и пожилые люди.

Препарат Аспигрель принимать 1 раз в сутки. Препарат Аспигрель следует применять после начала лечения клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами.

Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ).

Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался к концу третьего месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). При отмене препарата Аспигрель продолжение лечения с применением одного антиагрегантного лекарственного средства также может оказывать положительный эффект у пациентов.

Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST.

Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Положительный эффект применения комбинации клопидогрела и АСК более чем 4 недели при наличии такого состояния не изучался (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если препарат Аспигрель отменяют, пациенты могут продолжить лечение одним антитромбоцитарным лекарственным средством.

В случае пропуска дозы:

менее чем через 12 часов после установленного времени приёма препарата: пациенту следует немедленно принять пропущенную дозу, а затем следующую дозу — в установленное время;
более чем через 12 часов: пациенту следует принять следующую дозу в установленное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика.

Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определён (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Препарат Аспигрель нельзя применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек недостаточен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, препарат Аспигрель следует назначать таким пациентам с осторожностью.

Печеночная недостаточность.

Аспигрель нельзя применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени недостаточен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, препарат Аспигрель следует назначать таким пациентам с осторожностью.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Аспигрель у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Противопоказано назначать препарат Аспигрель этой группе пациентов.

Передозировка.

Информация о передозировке препарата Аспигрель отсутствует.

Клопидогрель.

Передозировка в результате применения клопидогреля может привести к удлинению времени кровотечения и осложнениям кровотечения. При кровотечении следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогреля не выявлен. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

АСК.

О приумеренной интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в области желудка).

При тяжёлой интоксикации возникает серьёзное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первоначальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем вследствие угнетающего действия на дыхательный центр развивается респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто поступают к врачам на поздней стадии интоксикации, они обычно уже находятся в состоянии ацидоза.

Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, что приводит к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, кардиоваскулярному коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты — 25–30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами АСК/клопидогрелем может быть связана с усилением кровотечения и дальнейшими геморрагическими осложнениями вследствие фармакологической активности клопидогреля и АСК.

При острой и хронической передозировке АСК может развиваться некардиогенный отёк лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

При приёме внутрь токсической дозы необходима госпитализация. При умеренной интоксикации следует вызвать рвоту; если это не удалось, показано промывание желудка. Затем следует назначить активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов) с контролем рН мочи. При тяжёлой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщали как во время клинических исследований, так и в постмаркетинговый период, была кровоточивость. Сообщения поступали в основном в течение первого месяца лечения.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), нарушения кроветворения в костном мозге, апластическая анемия, панцитопения, бицитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидные/анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек, астматический статус; сывороточная болезнь, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель 5) (см. раздел «Особенности применения»), усиление симптомов пищевой аллергии, инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом антигена лейкоцитов человека DRA4 (чаще у японцев). Возможны реакции повышенной чувствительности со стороны дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, включая ринит, заложенность носа, сердечно-дыхательную недостаточность.

Нарушения метаболизма и расстройства пищеварения: гипогликемия, подагра (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (по сообщениям, некоторые случаи имели летальный исход), головная боль, парестезия, головокружение, нарушения вкусовых ощущений, агевзия.

Со стороны органов зрения: кровоизлияния в глаз (конъюнктивальные, глазные, ретинальные).

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго, потеря слуха или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда, вызванные медиаторами аллергии) в контексте реакции гиперчувствительности к АСК или клопидогрелу.

Со стороны сосудистой системы: гематомы, серьезные кровотечения, кровотечения из хирургической раны, васкулит (включая пурпуру Генока-Шенлейна), артериальную гипотензию.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения, кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту, эозинофильная пневмония, астма, ринит, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из десен, ретроперитонеальные кровоизлияния, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом; диарея, боль в животе, диспепсия, рвота, тошнота, запор, вздутие живота (метеоризм); язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, перфорация язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; стоматит; панкреатит, острый панкреатит в рамках гиперчувствительности к АСК; колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), расстройства со стороны верхних отделов ЖКТ (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язва/перфорация); расстройства со стороны нижних отделов ЖКТ (язвы тонкой кишки [тощей и подвздошной кишки] и толстой кишки [ободочной и прямой кишки], колит и перфорация кишечника); симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как боль в желудке (см. раздел «Особенности применения»); желудочно-кишечные реакции, связанные с применением АСК, могут сопровождаться (или не сопровождаться) кровотечением/кровоизлиянием и могут возникать на фоне применения любой дозы АСК и у пациентов с наличием или отсутствием предупреждающей симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность, поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение уровней печеночных ферментов, отклонения от нормы показателей функции печени, хронический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: появление синяков; сыпь, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура); буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, лекарственный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай, фиксированная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: кровоизлияния в опорно-двигательный аппарат (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, кровотечения из органов мочеполовой системы, гематурия, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной деятельности, нефротическим синдромом или при одновременном применении диуретиков), гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и поражения в месте введения: кровотечения в месте инъекции, лихорадка, отеки.

Лабораторные показатели: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства уполномоченными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы уведомления.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере, по 3 блистера или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Мепро Фармасьютикалс Прайват Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Unit II, Q-Роад, Фазе IV, GIDC, Вадхван, Сурендранагар, Гуджарат, 363 035, Индия.

Заявитель. Мили Хелскер Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Фэйрфакс Хаус 15, Фалвуд Плэйс, Лондон, WC1V 6AY, Великобритания.