ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ASPIGREL

Composizione:

Principi attivi: clopidogrel, acido acetilsalicilico;

1 capsula contiene: granuli di clopidogrel bisolfato equivalenti a 75 mg di clopidogrel;

1 compressa rivestita a rilascio prolungato di acido acetilsalicilico 75 mg;

Eccipienti per i granuli: beta-ciclodestrina, talco, biossido di silicio colloidale anidro; amido di mais, cellulosa microcristallina;

Eccipienti per la compressa a rilascio prolungato di acido acetilsalicilico: amido, cellulosa microcristallina, talco purificato, acido citrico, acido stearico, biossido di silicio colloidale anidro;

Rivestimento della compressa di acido acetilsalicilico: ftalato di cellulosa acetato, dibutilftalato, tartrazina (E 102).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsula di colore blu di dimensione «0» contenente un granulato da bianco a quasi bianco e una compressa gastroresistente gialla di acido acetilsalicilico.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti anti trombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C30.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Aspigrel è un medicinale combinato il cui effetto è determinato dalle proprietà farmacologiche del clopidogrel e dell'acido acetilsalicilico (AAS) contenuti nella formulazione.

Il clopidogrel appartiene ai farmaci prodrugs; uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per la formazione del metabolita attivo, che inibisce l'aggregazione piastrinica, è necessario il metabolismo del clopidogrel mediato dagli enzimi del sistema del citocromo CYP450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce in modo selettivo il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con il recettore P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. A causa della natura irreversibile del legame, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono sotto il suo effetto per tutta la loro vita (circa 7-10 giorni); la funzione piastrinica normale si ripristina con una velocità pari a quella del ricambio piastrinico. Anche l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, diversi dall'ADP, viene inibita bloccando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica mediata dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo viene prodotto tramite enzimi del sistema del citocromo CYP450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti rispondono con un'inibizione adeguata delle piastrine.

Effetti farmacodinamici. La somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno inibisce in modo significativo l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP già dal primo giorno di trattamento; tale effetto aumenta progressivamente e raggiunge uno stato stazionario tra il 3° e il 7° giorno. Nello stato stazionario, il grado medio di inibizione piastrinica osservato con la dose di 75 mg al giorno è compreso tra il 40% e il 60%. L'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente ai livelli basali entro circa 5 giorni.

L'AAS inibisce l'aggregazione piastrinica attraverso l'inibizione irreversibile della cicloossigenasi dei prostaglandini, inibendo così la formazione del trombossano A2, che induce aggregazione piastrinica e vasocostrizione. Questo effetto persiste per tutta la vita delle piastrine.

Farmacocinetica.

Clopidogrel. Dopo somministrazione orale di una dose di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito, ma la concentrazione del composto principale nel plasma è bassa e entro 2 ore dall'assunzione non raggiunge il limite di rilevamento (0,00025 mg/l). Sulla base della determinazione dell'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine, si può affermare che l'assorbimento è di circa il 50%.

Il clopidogrel viene metabolizzato nel fegato. Il suo metabolita principale (derivato carbossilico) è inattivo e rappresenta l'85% del composto iniziale circolante nel plasma. La concentrazione massima di questo metabolita nel plasma (circa 3 mg/l dopo somministrazione orale ripetuta di 75 mg) si osserva circa 1 ora dopo l'assunzione. Il clopidogrel è un profarmaco. Il suo metabolita attivo (derivato tiolico) si forma attraverso l'ossidazione a 2-oxo-clopidogrel seguita da idrolisi. La fase ossidativa è regolata principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 2B6 e 3A4 e in misura minore dagli isoenzimi 1A1, 1A2 e 1C19. Il metabolita tiolico attivo, isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, inibendo l'aggregazione piastrinica. Questo metabolita non è rilevabile nel plasma. La cinetica del metabolita principale è lineare (aumento della concentrazione plasmatica in funzione della dose) nell'intervallo di dosi da 50 a 150 mg di clopidogrel. Il clopidogrel e il principale metabolita circolante si legano in modo reversibile alle proteine del plasma umano in vitro (rispettivamente 98% e 94%). L'emivita del principale metabolita circolante è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta; il 50% viene escreto attraverso i reni e il 46% attraverso l'intestino.

Acido acetilsalicilico. Dopo somministrazione orale, l'AAS viene trasformato nel suo principale metabolita attivo, l'acido salicilico. L'assorbimento dell'acido acetilsalicilico e dell'acido salicilico dal tratto gastrointestinale avviene rapidamente e completamente. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 10-20 minuti (acido acetilsalicilico) o entro 45-120 minuti (salicilati totali). Il grado di legame alle proteine dipende dalla concentrazione ed è compreso tra il 49-70% per l'acido acetilsalicilico e tra il 66-98% per l'acido salicilico. L'AAS viene metabolizzato per il 50% al primo passaggio epatico. I metaboliti dell'acido acetilsalicilico, oltre all'acido salicilico, includono il coniugato glicinato dell'acido salicilico, l'acido gentisico e il suo coniugato glicinato. L'acido acetilsalicilico viene escreto principalmente sotto forma di metaboliti attraverso i reni. L'emivita dell'acido acetilsalicilico è di circa 20 minuti. L'emivita dell'acido salicilico aumenta in proporzione alla dose assunta e corrisponde a 2, 4 e 20 ore. L'acido acetilsalicilico attraversa il latte materno, il liquido cerebrospinale, il liquido sinoviale e la barriera emato-encefalica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle complicanze aterotrombotiche negli adulti già in trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS). Per il proseguimento della terapia in caso di:

sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG), inclusi i pazienti sottoposti a stent coronarico durante un intervento coronarico percutaneo;
infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST nei pazienti trattati con terapia farmacologica e nei quali sia possibile effettuare una trombolisi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente.
Insufficienza epatica grave.
Emorragia patologica acuta, come emorragia da ulcera peptica o emorragia intracerebrale.
Ipersensibilità ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), asma bronchiale, rinite, polipi nasali. I pazienti con mastocitosi esistente, nei quali l'acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate, ipotensione arteriosa, tachicardia e vomito).
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Ulcere peptiche acute.
Diatesi emorragica.
Insufficienza cardiaca grave.
Associazione contemporanea di acido acetilsalicilico e metotrexate a dosi di 15 mg/settimana o superiori (a causa dell’aumento della tossicità ematologica del metotrexate – si verifica una riduzione del clearance renale del metotrexate da parte degli agenti antiinfiammatori e il dislocamento del metotrexate dal legame con le proteine plasmatiche da parte dei salicilati).
Terzo trimestre di gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci associati al rischio di emorragia.

Esiste un rischio aumentato di emorragia dovuto a un potenziale effetto sinergico additivo. L’associazione contemporanea di farmaci associati al rischio di emorragia deve essere prescritta con cautela (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri antiaggreganti.

L’associazione contemporanea di farmaci antitrombotici aumenta il rischio di emorragia per effetto additivo. Valutare immediatamente qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento nei pazienti trattati contemporaneamente con altri antiaggreganti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali.

Non è raccomandata l’associazione del medicinale Aspigrel con anticoagulanti orali, poiché ciò può aumentare l’intensità dell’emorragia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene la somministrazione di clopidogrel alla dose di 75 mg/die in pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin non alteri la farmacocinetica della S-warfarina né il rapporto normalizzato internazionale (INR), l’associazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di emorragia per effetti indipendenti di questi farmaci sull’emostasi.

Inibitori dei recettori glicoproteici Ib/IIIa.

Il medicinale Aspigrel deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dei recettori glicoproteici Ib/IIIa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eparina.

L’associazione contemporanea di eparina non influenza l’effetto inibitorio del clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. È possibile un’interazione farmacodinamica tra il medicinale Aspigrel e l’eparina, che può aumentare il rischio di emorragia. Pertanto, l’associazione richiede cautela (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trombolitici.

La frequenza di emorragie clinicamente significative con l’associazione contemporanea di agenti trombolitici (fibrino-specifici o non fibrino-specifici) ed eparina con clopidogrel è simile a quella osservata con l’associazione di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La sicurezza dell’associazione del medicinale Aspigrel con altri trombolitici non è stata ufficialmente stabilita; pertanto, tale combinazione richiede cautela (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei).

L’associazione contemporanea di clopidogrel e naprossene aumenta il numero di perdite occulte di sangue a livello gastrointestinale. Pertanto, l’associazione con FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, non è raccomandata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’associazione contemporanea di alte dosi di salicilati con FANS (per effetto sinergico) aumenta il rischio di ulcere e di emorragie gastrointestinali.

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire l’effetto di basse dosi di aspirina sull’aggregazione piastrinica quando somministrati contemporaneamente. Tuttavia, la mancanza di dati sufficienti e l’incertezza statistica riguardo all’estrapolazione dei dati ottenuti ex vivo a casi clinici indicano che non è possibile trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene; nel caso di uso occasionale di ibuprofene, l’insorgenza di un effetto clinicamente rilevante è improbabile (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).

Gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia; pertanto, l’associazione contemporanea di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.

Metamizolo.

L’associazione contemporanea di farmaci contenenti acido acetilsalicilico e metamizolo può ridurre il livello clinicamente significativo di aggregazione piastrinica. Per questo motivo, tale combinazione deve essere prescritta con cautela ai pazienti che assumono basse dosi di AAS per ottenere un effetto cardioprotettivo.

Altri farmaci somministrati in associazione con clopidogrel.

Induttori del CYP2C19

La rifampicina, un potente induttore del CYP2C19, porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel sia a un’inibizione delle piastrine, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2C19

Poiché il metabolismo del clopidogrel nel metabolita attivo avviene parzialmente tramite CYP2C19, l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima probabilmente porta a una riduzione del livello del metabolita attivo del clopidogrel. L’importanza clinica di tale interazione non è definita. Si deve evitare l’associazione contemporanea di farmaci che inibiscono fortemente o moderatamente l’attività del CYP2C19 (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Tra i farmaci che inibiscono fortemente o moderatamente l’attività del CYP2C19 rientrano omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP).

L’assunzione di omeprazolo 80 mg una volta al giorno, somministrato contemporaneamente al clopidogrel o con un intervallo di 12 ore tra i due farmaci, riduce l’esposizione al metabolita attivo del 45 % (dopo la dose di carico) e del 40 % (durante la dose di mantenimento). Tale riduzione dell’esposizione è associata a una riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dopo la dose di carico) e del 21 % (durante la dose di mantenimento). Si prevede che l’esomeprazolo interagisca in modo simile con il clopidogrel.

Esistono dati contrastanti riguardo all’importanza clinica di questa interazione farmacocinetica (FK)/farmacodinamica (FD) in termini di rischio di eventi cardiovascolari gravi. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’associazione contemporanea di omeprazolo o esomeprazolo (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Con l’uso di pantoprazolo o lansoprazolo si osserva una riduzione meno marcata dell’esposizione al metabolita del clopidogrel.

Durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo diminuiscono del 20 % (dopo la dose di carico) e del 14 % (durante la dose di mantenimento). Ciò è associato a una riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15 % e dell’11 %. Questi risultati indicano che il clopidogrel può essere utilizzato in associazione con pantoprazolo.

Attualmente non ci sono dati dimostrativi che altri farmaci che riducono l’acidità del succo gastrico, come i bloccanti H2 degli istaminici (esclusa la cimetidina, che è un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi, influenzino l’attività antipiastrinica del clopidogrel.

Altri farmaci.

Non è stata osservata un’interazione farmacodinamica clinicamente significativa durante l’associazione di clopidogrel con atenololo, nifedipina o atenololo e nifedipina. Inoltre, l’associazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni non ha un impatto significativo sull’attività farmacodinamica del clopidogrel.

I parametri farmacocinetici della digossina o della teofillina non sono modificati quando somministrati in associazione con clopidogrel. Gli antiacidi non riducono l’assorbimento del clopidogrel.

Il metabolita carbossilico del clopidogrel può inibire l’attività del citocromo P450 2C9. Ciò potenzialmente può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di alcuni farmaci, come fenitoina e tolbutamide, nonché di FANS metabolizzati tramite il citocromo P450 2C9. L’associazione contemporanea di fenitoina e tolbutamide con clopidogrel è sicura.

I pazienti con infezione da HIV che ricevono terapia antiretrovirale potenziata da ritonavir o cobicitastat (TAR) hanno mostrato una riduzione significativa dell’effetto del metabolita attivo del clopidogrel e una riduzione dell’inibizione piastrinica. Sebbene l’importanza clinica di questi risultati sia indefinita, sono stati riportati casi spontanei di pazienti con infezione da HIV in trattamento TAR potenziata che hanno sviluppato fenomeni occlusivi ricorrenti dopo una procedura di deostruzione o fenomeni trombotici durante il trattamento con clopidogrel. L’effetto del clopidogrel e l’inibizione media delle piastrine possono essere ridotti con l’associazione contemporanea di ritonavir. Pertanto, l’associazione di clopidogrel con TAR potenziata non è raccomandata.

Farmaci substrato del CYP2C8.

L’uso di clopidogrel porta a un aumento del rilascio di repaglinide. Studi in vitro hanno mostrato un aumento dell’esposizione alla repaglinide dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide del clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, si deve prescrivere con cautela l’associazione contemporanea di clopidogrel e farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci uricosurici.

I farmaci uricosurici (benzobromarone, probenecid, sulfipirazone) devono essere usati con cautela poiché l’AAS può ridurre l’efficacia dei farmaci uricosurici attraverso un’eliminazione competitiva dell’acido urico.

Metotrexate.

L’associazione contemporanea di metotrexate a dosi inferiori a 15 mg/settimana e AAS deve essere effettuata con cautela a causa della possibile aumentata tossicità ematologica del metotrexate (riduzione del clearance renale del metotrexate da parte degli agenti antiinfiammatori e dislocamento del metotrexate dal legame con le proteine plasmatiche da parte dei salicilati).

Tenofovir.

L’associazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Acido valproico.

L’associazione contemporanea di salicilati e acido valproico può portare a una riduzione del legame dell’acido valproico alle proteine e all’inibizione del suo metabolismo, con conseguente aumento dei livelli sierici totali e liberi di acido valproico. L’AAS, quando somministrato contemporaneamente all’acido valproico, ne disloca il legame con le proteine plasmatiche, aumentandone la tossicità.

Vaccino contro la varicella.

Non è raccomandato somministrare salicilati ai pazienti entro 6 settimane dalla vaccinazione contro la varicella. Sono stati riportati casi di sindrome di Reye dopo somministrazione di salicilati in corso di varicella.

Acetazolamide.

Si raccomanda di usare con cautela l’associazione di salicilati con acetazolamide a causa del rischio aumentato di acidosi metabolica.

Farmaci antidiabetici.

L’associazione di alte dosi di AAS con farmaci antidiabetici della classe delle sulfoniluree potenzia l’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi per il dislocamento della sulfonilurea legata alle proteine plasmatiche da parte dell’AAS.

Digossina.

L’associazione di AAS con digossina aumenta la concentrazione plasmatica di quest’ultima a causa della riduzione dell’escrezione renale.

Corticosteroidi sistemici.

I corticosteroidi sistemici (incluso l’idrocortisone usato in terapia sostitutiva nella malattia di Addison) riducono i livelli di salicilati nel sangue e aumentano il rischio di sovradosaggio.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).

Gli ACE, in combinazione con alte dosi di AAS, determinano una riduzione della filtrazione glomerulare per inibizione dell’effetto vasodilatatore delle prostaglandine e riduzione dell’effetto antipertensivo.

Nicorandil.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare AAS e lisina acetilsalicilato (LAS), esiste un rischio aumentato di complicanze gravi, come ulcere gastrointestinali, perforazione ed emorragie del tratto gastrointestinale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni con l’AAS.

Sono stati riportati casi di interazione con farmaci somministrati contemporaneamente ad alte dosi di AAS (dosi antiinfiammatorie); in particolare con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), acetazolamide, farmaci anticonvulsivanti (fenitoina e acido valproico), beta-bloccanti, diuretici, ipoglicemizzanti orali.

Alcol.

L’alcol favorisce il danno alla mucosa gastrointestinale e prolunga il tempo di emorragia per effetto sinergico tra AAS e alcol. I pazienti devono essere informati del rischio di danno alla mucosa gastrointestinale e di emorragia con l’assunzione contemporanea del medicinale e alcol, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o significativa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I diuretici in combinazione con alte dosi di AAS riducono la filtrazione glomerulare per riduzione della sintesi delle prostaglandine renali.

Altre interazioni con clopidogrel e AAS.

Con l’associazione di clopidogrel e AAS a dosi di mantenimento inferiori o pari a 325 mg, somministrati con diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’ACE, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti del GP IIb/IIIa, non sono stati osservati segni di interazioni avverse clinicamente significative.

Oltre alle informazioni sull’interazione con farmaci specifici riportate sopra, non sono stati condotti studi sull’interazione della combinazione di clopidogrel e AAS con alcuni farmaci comunemente usati nei pazienti con malattia aterotrombotica.

Come con altri inibitori orali della P2Y12, la somministrazione concomitante di agonisti oppioidi può ritardare e ridurre l’assorbimento del clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentamento dello svuotamento gastrico. L’importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Si deve considerare l’opportunità di utilizzare un farmaco antitrombotico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che necessitano di somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sanguinamenti e disturbi ematologici.

A causa del rischio di sviluppo di emorragie e reazioni avverse ematologiche, in caso di comparsa durante il trattamento di sintomi clinici associati a emorragia, si raccomanda di effettuare urgentemente un emocromo e/o di controllare altri parametri appropriati (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Poiché il medicinale Aspigrel è un agente antiaggregante che contiene due principi attivi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di emorragia legato a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in caso di terapia combinata con medicinali che aumentano il rischio di emorragia (ad esempio anticoagulanti, antiaggreganti e FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), potenti induttori del CYP2C19, trombolitici o altri medicinali che aumentano il rischio di emorragia come il pentossifillina) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare eventuali segni di emorragia, anche occulte, specialmente durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiologiche invasive o interventi chirurgici. Non è raccomandato l’uso concomitante di Aspigrel con anticoagulanti orali poiché ciò potrebbe aumentare l’intensità dell’emorragia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di iniziare l’assunzione di qualsiasi nuovo medicinale, i pazienti devono informare i medici, compresi gli odontoiatri, che stanno assumendo Aspigrel. Quando è previsto un intervento chirurgico programmato, si deve rivalutare la necessità di una terapia antiaggregante doppia in favore di un singolo agente antiaggregante. Se è necessario sospendere temporaneamente la terapia antiaggregante con Aspigrel, la sospensione deve avvenire 7 giorni prima dell’intervento chirurgico.

Aspigrel aumenta il tempo di sanguinamento; deve essere somministrato con cautela ai pazienti con lesioni che aumentano la predisposizione all’emorragia (in particolare gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono inoltre essere avvertiti della possibile maggiore durata necessaria per arrestare un’emorragia durante l’assunzione di Aspigrel e devono essere informati della necessità di informare il proprio medico in caso di emorragie insolite (per localizzazione o durata).

Trombotica trombocitopenica purpura (TTP).

Molto raramente sono stati riportati casi di sviluppo di trombotica trombocitopenica purpura (TTP) in seguito all’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, alterazioni della funzionalità renale o febbre. La TTP può essere potenzialmente letale e richiede interventi terapeutici immediati, inclusa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita.

Sono stati riportati casi di emofilia acquisita dopo l’assunzione di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati da un medico e devono ricevere un trattamento appropriato; l’assunzione di clopidogrel deve essere interrotta.

Recente attacco ischemico transitorio o ictus.

È stato dimostrato che l’uso di clopidogrel in combinazione con ASA nei pazienti che hanno recentemente avuto un attacco ischemico transitorio o un ictus e che presentano un alto rischio di eventi ischemici ricorrenti aumenta il rischio di emorragia grave. Pertanto, si raccomanda cautela nell’aggiungere questa combinazione, eccetto nei casi in cui è stato dimostrato un beneficio favorevole.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenetica. Nei pazienti con metabolismo lento del CYP2C19, l’assunzione di clopidogrel alle dosi raccomandate determina una minore formazione del metabolita attivo e un effetto inferiore sulla funzione piastrinica. Esistono test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il metabolismo di clopidogrel al metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima probabilmente riduce i livelli del metabolita attivo di clopidogrel. L’importanza clinica di questa interazione non è stata definita. Si deve evitare l’uso concomitante di medicinali che inibiscono l’attività del CYP2C19 (per l’elenco degli inibitori del CYP2C19 vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», vedere anche sezione «Farmacocinetica»).

È probabile che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento dei livelli del metabolita attivo di clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Substrati del CYP2C8.

È necessario prescrivere clopidogrel con cautela in caso di associazione con medicinali substrati del CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra tiopiridinici.

I pazienti devono essere valutati per verificare la presenza in anamnesi di ipersensibilità ad altri tiopiridinici (come ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di reattività crociata tra tiopiridinici (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di tiopiridinici può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, edema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a un tiopiridinico possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un altro tiopiridinico. Si raccomanda il monitoraggio per reattività crociata.

Insufficienza renale.

La combinazione di clopidogrel con ASA non deve essere utilizzata nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere sezione «Controindicazioni»). L’esperienza nell’uso nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato è limitata. Pertanto, la combinazione di clopidogrel e ASA deve essere utilizzata con cautela in questa popolazione.

Insufficienza epatica.

La combinazione di clopidogrel con ASA non deve essere utilizzata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere sezione «Controindicazioni»). L’esperienza nell’uso nei pazienti con malattia epatica di grado moderato, nei quali può svilupparsi un diatesi emorragica, è limitata. Pertanto, la combinazione di clopidogrel e ASA deve essere utilizzata con cautela in questa popolazione.

ASA deve essere somministrato con cautela:

ai pazienti con anamnesi di asma bronchiale o reazioni allergiche, poiché possono aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità;
ai pazienti con gotta, poiché l’ASA anche a basse dosi può aumentare la concentrazione di acido urico;
ai bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché è possibile un’associazione tra l’uso di ASA e lo sviluppo della sindrome di Reye. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che può essere potenzialmente letale.

Alcol.

L’alcol favorisce il danno alla mucosa gastrointestinale e prolunga il tempo di sanguinamento a causa della sinergia tra ASA e alcol. I pazienti devono essere informati del rischio di danno alla mucosa gastrointestinale e di emorragia in caso di assunzione contemporanea del medicinale con alcol, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o significativa (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Il medicinale deve essere somministrato con attenta supervisione medica ai pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi a causa del rischio di emolisi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Malattie del tratto gastrointestinale (TGI).

Il medicinale Aspigrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di ulcera peptica, emorragia gastroduodenale o altri sintomi di disturbo del tratto gastrointestinale superiore, poiché questi possono essere conseguenti a ulcera gastrica, che può portare a emorragia gastrica. Possono verificarsi effetti indesiderati a carico del TGI, inclusi dolore addominale, pirosi, nausea, vomito ed emorragia gastrointestinale. Anche se altri sintomi di disturbo del tratto gastrointestinale superiore, come dispepsia, sono comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, i medici devono prestare attenzione ai segni di sviluppo di ulcera ed emorragia, anche in assenza di sintomi gastrointestinali precedenti. I pazienti devono essere informati sui sintomi degli effetti indesiderati gastrointestinali e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare ASA e ASA-LA, esiste un aumentato rischio di complicanze gravi come ulcera peptica, perforazione ed emorragia gastrointestinale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari per lo smaltimento dei residui e dei rifiuti. Ogni medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati clinici sull’uso di Aspigrel durante la gravidanza. Aspigrel non deve essere somministrato durante il I e II trimestre di gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con clopidogrel/ASA.

A causa della presenza di ASA nella formulazione di Aspigrel, il suo uso durante il III trimestre di gravidanza è controindicato.

Clopidogrel.

Poiché attualmente non esistono dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale si raccomanda di non utilizzare clopidogrel in questo periodo.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti sul corso della gravidanza, lo sviluppo dell’embrione e del feto, il parto o lo sviluppo postnatale.

ASA.

Basse dosi (fino a 100 mg/giorno). I dati degli studi clinici confermano che dosi fino a 100 mg/giorno per un uso limitato in ostetricia, che richiede un controllo specializzato, sono sicure.

Dosi da 100 a 500 mg/giorno. L’esperienza clinica con dosi superiori a 100 mg/giorno fino a 500 mg/giorno è insufficiente. Pertanto, le raccomandazioni per dosi pari o superiori a 500 mg/giorno si applicano anche a questo intervallo di dosi.

Dosi pari o superiori a 500 mg/giorno. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti sfavorevoli sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e labiopalatoschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata del trattamento. Negli animali, l’amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha causato tossicità riproduttiva. In assenza di una necessità urgente, l’acido acetilsalicilico non deve essere prescritto fino alla 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza). Se l’acido acetilsalicilico viene assunto da una donna che cerca di concepire o prima della 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza), si deve prescrivere la dose più bassa possibile per il periodo più breve possibile.

A partire dal sesto mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

tossicità polmonare e cardiaca (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
alterazioni della funzionalità renale, che possono progredire verso insufficienza renale con oligoidramnios;

nella donna e nel feto alla fine della gravidanza:

possibile aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento.

Non è noto se clopidogrel passi nel latte materno. È stato dimostrato che ASA passa nel latte materno in quantità limitate. Durante il trattamento con Aspigrel, l’allattamento al seno deve essere sospeso.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull’effetto di Aspigrel sulla fertilità. Studi sugli animali hanno mostrato che clopidogrel non altera la fertilità. Non è noto se ASA alteri la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In caso di vertigini, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall’utilizzo di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per somministrazione orale. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Adulti e pazienti anziani.

Assumere Aspigrel una volta al giorno. Aspigrel deve essere utilizzato dopo aver iniziato il trattamento con clopidogrel e ASA come medicinali separati.

Sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG).

La durata ottimale del trattamento non è stata definita ufficialmente. I dati degli studi clinici confermano la possibilità di utilizzo fino a un massimo di 12 mesi, con l'effetto positivo massimo osservato alla fine del terzo mese (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Se si interrompe il trattamento con Aspigrel, la prosecuzione della terapia con un singolo agente antitrombotico potrebbe comunque fornire un beneficio nei pazienti.

Infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST.

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e deve proseguire per almeno 4 settimane. L'effetto positivo dell'associazione clopidogrel e ASA oltre le 4 settimane in questa condizione non è stato studiato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Se si interrompe Aspigrel, i pazienti possono continuare il trattamento con un singolo agente antiaggregante piastrinico.

Se si dimentica una dose:

meno di 12 ore rispetto all'orario previsto: il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e successivamente continuare con la dose successiva all'orario previsto;
più di 12 ore: il paziente deve assumere la dose successiva all'orario previsto, senza raddoppiare la dose.

Farmacogenetica.

Un metabolismo CYP2C19 ridotto determina una minore attività del clopidogrel. Il regime posologico ottimale per i pazienti con metabolismo ridotto non è stato stabilito (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Aspigrel non deve essere utilizzato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata è insufficiente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, Aspigrel deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Insufficienza epatica.

Aspigrel non deve essere utilizzato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata è insufficiente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, Aspigrel deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Popolazione pediatrica.

Sicurezza ed efficacia di Aspigrel nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L'uso di Aspigrel in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio con Aspigrel.

Clopidogrel.

Il sovradosaggio con clopidogrel può causare un prolungamento del tempo di sanguinamento e complicanze emorragiche. In caso di emorragia, deve essere iniziata una terapia appropriata.

Non è stato identificato un antidoto per l'attività farmacologica del clopidogrel. Se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento prolungato, la trasfusione di concentrato di piastrine può essere efficace.

ASA.

I sintomi di intossicazione moderata includono: vertigini, mal di testa, acufene, confusione mentale e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale).

In caso di intossicazione grave, si verifica un grave squilibrio acido-base. L'iperventilazione iniziale porta ad alcalosi respiratoria. Nel tempo, a causa dell'effetto depressivo sul centro respiratorio, si sviluppa acidosi respiratoria. Inoltre, la presenza di salicilati causa acidosi metabolica. Considerando che neonati e bambini piccoli spesso giungono al medico in fase avanzata di intossicazione, di solito hanno già raggiunto uno stato di acidosi.

Possono inoltre manifestarsi i seguenti sintomi: ipertermia e sudorazione, che portano a disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso centrale può portare a coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di acido acetilsalicilico è di 25-30 g. Una concentrazione plasmatica di salicilati superiore a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intossicazione.

Il sovradosaggio con un medicinale combinato a dosi fisse ASA/clopidogrel può essere associato a un aumento del sanguinamento e ulteriori complicanze emorragiche dovute all'attività farmacologica di clopidogrel e ASA.

In caso di sovradosaggio acuto o cronico con ASA può svilupparsi un edema polmonare non cardiogeno (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di ingestione di una dose tossica è necessaria l'ospedalizzazione. In caso di intossicazione moderata, è necessario indurre il vomito; se ciò non è possibile, è indicato il lavaggio gastrico. Successivamente, si deve somministrare carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (lassativo). È indicata la alcalinizzazione delle urine (250 mmol di bicarbonato di sodio nell'arco di 3 ore), con controllo del pH urinario. In caso di intossicazione grave, è indicata l'emodialisi. Altri sintomi di intossicazione devono essere trattati sintomaticamente.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comune riportato durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing è stato il sanguinamento. Le segnalazioni sono pervenute principalmente durante il primo mese di trattamento.

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, neutropenia, compresa neutropenia grave, purpura trombotica trombocitopenica (TTP) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»), alterazioni dell'emopoiesi midollare, anemia aplastica, pancitopenia, bicitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattoidi/anafilattiche, shock anafilattico, angioedema, stato asmatico; malattia da siero, peggioramento dei sintomi di allergia alimentare, ipersensibilità crociata tra tienopiridini (come ticlopidina, prasugrel 5) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»), peggioramento dei sintomi di allergia alimentare, sindrome autoimmune da insulina che può causare ipoglicemia grave, specialmente in pazienti con sottotipo di antigene leucocitario umano DRA4 (più frequente nei giapponesi). Possibili reazioni di ipersensibilità a carico dell'apparato respiratorio, gastrointestinale e cardiovascolare, compresi rinite, ostruzione nasale, insufficienza cardiorespiratoria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia, gotta (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Patologie del sistema nervoso: allucinazioni, confusione mentale.

Sistema nervoso: emorragie intracraniche (alcuni casi riportati con esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri, alterazioni del gusto, ageusia.

Organi della vista: emorragie oculari (congiuntivali, oculari, retiniche).

Organi dell'udito e del labirinto: vertigini, perdita dell'udito o acufeni.

Sistema cardiovascolare: sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica/infarto miocardico allergico causato da mediatori dell'allergia) nel contesto di una reazione di ipersensibilità ad ASA o clopidogrel.

Sistema vascolare: ematomi, emorragie gravi, sanguinamenti dalla ferita chirurgica, vasculite (inclusa la purpura di Schönlein-Henoch), ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: epistassi, emorragie dell'apparato respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, edema polmonare non cardiogeno con uso prolungato del medicinale e nel contesto di reazione di ipersensibilità all'acido acetilsalicilico, pneumonite eosinofila, asma, rinite, ostruzione nasale.

Apparato gastrointestinale: emorragie gastrointestinali, sanguinamenti gengivali, emorragie retroperitoneali, emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito fatale; diarrea, dolore addominale, dispepsia, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo; ulcera gastrica e ulcera duodenale, perforazione dell'ulcera gastrica e duodenale; stomatite; pancreatite, pancreatite acuta nel contesto di ipersensibilità ad ASA; colite (inclusa colite ulcerosa o colite linfocitaria), disturbi dell'apparato gastrointestinale superiore (esofagite, ulcera esofagea, perforazione, gastrite erosiva, duodenite erosiva; ulcera gastroduodenale/perforazione); disturbi dell'apparato gastrointestinale inferiore (ulcere dell'intestino tenue [digiuono e ileo] e crasso [colon e retto], colite e perforazione intestinale); sintomi dell'apparato gastrointestinale superiore, come dolore gastrico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»); le reazioni gastrointestinali associate all'uso di ASA possono essere accompagnate (o meno) da emorragia/ematoma e possono verificarsi durante l'assunzione di qualsiasi dose di ASA, sia in pazienti con sintomi premonitori o eventi gravi gastrointestinali anamnestici, sia in assenza di questi.

Sistema epatobiliare: alterazioni della funzionalità epatica, insufficienza epatica acuta, danno epatico prevalentemente epatocellulare, epatite, aumento dei livelli degli enzimi epatici, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, epatite cronica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comparsa di ecchimosi; eruzioni cutanee, prurito, emorragie cutanee (purpura); dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), pustolosi esantematica acuta generalizzata, angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaco, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzione eritematosa o esfoliativa, orticaria, eczema, lichen planus, eritema fisso.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: emorragie nell'apparato muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia.

Patologie renali e delle vie urinarie: alterazioni della funzionalità renale, emorragie degli organi del sistema urinario, ematuria, insufficienza renale, insufficienza renale acuta (soprattutto in pazienti con insufficienza renale, scompenso cardiaco, sindrome nefrotica o uso concomitante di diuretici), glomerulonefrite, aumento della creatininemia.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: emorragie in sede di iniezione, febbre, edemi.

Esami di laboratorio: prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di piastrine.

Sistema riproduttivo: ginecomastia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospettata attraverso i sistemi nazionali di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in blister, 3 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mepro Pharmaceuticals Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Vadodhan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Fairfax House 15, Falkner Place, London, WC1V 6AY, Regno Unito.