INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ASPIGREL (ASPIGREL)

Composición:

Principios activos: clopidogrel, ácido acetilsalicílico;

1 cápsula contiene: gránulos de clopidogrel bisulfato equivalente a clopidogrel 75 mg;

un comprimido recubierto, de liberación prolongada, de ácido acetilsalicílico 75 mg;

Sustancias auxiliares para los gránulos: betaciclodextrina, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro; almidón de maíz, celulosa microcristalina;

Sustancias auxiliares para el comprimido de liberación prolongada de ácido acetilsalicílico: almidón, celulosa microcristalina, talco purificado, ácido cítrico, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal anhidro;

Recubrimiento del comprimido de ácido acetilsalicílico: ftalato de celulosa acetilada, ftalato de dibutilo, tartrazina (E 102).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas: cápsula de color azul tamaño «0», que contiene polvo granulado de color blanco a casi blanco y un comprimido entérico de color amarillo de ácido acetilsalicílico.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Código ATC B01A C30.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Agregyl es un medicamento combinado cuyo efecto se debe a las propiedades farmacológicas del clopidogrel y del ácido acetilsalicílico (AAS), componentes de su composición.

El clopidogrel pertenece a los fármacos profármacos, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, debe producirse el metabolismo del clopidogrel mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión de la adenosindifosfato (ADP) al receptor P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa mediada por ADP, lo que resulta en la inhibición de la agregación plaquetaria. Debido al carácter irreversible de la unión, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen bajo su efecto durante toda su vida (aproximadamente 7-10 días); la función plaquetaria normal se restablece a una velocidad equivalente a la tasa de renovación de plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450, y algunos de estos son polimórficos o son inhibidos por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. La administración repetida de clopidogrel en dosis de 75 mg al día inhibe significativamente la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día de tratamiento; este efecto aumenta gradualmente y alcanza un estado de equilibrio entre el tercer y séptimo día. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición plaquetaria observado con la dosis de 75 mg al día oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente a los niveles basales en aproximadamente 5 días.

El AAS inhibe la agregación plaquetaria mediante la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa de las prostaglandinas, y de esta manera inhibe la formación de tromboxano A2, que induce la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Este efecto persiste durante toda la vida útil de las plaquetas.

Farmacocinética.

Clopidogrel. Tras la administración oral de 75 mg al día, el clopidogrel se absorbe rápidamente, aunque la concentración del compuesto principal en plasma es baja y a las 2 horas después de la ingestión no alcanza el límite de detección (0,00025 mg/l). Según la determinación de la excreción de los metabolitos del clopidogrel en la orina, se puede afirmar que su absorción es de aproximadamente el 50 %.

El clopidogrel se metaboliza en el hígado. Su metabolito principal (derivado carboxílico) es inactivo y representa el 85 % del compuesto inicial circulante en plasma. La concentración máxima de este metabolito en plasma (aproximadamente 3 mg/l tras la administración repetida de dosis orales de 75 mg) se observa aproximadamente a la 1 hora después de la ingestión. El clopidogrel es un profármaco. Su metabolito activo (derivado tiol) se forma mediante oxidación a 2-oxo-clopidogrel, seguida de hidrólisis. La fase de oxidación está regulada principalmente por las isoformas del citocromo P450 2B6 y 3A4, y en menor grado por las isoformas 1A1, 1A2 y 1C19. El metabolito tiol activo, aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Este metabolito no se detecta en plasma. La cinética del metabolito principal es lineal (aumento de la concentración en plasma en función de la dosis) en el rango de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. El clopidogrel y su metabolito circulante principal se unen reversiblemente a las proteínas del plasma humano in vitro (98 % y 94 %, respectivamente). La semivida del metabolito circulante principal es de 8 horas tras la administración única y repetida; el 50 % se excreta por los riñones y el 46 % por el intestino.

Ácido acetilsalicílico. Tras la administración oral, el AAS se transforma en su metabolito activo principal: el ácido salicílico. La absorción del ácido acetilsalicílico y del ácido salicílico desde el tracto gastrointestinal es rápida y completa. La concentración máxima en plasma se alcanza a los 10-20 minutos (ácido acetilsalicílico) o a los 45-120 minutos (salicilatos totales). El grado de unión a proteínas depende de la concentración y es del 49-70 % para el ácido acetilsalicílico y del 66-98 % para el ácido salicílico. El AAS se metaboliza en un 50 % durante el primer paso hepático. Los metabolitos del ácido acetilsalicílico, junto con el ácido salicílico, son el conjugado glicina de ácido salicílico, el ácido gentísico y su conjugado con glicina. El ácido acetilsalicílico se elimina principalmente en forma de metabolitos por los riñones. La semivida del ácido acetilsalicílico es de aproximadamente 20 minutos. La semivida del ácido salicílico aumenta proporcionalmente a la dosis administrada y es de 2, 4 y 20 horas. El ácido acetilsalicílico atraviesa la leche materna, el líquido cefalorraquídeo, el líquido sinovial y la barrera hematoencefálica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de complicaciones aterotrombóticas en adultos que ya están tomando clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS). Para continuar el tratamiento en caso de:

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG), incluidos pacientes a quienes se les ha realizado stent durante una intervención coronaria percutánea;
Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en pacientes que reciben tratamiento farmacológico y cuando es posible realizar trombólisis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquier excipiente.
Insuficiencia hepática grave.
Hemorragia patológica aguda, como hemorragia por úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
Hipersensibilidad a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), asma bronquial, rinitis, pólipos nasales. Pacientes con mastocitosis existente, en quienes la administración de ácido acetilsalicílico puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con sofocos, hipotensión arterial, taquicardia y vómitos).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
Úlceras pépticas agudas.
Diatesis hemorrágica.
Insuficiencia cardíaca grave.
Administración concomitante de ácido acetilsalicílico y metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (debido al aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato — se produce disminución del aclaramiento renal del metotrexato por agentes antiinflamatorios y desplazamiento del metotrexato de su unión a proteínas plasmáticas por salicilatos).
Tercer trimestre del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos relacionados con el riesgo de hemorragia.

Existe un riesgo aumentado de hemorragia debido al potencial sinergismo aditivo. La administración concomitante de medicamentos relacionados con el riesgo de hemorragia debe realizarse con precaución (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Otros antiagregantes.

La administración concomitante de medicamentos antitrombóticos aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto aditivo. Evalúe inmediatamente cualquier signo o síntoma de pérdida sanguínea si los pacientes están siendo tratados simultáneamente con otros antiagregantes (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Anticoagulantes orales.

No se recomienda el uso combinado del medicamento Aspigrel con anticoagulantes orales, ya que esto puede intensificar la hemorragia (ver sección «Precauciones y advertencias»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg/día en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina no alteró la farmacocinética de la S-warfarina ni la relación internacional normalizada (INR), la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido a los efectos independientes de estos medicamentos sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa.

El medicamento Aspigrel debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Heparina.

La administración concomitante de heparina no afecta el efecto inhibitorio del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Puede existir una interacción farmacodinámica entre el medicamento Aspigrel y la heparina, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la administración combinada requiere precaución (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Trombolíticos.

La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas con la administración combinada de agentes trombolíticos (específicos o no específicos de fibrina) y heparina con clopidogrel es similar a la observada con la administración combinada de trombolíticos y heparina con AAS (ver sección «Reacciones adversas»). La seguridad de la administración combinada del medicamento Aspigrel y otros agentes trombolíticos no ha sido establecida oficialmente, por lo que esta combinación requiere precaución (ver sección «Reacciones adversas»).

AINE (antiinflamatorios no esteroideos).

La administración combinada de clopidogrel y naproxeno aumenta el número de pérdidas ocultas de sangre a través del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, no se recomienda la administración combinada con AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2 (ver sección «Precauciones y advertencias»). La administración concomitante de dosis altas de salicilatos con AINE (por su efecto potenciador mutuo) aumenta el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales.

Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de dosis bajas de aspirina sobre la agregación plaquetaria cuando se administran simultáneamente. Sin embargo, la insuficiencia de estos datos, así como la falta de significancia estadística respecto a la extrapolación de datos obtenidos ex vivo a casos clínicos, indican que no es posible realizar conclusiones definitivas sobre el uso regular de ibuprofeno; en caso de uso ocasional de ibuprofeno, es poco probable que ocurra un efecto clínicamente significativo (ver sección «Farmacodinámica»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, por lo que la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Metamizol.

La administración concomitante de medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico y metamizol puede reducir el nivel clínicamente significativo de agregación plaquetaria. Debido a esto, dicha combinación debe administrarse con precaución a pacientes que toman dosis bajas de AAS con el fin de lograr un efecto cardioprotector.

Otros medicamentos administrados conjuntamente con clopidogrel.

Inductores de CYP2C19

La rifampicina — un potente inductor de CYP2C19 — conduce tanto al aumento de los niveles del metabolito activo del clopidogrel como a la inhibición plaquetaria, lo que puede, en particular, intensificar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración conjunta de potentes inductores de CYP2C19 (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Inhibidores de CYP2C19

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima conduzca a una reducción en los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que inhiben fuerte o moderadamente la actividad de CYP2C19 (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Farmacocinética»).

Entre los medicamentos que inhiben fuerte o moderadamente la actividad de CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP).

La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, ya sea simultáneamente con clopidogrel o con un intervalo de 12 horas entre la administración de ambos medicamentos, redujo la exposición al metabolito activo en un 45 % (tras la administración de la dosis de carga) y en un 40 % (durante la administración de la dosis de mantenimiento). Esta reducción en la exposición se acompañó de una disminución en la inhibición de la agregación plaquetaria del 39 % (tras la administración de la dosis de carga) y del 21 % (durante la administración de la dosis de mantenimiento). Se espera que el esomeprazol tenga una interacción similar con el clopidogrel.

Existen datos contradictorios sobre la relevancia clínica de esta interacción farmacocinética (FK)/farmacodinámica (FD) respecto al riesgo de eventos cardiovasculares graves. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Con la administración de pantoprazol o lansoprazol se observó una reducción menos pronunciada en la exposición al metabolito del clopidogrel.

Durante la administración concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron en un 20 % (tras la dosis de carga) y en un 14 % (durante la dosis de mantenimiento). Esto se acompañó de una disminución en la inhibición de la agregación plaquetaria del 15 % y del 11 %, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse junto con pantoprazol.

Actualmente no hay datos probatorios que respalden que otros medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico, como los bloqueadores de los receptores de histamina H2 (excepto cimetidina, que es un inhibidor de CYP2C19) o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria del clopidogrel.

Otros medicamentos.

No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa durante la administración concomitante de clopidogrel con atenolol, nifedipino o atenolol y nifedipino. Además, la administración concomitante de fenobarbital o estrógeno no tiene un impacto significativo en la actividad farmacodinámica del clopidogrel.

Los parámetros farmacocinéticos de la digoxina o la teofilina no se modificaron cuando se administraron conjuntamente con clopidogrel. Los agentes antiácidos no redujeron la absorción del clopidogrel.

El metabolito carboxílico del clopidogrel puede inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto potencialmente puede conducir a un aumento en la concentración plasmática de ciertos medicamentos, como fenitoína y tolbutamida, así como AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. La administración concomitante de fenitoína y tolbutamida con clopidogrel es segura.

Pacientes infectados con VIH que recibieron terapia antirretroviral potenciada con ritonavir o cobicistat (TAR) mostraron una reducción significativa en el efecto del metabolito activo del clopidogrel y una disminución en la inhibición plaquetaria. Aunque la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta, se han reportado casos espontáneos de pacientes infectados con VIH que recibieron TAR potenciada y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras la desobstrucción o fenómenos trombóticos durante el tratamiento con clopidogrel. La acción del clopidogrel y la inhibición media de plaquetas pueden reducirse con la administración concomitante de ritonavir. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y TAR potenciada.

Medicamentos sustratos de CYP2C8.

La administración de clopidogrel conduce a un aumento en la liberación de repaglinida. Estudios in vitro mostraron un aumento en la exposición a repaglinida debido a la inhibición de CYP2C8 por el metabolito glucurónido del clopidogrel. Debido al riesgo de aumento en las concentraciones plasmáticas, se debe administrar con precaución clopidogrel junto con medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo por CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Agentes uricosúricos.

Los agentes uricosúricos (benzobromarona, probenecid, sulfipirazona) deben usarse con precaución, ya que el AAS puede reducir la eficacia de los agentes uricosúricos mediante la excreción competitiva del ácido úrico.

Metotrexato.

Debe tenerse precaución al administrar metotrexato en dosis inferiores a 15 mg/semana junto con AAS debido a la posibilidad de aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato (disminución del aclaramiento renal del metotrexato por agentes antiinflamatorios y desplazamiento del metotrexato de su unión a proteínas plasmáticas por salicilatos).

Tenofovir.

La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y AINE puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal.

Ácido valproico.

La administración concomitante de salicilatos y ácido valproico puede provocar una disminución en la unión del ácido valproico a proteínas y la inhibición de su metabolismo, lo que conduce a un aumento en los niveles de ácido valproico total y libre en suero. Al administrarse conjuntamente con ácido valproico, el AAS desplaza a este último de su unión a proteínas plasmáticas, aumentando su toxicidad.

Vacuna contra la varicela.

No se recomienda administrar salicilatos a pacientes durante 6 semanas tras la vacunación contra la varicela. Se han presentado casos de síndrome de Reye tras la administración de salicilatos durante la enfermedad por varicela.

Acetazolamida.

Se recomienda administrar con precaución los salicilatos junto con acetazolamida debido al riesgo aumentado de acidosis metabólica.

Medicamentos antidiabéticos.

La administración concomitante de dosis altas de AAS y medicamentos antidiabéticos del grupo de las sulfonilureas potencia el efecto hipoglucemiante de estos últimos debido al desplazamiento de la sulfonilurea unida a proteínas plasmáticas por el AAS.

Digoxina.

Al administrar AAS junto con digoxina, la concentración de esta última en plasma aumenta debido a la disminución de la excreción renal.

Glucocorticoides sistémicos.

Los glucocorticoides sistémicos (incluyendo hidrocortisona utilizada en terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison) reducen los niveles de salicilatos en sangre y aumentan el riesgo de sobredosis.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

Los IECA en combinación con dosis altas de AAS provocan una disminución en la filtración glomerular debido a la inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas y una reducción del efecto antihipertensivo.

Nicorandil.

En pacientes que toman simultáneamente nicorandil y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente AAS y acetilsalicilato de lisina (LAS), existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, como úlceras gastrointestinales, perforación y hemorragias gastrointestinales (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Otras interacciones con AAS.

También se han reportado casos de interacción con medicamentos administrados simultáneamente con AAS en dosis altas (antiinflamatorias); en particular con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), acetazolamida, anticonvulsivos (fenitoína y ácido valproico), betabloqueadores, diuréticos, hipoglucemiantes orales.

Alcohol.

El alcohol favorece el daño de la mucosa gastrointestinal y prolonga el tiempo de hemorragia debido al sinergismo entre el AAS y el alcohol. Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de daño a la mucosa gastrointestinal y hemorragia al tomar el medicamento junto con alcohol, especialmente si el consumo de alcohol es crónico o significativo (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Los diuréticos en combinación con dosis altas de AAS reducen la filtración glomerular al disminuir la síntesis de prostaglandinas renales.

Otras interacciones con clopidogrel y AAS.

Al administrar la combinación de clopidogrel con AAS en dosis de mantenimiento menores o iguales a 325 mg junto con diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, medicamentos reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, medicamentos antidiabéticos (incluida insulina), medicamentos antiepilépticos y antagonistas del GP IIb/IIIa, no se observaron signos de interacción adversa clínicamente significativa.

Además de la información sobre interacciones con medicamentos individuales mencionada anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de la combinación de clopidogrel y AAS con algunos medicamentos ampliamente utilizados que se prescriben a pacientes con enfermedad aterotrombótica.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides puede retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Se debe considerar la conveniencia de administrar un agente antitrombótico parenteral a pacientes con síndrome coronario agudo que requieran la administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Características de aplicación.

Sangrado y trastornos hematológicos.

Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, en caso de aparición de síntomas clínicos asociados con sangrado durante el tratamiento, se debe realizar urgentemente un análisis clínico de sangre y/o controlar otros indicadores correspondientes (ver sección «Reacciones adversas»). Dado que el medicamento Aspigrél es un agente antiagregante que contiene dos principios activos, debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado relacionado con traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras afecciones patológicas, así como en combinación con medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado (por ejemplo, anticoagulantes, antiagregantes y AINEs utilizados de forma continua), incluyendo inhibidores de la COX-2, heparina, inhibidores del glucoproteína IIb/IIIa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), potentes inductores del CYP2C19, trombolíticos u otros medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado, como el pentoxifilina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos cardiológicos invasivos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda la administración conjunta del medicamento Aspigrél con anticoagulantes orales, ya que esto puede intensificar el sangrado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de cualquier cirugía planificada, así como antes de iniciar cualquier nuevo medicamento, los pacientes deben informar a sus médicos, incluidos los dentistas, sobre el uso del medicamento Aspigrél. Cuando se prevé una cirugía programada, se debe reconsiderar la necesidad de continuar con la terapia antiagregante dual a favor de un solo agente antiagregante. Si se debe interrumpir temporalmente la terapia antiagregante con Aspigrél, debe suspenderse 7 días antes de la intervención quirúrgica.

El medicamento Aspigrél aumenta el tiempo de sangrado; debe administrarse con precaución en pacientes con lesiones que aumenten la predisposición al sangrado (especialmente gastrointestinales e intraoculares).

También se debe advertir a los pacientes sobre el posible aumento del tiempo necesario para detener el sangrado durante el tratamiento con Aspigrél, así como sobre la necesidad de informar a su médico ante cualquier sangrado inusual (por localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT).

Muy raramente se han notificado casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) asociada al uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. Esta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, combinada con síntomas neurológicos, alteraciones de la función renal o fiebre. La TTT puede poner en peligro la vida y requiere medidas terapéuticas inmediatas, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida.

Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de alargamiento aislado confirmado del TCA (tiempo de tromboplastina parcial activado), con o sin sangrado, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento; el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Accidente isquémico transitorio (AIT) o ictus recientes.

Se ha demostrado que el uso de clopidogrel en combinación con AAS en pacientes que han sufrido recientemente un AIT o ictus y que tienen un alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes aumenta el riesgo de sangrado grave. Por lo tanto, se debe tener precaución al añadir esta combinación, excepto en casos en los que se haya demostrado un beneficio favorable.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenética. En pacientes con metabolismo lento del CYP2C19, la administración de clopidogrel en las dosis recomendadas produce menor cantidad del metabolito activo y un efecto menor sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para determinar el genotipo del CYP2C19 del paciente.

Dado que el metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante el CYP2C19, es probable que el uso de medicamentos que inhiben esta enzima reduzca los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que inhiben la actividad del CYP2C19 (ver lista de inhibidores del CYP2C19 en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; también ver sección «Farmacocinética»).

Es probable que el uso de medicamentos que inducen la actividad del CYP2C19 aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración conjunta de potentes inductores del CYP2C19 (ver sección «Reacciones adversas»).

Sustratos del CYP2C8.

Debe administrarse clopidogrel con precaución junto con medicamentos que sean sustratos del CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas.

Se debe evaluar a los pacientes sobre antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina o prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre estas sustancias (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de reactividad cruzada.

Insuficiencia renal.

La combinación de clopidogrel con AAS no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado es limitada. Por lo tanto, la combinación de clopidogrel y AAS debe usarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática.

La combinación de clopidogrel con AAS no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia en pacientes con enfermedad hepática de grado moderado, en quienes puede desarrollarse diatesis hemorrágica, es limitada. Por lo tanto, la combinación de clopidogrel y AAS debe usarse con precaución en esta población.

El AAS debe administrarse con precaución:

en pacientes con antecedentes de asma bronquial o reacciones alérgicas, ya que pueden aumentar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad;
en pacientes con gota, ya que el AAS, incluso en dosis bajas, puede aumentar la concentración de ácido úrico;
en niños (menores de 18 años), ya que existe una posible relación entre el uso de AAS y el desarrollo del síndrome de Reye. El síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que puede poner en peligro la vida.

Alcohol.

El alcohol favorece el daño de la mucosa gastrointestinal y prolonga el tiempo de sangrado debido al efecto sinérgico entre el AAS y el alcohol. Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de daño de la mucosa gastrointestinal y sangrado con la administración concomitante del medicamento y alcohol, especialmente si el consumo de alcohol es crónico o significativo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Este medicamento debe administrarse bajo estricta supervisión médica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa debido al riesgo de hemólisis (ver sección «Reacciones adversas»).

Enfermedades del tracto gastrointestinal (GI).

El medicamento Aspigrél debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, hemorragia gastroduodenal u otros síntomas de trastorno del tracto GI superior, ya que pueden ser consecuencia de úlcera gástrica, lo que puede provocar hemorragia gastrointestinal. Pueden ocurrir efectos adversos gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal, acidez, náuseas, vómitos y hemorragia gastrointestinal. Aunque otros síntomas gastrointestinales superiores, como dispepsia, son comunes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, los médicos deben estar atentos a signos de úlcera y hemorragia, incluso en ausencia de síntomas gastrointestinales previos. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de efectos adversos gastrointestinales y las medidas a tomar si aparecen.

En pacientes que toman nicorandil simultáneamente con AINEs, especialmente AAS y L-ASA, existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, como enfermedad ulcerosa, perforación y hemorragia gastrointestinal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales sobre eliminación de residuos. Cualquier medicamento no utilizado o residuos debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos sobre el uso clínico del medicamento Aspigrél durante el embarazo. No debe administrarse durante el primer y segundo trimestre del embarazo, excepto si el estado clínico de la mujer requiere tratamiento con clopidogrel/AAS.

Debido a la presencia de AAS en la composición de Aspigrél, su uso durante el tercer trimestre del embarazo está contraindicado.

Clopidogrel.

Dado que actualmente no existen datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva, se recomienda no usarlo durante este período.

Durante estudios en animales no se observó ningún efecto perjudicial directo o indirecto del medicamento sobre el curso del embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo postnatal.

AAS.

Dosis bajas (hasta 100 mg/día). Datos de estudios clínicos confirman que dosis hasta 100 mg/día para uso limitado en obstetricia, que requiere control especializado, son seguras.

Dosis de 100-500 mg/día. La experiencia clínica con dosis superiores a 100 mg/día y hasta 500 mg/día es insuficiente. Por lo tanto, las recomendaciones para dosis iguales o superiores a 500 mg/día también se aplican a este rango de dosis.

Dosis iguales o superiores a 500 mg/día. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos adversos sobre el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Datos epidemiológicos indican un riesgo aumentado de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y labio leporino tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformación cardíaca aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocó toxicidad reproductiva. En ausencia de necesidad urgente, el ácido acetilsalicílico no debe administrarse hasta la semana 24 de amenorrea (5º mes de embarazo). Si una mujer que intenta quedar embarazada o que está en embarazo hasta la semana 24 de amenorrea (5º mes) debe tomar ácido acetilsalicílico, se debe usar la dosis más baja posible durante el período más corto posible.

A partir del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden provocar en el feto:

toxicidad pulmonar y cardiaca (con cierre prematuro del conducto arterial e hipertensión pulmonar);
alteración de la función renal, que puede progresar a insuficiencia renal con oligoamnios;

en la mujer y el feto al final del embarazo:

posible aumento del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar partos tardíos o prolongados.

Lactancia.

No se sabe si clopidogrel pasa a la leche materna. Se ha demostrado que el AAS pasa a la leche materna en cantidades limitadas. Durante el tratamiento con Aspigrél, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de Aspigrél sobre la fertilidad. Estudios en animales mostraron que clopidogrel no altera la fertilidad. No se sabe si el AAS afecta la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Si aparece mareo, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos y personas de edad avanzada.

El medicamento Aspigrél debe tomarse una vez al día. El tratamiento con Aspigrél debe iniciarse tras haber comenzado previamente el tratamiento con clopidogrel y AAS como medicamentos individuales.

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG).

No se ha establecido oficialmente la duración óptima del tratamiento. Los datos de los estudios clínicos confirman la posibilidad de su uso durante un máximo de 12 meses, observándose el efecto positivo máximo al final del tercer mes (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Si se interrumpe el tratamiento con Aspigrél, la continuación del tratamiento con un solo agente antiagregante puede también proporcionar un efecto positivo en los pacientes.

Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el efecto positivo del uso de la combinación de clopidogrel y AAS durante más de 4 semanas en esta condición (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Si se interrumpe Aspigrél, los pacientes pueden continuar el tratamiento con un solo medicamento antiagregante.

En caso de olvido de la dosis:

Si han pasado menos de 12 horas desde el momento habitual de toma: el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y luego continuar con la siguiente dosis en el horario habitual.
Si han pasado más de 12 horas: el paciente debe tomar la siguiente dosis en el horario habitual, sin duplicar la dosis.

Farmacogenética.

Un metabolismo disminuido mediado por CYP2C19 provoca una reducción del efecto del clopidogrel. No se ha determinado un régimen posológico óptimo para pacientes con metabolismo reducido (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

No se debe utilizar Aspigrél en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con alteración renal leve o moderada es insuficiente (ver sección «Precauciones de uso»). Por lo tanto, Aspigrél debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática.

No se debe utilizar Aspigrél en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática leve o moderada es insuficiente (ver sección «Precauciones de uso»). Por lo tanto, Aspigrél debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Aspigrél en niños menores de 18 años. Está contraindicado el uso de Aspigrél en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

No existe información disponible sobre la sobredosis con Aspigrél.

Clopidogrel.

La sobredosis debida al uso de clopidogrel puede provocar un aumento del tiempo de hemorragia y complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia, debe administrarse el tratamiento adecuado.

No se ha identificado un antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si es necesario corregir rápidamente el tiempo prolongado de hemorragia, la transfusión de concentrado de plaquetas puede ser eficaz.

AAS.

Los síntomas de intoxicación moderada incluyen: mareo, cefalea, tinnitus, confusión mental y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor epigástrico).

En caso de intoxicación grave, se produce una alteración grave del equilibrio ácido-base. La hiperventilación inicial conduce a alcalosis respiratoria. Con el tiempo, debido a la depresión del centro respiratorio, se desarrolla acidosis respiratoria. Además, la presencia de salicilatos provoca acidosis metabólica. Dado que los lactantes y niños pequeños suelen acudir al médico en una fase avanzada de la intoxicación, generalmente ya se encuentra presente el estado de acidosis.

También pueden aparecer los siguientes síntomas: hipertermia y sudoración, que conllevan deshidratación, inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso puede conducir al coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio. La dosis letal de ácido acetilsalicílico es de 25-30 g. Una concentración de salicilatos en plasma superior a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intoxicación.

La sobredosis con un medicamento combinado de dosis fijas de AAS/clopidogrel puede estar asociada con un aumento del riesgo de hemorragia y complicaciones hemorrágicas adicionales debido a la actividad farmacológica del clopidogrel y el AAS.

En caso de sobredosis aguda o crónica con AAS, puede desarrollarse edema pulmonar no cardiogénico (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de ingestión de una dosis tóxica, es necesaria la hospitalización. En caso de intoxicación moderada, se debe provocar el vómito; si no es posible, está indicado el lavado gástrico. Posteriormente, se debe administrar carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Está indicada la alcalinización de la orina (250 mmol de bicarbonato sódico durante 3 horas) con control del pH urinario. En caso de intoxicación grave, debe aplicarse hemodiálisis. Otros síntomas de intoxicación deben tratarse sintomáticamente.

Reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente notificada durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización fue la hemorragia. Los casos se notificaron principalmente durante el primer mes de tratamiento.

Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, neutropenia, incluyendo neutropenia grave, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (ver sección «Precauciones de uso»), alteraciones en la hematopoyesis medular, anemia aplásica, pancitopenia, bicitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilactoides/anafilácticas, shock anafiláctico, angioedema, estado asmático; enfermedad del suero, empeoramiento de los síntomas alérgicos de alergia alimentaria, hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel 5) (ver sección «Precauciones de uso»), empeoramiento de los síntomas de alergia alimentaria, síndrome autoinmune de insulina que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con el subtipo de antígeno leucocitario humano DRA4 (más frecuente en japoneses). Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en el tracto respiratorio, tracto gastrointestinal y sistema cardiovascular, incluyendo rinitis, congestión nasal, insuficiencia cardiopulmonar.

Alteraciones del metabolismo y trastornos digestivos: hipoglucemia, gota (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema psíquico: alucinaciones, confusión.

Del sistema nervioso: hemorragias intracraneales (algunos casos notificados con resultado fatal), cefalea, parestesia, vértigo, alteraciones del gusto, ageusia.

Del órgano de la vista: hemorragias oculares (conjuntivales, oculares, retinianas).

Del oído y laberinto: vértigo, pérdida auditiva o acúfenos.

Del sistema cardiovascular: síndrome de Kounis (angina de pecho alérgica vasoespástica/infarto de miocardio alérgico, provocado por mediadores de la alergia) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al AAS o clopidogrel.

Del sistema vascular: hematomas, hemorragias graves, sangrado en heridas quirúrgicas, vasculitis (incluyendo púrpura de Schönlein-Henoch), hipotensión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: epistaxis, hemorragias del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, edema pulmonar no cardiogénico con uso prolongado del medicamento y en el marco de una reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, neumonía eosinofílica, asma, rinitis, congestión nasal.

Del tracto gastrointestinal: hemorragias gastrointestinales, sangrado de encías, hemorragias retroperitoneales, hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con resultado fatal; diarrea, dolor abdominal, dispepsia, vómitos, náuseas, estreñimiento, distensión abdominal (meteorismo); úlcera gástrica y úlcera duodenal, perforación de úlcera gástrica y duodenal; estomatitis; pancreatitis, pancreatitis aguda en el marco de hipersensibilidad al AAS; colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), alteraciones en las partes superiores del TGI (esofagitis, úlcera esofágica, perforación, gastritis erosiva, duodenitis erosiva; úlcera gastroduodenal/perforación); alteraciones en las partes inferiores del TGI (úlceras del intestino delgado [yeyuno e íleon] y del intestino grueso [colon y recto], colitis y perforación intestinal); síntomas en las partes superiores del TGI, como dolor gástrico (ver sección «Precauciones de uso»); las reacciones gastrointestinales asociadas con el uso de AAS pueden presentarse con o sin hemorragia/hematomas y pueden ocurrir con cualquier dosis de AAS, tanto en pacientes con antecedentes de síntomas premonitorios como sin ellos, o con antecedentes de eventos gastrointestinales graves.

Del sistema hepatobiliar: alteraciones en la función hepática, insuficiencia hepática aguda, lesión hepática predominantemente hepatocelular, hepatitis, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alteraciones en los parámetros de función hepática, hepatitis crónica.

De la piel y tejidos subcutáneos: aparición de equimosis; erupciones cutáneas, prurito, hemorragias en la piel (púrpura); dermatitis ampollosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), exantema pustuloso agudo generalizado, angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano, eritema fijo.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: hemorragias en el sistema musculoesquelético (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

De los riñones y vías urinarias: alteraciones en la función renal, hemorragias en órganos del sistema urinario y genital, hematuria, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal, descompensación cardíaca, síndrome nefrótico o tratamiento concomitante con diuréticos), glomerulonefritis, aumento del nivel de creatinina en sangre.

Trastornos generales y en el lugar de administración: hemorragias en el lugar de inyección, fiebre, edemas.

Pruebas de laboratorio: prolongación del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos, disminución del número de plaquetas.

Del sistema reproductivo: ginecomastia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster, 3 blísteres o 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Mepro Pharmaceuticals Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Vadodhan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India.

Titular del medicamento. Mili Healthcare Limited.

Dirección del titular del medicamento.

Fairfax House 15, Falwood Place, Londres, WC1V 6AY, Reino Unido.