INSTRUKCJA dot. stosowania leku ASPIGREL

Skład:

substancje czynne: klopidogrel, kwas acetylosalicylowy;

1 kapsuła zawiera: granulki klopidogrelu bisulfatu odpowiadające 75 mg klopidogrelu;

tabletkę powlekaną, z opóźnionym uwalnianiem kwasu acetylosalicylowego 75 mg;

substancje pomocnicze dla granulek: betacyklodekstryna, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa;

substancje pomocnicze dla tabletek z opóźnionym uwalnianiem kwasu acetylosalicylowego: skrobia, celuloza mikrokryształowa, talk oczyszczony, kwas cytrynowy, kwas stearynowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

warstwa powlekania tabletek kwasu acetylosalicylowego: acetyloftalan celulozy, dibutyloftalan, tartrazyna (E 102).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułka niebieska, rozmiar „0”, zawierająca granulki proszku od białego do prawie białego oraz żółtą tabletę o opóźnionym uwalnianiu kwasu acetylosalicylowego

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyłączeniem heparyny. Kod ATC B01AC30.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Aspigrel to lek kombinowany, którego działanie wynika z właściwości farmakologicznych klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego (KAS), które wchodzą w jego skład.

Klopidogrel należy do leków prolek, a jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby powstał aktywny metabolit hamujący agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec metabolizmowi za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosfatu (ADP) z receptorem P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa pod wpływem ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Ze względu na nieodwracalny charakter wiązania, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia (około 7–10 dni); normalna funkcja płytek krwi odżywa z szybkością odpowiadającą szybkości ich odnowienia. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne niż ADP agonisty również jest hamowana poprzez blokadę wzmacniania aktywacji płytek krwi przez uwalniany ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450, a niektóre z nich są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje odpowiednie hamowanie aktywności płytek krwi.

Skutki farmakodynamiczne. Powtarzane stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę znacząco hamowało wywołaną ADP agregację płytek krwi już od pierwszego dnia stosowania; efekt ten stopniowo się nasilał i osiągał stan równowagi po 3–7 dniach. W stanie równowagi średni poziom hamowania płytek krwi obserwowany przy dawce 75 mg na dobę wynosił od 40% do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia stopniowo powracały do poziomu wyjściowego ogólnie w ciągu 5 dni.

KAS hamuje agregację płytek krwi poprzez nieodwracalne hamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn i w ten sposób hamuje powstawanie tromboksanu A2, który powoduje agregację płytek krwi i wazokonstrykcję. Działanie to trwa przez cały okres życia płytek krwi.

Farmakokinetyka.

Klopidogrel. Po doustnym przyjęciu dawki 75 mg na dobę klopidogrel jest szybko wchłaniany, jednak stężenie podstawowego związku w osoczu krwi jest niewielkie i po 2 godzinach od przyjęcia nie osiąga granicy wykrywalności (0,00025 mg/l). Na podstawie oznaczenia wydalenia metabolitów klopidogrelu z moczem można stwierdzić, że jego wchłanianie wynosi około 50%.

Klopidogrel ulega metabolizmowi w wątrobie. Jego główny metabolit (pochodne karboksylowe) jest nieaktywny i stanowi 85% pierwotnego związku krążącego w osoczu. Maksymalne stężenie tego metabolitu w osoczu (około 3 mg/l po podaniu powtarzanych doustnych dawek 75 mg) obserwuje się około 1 godzinę po przyjęciu. Klopidogrel jest proleką aktywnej substancji. Jego aktywny metabolit (pochodne tiolowe) powstaje w wyniku utlenienia do 2-oksoklopidogrelu i następującego po nim hydrolizy. Etap utlenienia regulowany jest przede wszystkim przez izoenzymy cytochromu P450 2B6 i 3A4 oraz w mniejszym stopniu przez 1A1, 1A2 i 1C19. Aktywny metabolit tiolowy, który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytkowymi, hamując agregację płytek krwi. Ten metabolit nie jest wykrywalny w osoczu krwi. Kinetyka głównego metabolitu ma charakter liniowy (wzrost stężenia w osoczu krwi w zależności od dawki) w zakresie dawek od 50 do 150 mg klopidogrelu. Klopidogrel i główny krążący metabolit odwracalnie wiążą się z białkami ludzkiego osocza in vitro (odpowiednio 98% i 94%). Okres półtrwania głównego krążącego metabolitu wynosi 8 godzin po podaniu pojedynczym i powtarzanym, 50% wydala się przez nerki, 46% przez przewód pokarmowy.

Kwas acetylosalicylowy. Po doustnym przyjęciu KAS przekształca się w główny aktywny metabolit – kwas salicylowy. Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego i salicylowego z przewodu pokarmowego odbywa się szybko i w pełni. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga się po 10–20 minutach (kwas acetylosalicylowy) lub po 45–120 minutach (ogólny salicylan). Stopień wiązania z białkami zależy od stężenia i wynosi dla kwasu acetylosalicylowego 49–70%, a dla kwasu salicylowego – 66–98%. KAS w 50% ulega metabolizmowi przy pierwszym przejściu przez wątrobę. Metabolitami kwasu acetylosalicylowego, oprócz kwasu salicylowego, są glicynokonjugat kwasu salicylowego, kwas gentyzynowy i jego glicynokonjugat. Kwas acetylosalicylowy wydala się w postaci metabolitów głównie z moczem. Okres półtrwania kwasu acetylosalicylowego wynosi około 20 minut. Okres półtrwania kwasu salicylowego wzrasta proporcjonalnie do przyjętej dawki i wynosi 2, 4 i 20 godzin. Kwas acetylosalicylowy przenika do mleka matki, płynu mózgowo-rdzeniowego, płynu synowialnego oraz przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka powikłań aterotrombotycznych u dorosłych, którzy już przyjmują klopidogrel oraz kwas acetylosalicylowy (ASA). Do kontynuowania terapii w przypadku:

ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q w EKG), w tym u pacjentów, u których wykonano stentowanie podczas inwazyjnego zabiegu wieńcowego;
ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów leczonych lekami, gdy możliwe jest przeprowadzenie trombolizy.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ciężka niewydolność wątroby.
Aktywny patologiczny krwotok, taki jak krwotok z wrzodu peptycznego lub krwotok śródczaszkowy.
Podwyższona wrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), astma oskrzelowa, katar sienny, polipy nosa. Pacjenci z istniejącym mastocytozą, u których stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym szok cyrkulacyjny z zaczerwienieniem, hipotensję tętniczą, tachykardię i wymioty).
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
Aktywne wrzody peptyczne.
Hemoragiczna diateza.
Ciężka niewydolność serca.
Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i metotreksatu w dawkach 15 mg/tydzień lub większych (z powodu zwiększonego ryzyka hematotoksyczności metotreksatu – obniża się klirens nerkowy metotreksatu przez leki przeciwzapalne i salicylany wypierają metotreksat z wiązania z białkami osocza).
Trzeci trymestr ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Leki związane z ryzykiem krwawienia.

Istnieje zwiększony ryzyko krwawienia z powodu potencjalnego efektu addytywnego. Jednoczesne stosowanie leków związanych z ryzykiem krwawienia należy przeprowadzać ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne leki przeciwpłytkowe.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko krwawienia z powodu efektu addytywnego. Należy natychmiast ocenić wszelkie objawy lub objawy utraty krwi u pacjentów leczonych jednocześnie innymi lekami przeciwpłytkowymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności stosowania”).

Leki przeciwkrzepne doustne.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Aspigrel z doustnymi lekami przeciwkrzepnymi, ponieważ może to nasilić krwawienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Choć podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną nie zmieniało farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnych efektów tych leków na hemostazę.

Inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa.

Lek Aspigrel należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Heparyna.

Jednoczesne stosowanie heparyny nie wpływa na działanie hamujące klopidogrelu na agregację płytek. Może istnieć interakcja farmakodynamiczna między lekiem Aspigrel a heparyną, która może zwiększać ryzyko krwawienia. W związku z tym jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Trombolityki.

Częstotliwość klinicznie istotnych krwawień przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych (fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych) i heparyn z klopidogrelem jest podobna do częstotliwości obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyn z ASA (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania leku Aspigrel z innymi lekami trombolicznymi nie zostało oficjalnie potwierdzone, dlatego ta kombinacja wymaga ostrożności (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne).

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. W związku z tym jednoczesne stosowanie z NLPZ, w tym z inhibitorami COX-2, nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednoczesne stosowanie wysokich dawek salicylanów z NLPZ (ze względu na wzajemne nasilanie się działania) zwiększa ryzyko wystąpienia wrzodów i krwawień przewodu pokarmowego.

Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może hamować działanie niskich dawek aspiryny na agregację płytek, gdy są stosowane jednocześnie. Jednak niedostateczność tych danych oraz statystyczna niepewność w odniesieniu do ekstrapolacji danych uzyskanych ex vivo na przypadki kliniczne wskazują, że niemożliwe jest jednoznaczne stwierdzenie dotyczące regularnego stosowania ibuprofenu; w przypadku okazjonalnego stosowania ibuprofenu wystąpienie klinicznie istotnego efektu jest mało prawdopodobne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).

SSRI wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie SSRI z klopidogrelem należy prowadzić ostrożnie.

Metamizol.

Jednoczesne stosowanie leków zawierających kwas acetylosalicylowy i metamizol może obniżyć klinicznie istotny poziom agregacji płytek. W związku z tym taką kombinację należy przepisywać ostrożnie pacjentom przyjmującym niskie dawki ASA w celu osiągnięcia efektu kardioprotekcyjnego.

Inne leki stosowane jednoczesnie z klopidogrelem.

Induktory CYP2C19

Ryfampicyna – silny induktor CYP2C19, który prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania agregacji płytek, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki zapobiegawcze zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczna istotność takiej interakcji nie została ustalona. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków silnie lub umiarkowanie hamujących aktywność CYP2C19 (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków silnie lub umiarkowanie hamujących aktywność CYP2C19 należą omeprazol i esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina, efawiorenc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP).

Stosowanie omeprazolu w dawce 80 mg raz dziennie, podawanego jednocześnie z klopidogrelem lub z odstępem 12 godzin między podaniem tych dwóch leków, zmniejszyło ekspozycję na aktywny metabolit o 45 % (po podaniu dawki załadunkowej) i o 40 % (na tle dawki utrzymującej). To zmniejszenie ekspozycji wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek o 39 % (po podaniu dawki załadunkowej) i o 21 % (na tle dawki utrzymującej). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w podobną interakcję z klopidogrelem.

Istnieją sprzeczne dane dotyczące klinicznej istotności tej interakcji farmakokinetycznej (FK)/farmakodynamicznej (FD) w odniesieniu do ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Z uwagi na środki zapobiegawcze zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania omeprazolu lub esomeprazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu obserwowano mniejsze zmniejszenie ekspozycji na metabolit klopidogrelu.

Na tle jednoczesnego leczenia pantoprazolem w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20 % (po podaniu dawki załadunkowej) i o 14 % (na tle dawki utrzymującej). To wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek o 15 % i 11 % odpowiednio. Te wyniki wskazują, że klopidogrel można stosować razem z pantoprazolem.

Obecnie brak dowodów na to, że inne leki obniżające kwasowość soku żołądkowego, takie jak blokery receptorów histaminowych H2 (z wyjątkiem cyklosporyny, która jest inhibitorem CYP2C19) lub środki przeciwwrwodowe, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidogrelu.

Inne leki.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub atenololem i nifedypiną. Ponadto jednoczesne stosowanie fenobarbitalu lub estrogenów nie ma istotnego wpływu na działanie farmakodynamiczne klopidogrelu.

Wskaźniki farmakokinetyczne digoksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem. Środki przeciwwrwodowe nie zmniejszały absorpcji klopidogrelu.

Karboksylowy metabolit klopidogrelu może hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków, takich jak fenytoina i tolbutamid, a także NLPZ, które metabolizowane są za pomocą cytochromu P450 2C9. Jednoczesne stosowanie fenytoiny i tolbutamidu z klopidogrelem jest bezpieczne.

Pacjenci zakażeni HIV, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem (ART), wykazali znaczne zmniejszenie wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu i zmniejszenie hamowania agregacji płytek. Choć kliniczna istotność tych obserwacji jest nieokreślona, pojawiały się spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali wzmocnioną ART i doznali nawrotu zjawisk okluzyjnych po dezobstrukcji lub zjawisk trombotycznych podczas leczenia klopidogrelem. Działanie klopidogrelu i średnie hamowanie agregacji płytek może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. W związku z tym jednoczesne stosowanie klopidogrelu i wzmocnionej ART nie jest zalecane.

Leki będące substratami CYP2C8.

Stosowanie klopidogrelu prowadzi do zwiększenia wydzielania repaglinidu. Badania in vitro wykazały zwiększenie ekspozycji na repaglinid z powodu hamowania CYP2C8 przez metabolit klopidogrelu glukuronid. Z powodu ryzyka zwiększenia stężenia w osoczu, należy ostrożnie przepisywać jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są głównie wydalane poprzez metabolizm CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Środki moczopędne kwasu moczowego.

Środki moczopędne kwasu moczowego (benzobromaron, probenecyd, sulfinpirazon) należy stosować ostrożnie, ponieważ ASA może obniżać skuteczność tych środków poprzez konkurencyjne wydalanie kwasu moczowego.

Metotreksat.

Należy ostrożnie jednoczesne stosowanie metotreksatu w dawkach mniejszych niż 15 mg/tydzień i ASA ze względu na możliwość zwiększenia hematotoksyczności metotreksatu (obniżenie klirensu nerkowego metotreksatu przez leki przeciwzapalne i wypieranie metotreksatu z wiązania z białkami osocza przez salicylany).

Tenofovir.

Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu i NLPZ może zwiększyć ryzyko wystąpienia niewydolności nerek.

Kwas walproinowy.

Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszenia wiązania kwasu walproinowego z białkami i hamowania jego metabolizmu, co prowadzi do zwiększenia stężenia ogólnego i wolnego kwasu walproinowego w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem walproinowym ASA wypiera go z wiązania z białkami osocza, zwiększając jego toksyczność.

Szczepionka przeciw ospie wietrznej.

Nie zaleca się przepisywania pacjentom salicylanów przez 6 tygodni po szczepieniu przeciw ospie wietrznej. Przypadki zespołu Reye’a pojawiały się po podaniu salicylanów podczas choroby na ospę wietrzną.

Acetazolamid.

Zaleca się ostrożne jednoczesne stosowanie salicylanów z acetazolamidem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Leki przeciwcukrzycowe.

Przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek ASA i leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonamidu mocznikowego, nasila się działanie hipoglikemizujące tych ostatnich z powodu wypierania sulfonamidu mocznikowego związanego z białkami osocza przez ASA.

Digoksyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu ASA z digoksyną stężenie tej ostatniej w osoczu wzrasta z powodu obniżenia wydalania nerkowego.

Glukokortykosteroidy systemowe.

Glukokortykosteroidy systemowe (w tym hydrokortyzon stosowany w terapii zastępczej w chorobie Addisona) obniżają poziom salicylanów we krwi i zwiększają ryzyko przedawkowania.

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE).

ACE w połączeniu z wysokimi dawkami ASA powodują obniżenie filtracji w kłębuszkach z powodu hamowania rozszerzającego naczynia działania prostaglandyn i zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego.

Nikorydyna.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorydynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w szczególności ASA i lizynę acetylosalicylan (LAS), istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak wrzody przewodu pokarmowego, perforacja i krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne rodzaje interakcji z ASA.

Zgłaszano również przypadki interakcji z lekami stosowanymi jednoczesnie z ASA w wysokich (przeciwzapalnych) dawkach; w szczególności z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), acetazolamidem, lekami przeciwdrgawkowymi (fenytoina i kwas walproinowy), beta-blokerami, diuretykami, doustnymi lekami hipoglikemizującymi.

Alkohol.

Alkohol sprzyja uszkodzeniu błony śluzowej przewodu pokarmowego i przedłuża czas krwawienia z powodu synergii ASA i alkoholu. Pacjentom należy poinformować o ryzyku uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawienia przy jednoczesnym przyjmowaniu leku z alkoholem, szczególnie jeśli przyjmowanie alkoholu jest przewlekłe lub znaczące (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Środki moczopędne w połączeniu z wysokimi dawkami ASA zmniejszają filtrację kłębuszkową poprzez zmniejszenie syntezy prostaglandyn w nerkach.

Inne rodzaje interakcji z klopidogrelem i ASA.

Przy stosowaniu kombinacji klopidogrelu z ASA w dawkach utrzymujących mniejszych lub równych 325 mg z diuretykami, beta-blokerami, inhibitorami ACE, antagonistami wapnia, lekami obniżającymi poziom cholesterolu, rozkurczowcami wieńcowymi, lekami przeciwcukrzycowymi (w tym insuliną), lekami przeciwpadaczkowymi oraz antagonistami receptorów GP IIb/IIIa nie zaobserwowano oznak klinicznie istotnej niekorzystnej interakcji.

Oprócz informacji dotyczących interakcji z poszczególnymi lekami, które przedstawiono powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji kombinacji klopidogrelu i ASA z niektórymi szeroko stosowanymi lekami przepisywanymi pacjentom z chorobą aterotrombotyczną.

Tak jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, wspólne podawanie agonistów opioidowych może opóźniać i zmniejszać absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Kliniczna istotność tego zjawiska jest nieznana. Należy rozważyć stosowność podania leku przeciwpłytkowego dożylnej pacjentom z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne.

Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych, w przypadku pojawienia się w trakcie leczenia objawów klinicznych związanych z krwawieniem, należy niezwłocznie wykonać morfologię krwi oraz/lub kontrolę innych odpowiednich parametrów (patrz dział „Działania niepożądane”). Ponieważ lek Aspigrel jest lekiem przeciwpłytkowym zawierającym dwie substancje czynne, należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień spowodowanym urazami, zabiegami chirurgicznymi lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku stosowania w terapii skojarzonej z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia (np. z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwpłytkowymi i NLPZ stosowanymi na stałe), w tym z inhibitorami COX-2, heparyną, inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa, selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), silnymi induktorami CYP2C19, trombolytykami lub innymi lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia, takimi jak pentoksyfilina (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów krwawienia, w tym ukrytych, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych procedurach kardiologicznych lub zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Aspigrel z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, ponieważ może to nasilić krwawienie (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przed każdą planowaną operacją, a także przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek nowego leku, pacjenci powinni informować lekarzy, w tym stomatologów, o przyjmowaniu leku Aspigrel. W przypadku planowanej operacji należy przeanalizować konieczność stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej na rzecz stosowania jednego leku przeciwpłytkowego. Jeśli konieczne jest tymczasowe przerwanie terapii przeciwpłytkowej lekiem Aspigrel, należy go odstawić 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Lek Aspigrel wydłuża czas krwawienia; należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z uszkodzeniami zwiększającymi skłonność do krwawień (w szczególności przewodu pokarmowego i wnętrza gałki ocznej).

Pacjentów należy również uprzedzić o możliwym wydłużeniu czasu potrzebnego do zatrzymania krwawienia podczas przyjmowania leku Aspigrel, a także o konieczności powiadomienia lekarza o wystąpieniu jakichkolwiek nietypowych krwawień (pod względem lokalizacji lub trwania).

Zespół hemolityczno-urodzynowy (TTP).

Bardzo rzadko obserwowano przypadki wystąpienia zespołu hemolityczno-urodzynowego (TTP) na tle przyjmowania klopidogrelu, czasem nawet po krótkim okresie stosowania. Charakteryzował się on trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną w połączeniu z objawami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek lub gorączką. TTP może stanowić zagrożenie dla życia i wymaga natychmiastowych działań terapeutycznych, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta.

Zgłaszano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzoną hemofilią nabytą powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Niedawno przebyte przejściowe zaburzenia krążenia mózgowego lub udar mózgu.

Udokumentowano, że stosowanie klopidogrelu w połączeniu z ASA u pacjentów, którzy niedawno przebyli przejściowe zaburzenia krążenia mózgowego lub udar mózgu i mają wysokie ryzyko wystąpienia ponownych zdarzeń niedokrwennych, nasila wyraźne krwawienie. Dlatego należy zachować ostrożność przy dodatkowym stosowaniu tej kombinacji, z wyjątkiem przypadków, w których udowodniono korzystny efekt jej stosowania.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19).

Farmakogenetyka. U pacjentów z powolnym metabolizmem CYP2C19 przyjmowanie klopidogrelu w zalecanych dawkach prowadzi do mniejszego wytwarzania metabolitu aktywnego i mniejszego wpływu na funkcję płytek krwi. Istnieją testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do metabolitu aktywnego odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków hamujących aktywność CYP2C19 (listę inhibitorów CYP2C19 patrz w dziale „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, patrz również dział „Farmakokinetyka”).

Prawdopodobnie stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do wzrostu stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz dział „Działania niepożądane”).

Substraty CYP2C8.

Należy ostrożnie przepisywać klopidogrel w połączeniu z lekami, które są substratami CYP2C8 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tykopyrydynami.

Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tykopyrydyny (takie jak tyklodypin, prasugrel), ponieważ pojawiały się doniesienia o reakcjach krzyżowych między tykopyrydynami (patrz dział „Działania niepożądane”). Stosowanie tykopyrydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci z wywiadem alergicznych i/lub hematologicznych reakcji na jedną tykopyrydynę mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tykopyrydynę. Zaleca się monitorowanie reakcji krzyżowych.

Niewydolność nerek.

Nie można stosować kombinacji klopidogrelu z ASA u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz dział „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek jest ograniczone. Dlatego kombinację klopidogrelu i ASA należy stosować z ostrożnością w tej populacji.

Niewydolność wątroby.

Nie można stosować kombinacji klopidogrelu z ASA u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z umiarkowaną chorobą wątroby, u których może wystąpić stan krwotoczny, jest ograniczone. Dlatego kombinację klopidogrelu i ASA należy stosować z ostrożnością w tej populacji.

ASA należy stosować z ostrożnością:

u pacjentów z wywiadem astmy oskrzelowej lub reakcji alergicznych, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości;
u pacjentów z podagry, ponieważ ASA nawet w niskich dawkach może zwiększać stężenie kwasu moczowego;
u dzieci (do 18 roku życia), ponieważ istnieje możliwy związek między stosowaniem ASA a rozwojem zespołu Reye’a. Zespół Reye’a to bardzo rzadka choroba, która może stanowić zagrożenie dla życia.

Alkohol

Alkohol sprzyja uszkodzeniu błony śluzowej przewodu pokarmowego i wydłuża czas krwawienia z powodu synergii ASA i alkoholu. Pacjentom należy poinformować o ryzyku uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawienia przy jednoczesnym przyjmowaniu leku z alkoholem, szczególnie jeśli przyjmowanie alkoholu ma charakter przewlekły lub znaczny (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Deficyt glukozy-6-fosforan dehydrogenazy

Pacjentom z deficytem glukozy-6-fosforan dehydrogenazy lek ten należy stosować pod ścisłą opieką medyczną z powodu ryzyka hemolizy (patrz dział „Działania niepożądane”).

Choroby przewodu pokarmowego (GI).

Należy stosować lek Aspigrel z ostrożnością u pacjentów z wywiadem wrzodu jelitowego lub krwawienia z żołądka i dwunastnicy lub innych objawów zaburzeń górnych odcinków przewodu pokarmowego, ponieważ mogą one być spowodowane wrzodem żołądka, co może prowadzić do krwawienia z żołądka. Możliwe są niepożądane działania ze strony przewodu pokarmowego, w tym ból brzucha, zgaga, nudności, wymioty i krwawienie z przewodu pokarmowego. Chociaż inne objawy zaburzeń górnych odcinków przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, są powszechne i mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia, lekarze powinni być czujni pod kątem objawów rozwoju wrzodu i krwawienia, nawet w przypadku braku wcześniejszych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować o objawach niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego i działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorydynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym ASA i leki przeciwpłytkowe, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak choroba wrzodowa, perforacja i krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania resztek i odpadów. Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych dotyczących klinicznego stosowania leku Aspigrel w czasie ciąży. Leku Aspigrel nie należy stosować w I i II trymestrze ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem/ASA.

Ze względu na zawartość ASA w leku Aspigrel jego stosowanie w III trymestrze ciąży jest przeciwwskazane.

Klopidogrel.

Ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w czasie ciąży, jako środek ostrożności zaleca się nie stosować klopidogrelu w tym okresie.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, poród ani rozwój poporodowy.

ASA.

Niskie dawki (do 100 mg/dobę). Dane badań klinicznych potwierdzają, że dawki do 100 mg/dobę stosowane w ograniczonym zakresie w położnictwie, wymagające specjalistycznego nadzoru, są bezpieczne.

Dawki 100–500 mg/dobę. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu dawek przekraczających 100 mg/dobę i dochodzących do 500 mg/dobę jest niewystarczające. Dlatego zalecenia dotyczące dawek równych i przekraczających 500 mg/dobę odnoszą się również do tego zakresu dawek.

Dawki równe i przekraczające 500 mg/dobę. Hamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i/lub rozwój embrionalny/płodowy. Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad serca i wrodzonej przepukliny po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnych stadiach ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wady serca wzrastało z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko rośnie wraz z dawką i długością stosowania. U zwierząt podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadziło do toksyczności rozrodczej. W przypadku braku pilnej potrzeby kwas acetylosalicylowy nie powinien być przepisywany do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży). Jeśli kwas acetylosalicylowy przyjmuje kobieta próbująca zajść w ciążę lub do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży), należy przepisać jak najniższą dawkę przez jak najkrótszy okres.

Od szóstego miesiąca ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować u płodu:

toksyczność płucną i sercową (z przedwczesnym zamknięciem przewodów tętniczych i nadciśnieniem płucnym);
zaburzenia funkcji nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek z oligohydramnios;

u kobiety i płodu na końcu ciąży:

możliwe wydłużenie czasu krwawienia, efekt przeciwzakrzepowy, który może wystąpić nawet przy bardzo niskich dawkach;
hamowanie skurczów macicy, prowadzące do późnych lub długich porodów.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka matki. Ustalono, że ASA przenika do mleka matki w ograniczonej ilości. Podczas stosowania leku Aspigrel należy przerwać karmienie piersią.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu leku Aspigrel na płodność. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel nie wpływa na płodność. Nie wiadomo, czy ASA wpływa na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

W przypadku wystąpienia zawrotów głowy należy wstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dorośli i osoby starsze.

Lek Aspigrel należy przyjmować 1 raz dziennie. Lek Aspigrel należy stosować po rozpoczęciu leczenia klopidogrelem i ASA jako oddzielnymi lekami.

Ostre zespoły wieńcowe bez podwyższenia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowy bez patologicznego zęba Q w EKG).

Optymalny czas trwania leczenia nie został oficjalnie ustalony. Dane badań klinicznych potwierdzają możliwość stosowania leku przez okres do 12 miesięcy, maksymalny efekt pozytywny obserwowano na końcu trzeciego miesiąca (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku odstawienia leku Aspigrel kontynuowanie leczenia z zastosowaniem jednego leku przeciwzakrzepowego może również dawać pozytywny efekt u pacjentów.

Ostry zawał mięśnia sercowy z podwyższeniem odcinka ST.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Efekt pozytywny stosowania kombinacji klopidogrelu i ASA przez okres dłuższy niż 4 tygodnie w przypadku takiego stanu nie został zbadany (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jeśli lek Aspigrel zostanie odstawiony, pacjenci mogą kontynuować leczenie jednym lekiem przeciwpłytkowym.

W przypadku pominięcia dawki:

mniej niż 12 godzin po ustalonej porze przyjęcia leku: pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następnie następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
więcej niż 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie, nie podwajając dawki.

Farmakogenetyka.

Obniżony metabolizm zależny od CYP2C19 powoduje zmniejszenie działania klopidogrelu. Optymalnego trybu dawkowania u pacjentów z obniżonym metabolizmem nie ustalono (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Leku Aspigrel nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest niewystarczające (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)). W związku z tym lek Aspigrel należy przepisać tym pacjentom z ostrożnością.

Niewydolność wątroby.

Leku Aspigrel nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest niewystarczające (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W związku z tym lek Aspigrel należy przepisać tym pacjentom z ostrożnością.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Aspigrel u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Lek Aspigrel jest przeciwwskazany u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Brak informacji dotyczącej przedawkowania leku Aspigrel.

Klopidogrel.

Przedawkowanie w wyniku stosowania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i powikłań krwotocznych. W przypadku krwawienia należy zastosować odpowiednią terapię.

Nie znaleziono antydota na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. Jeśli konieczna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, przetoczenie masy płytkowej może być skuteczne.

ASA.

Objawami łagodnego zatrucia są: zawroty głowy, ból głowy, szum w uszach, dezorientacja oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból w okolicy żołądka).

W przypadku ciężkiego zatrucia występuje poważny zaburzony równowagi kwasowo-zasadowej. Pierwotna nadwentylacja prowadzi do alkalozu oddechowego. Z czasem, w wyniku depresyjnego działania na ośrodek oddechowy, pojawia się acidoza oddechowa. Ponadto, ze względu na obecność salicylanów, rozwija się acidoza metaboliczna. Biorąc pod uwagę, że niemowlęta i małe dzieci często trafiają do lekarza w późnym stadium zatrucia, zazwyczaj są już w stanie acidozy.

Mogą również wystąpić następujące objawy: hipertermia i nadmierna potliwość prowadząca do odwodnienia, stan niepokoju, drgawki, halucynacje i hipoglikemia. Depresja układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, kolapsu sercowo-naczyniowego i zatrzymania oddychania. Dawką śmiertelną kwasu acetylosalicylowego jest 25–30 g. Stężenie salicylanów w osoczu krwi powyżej 300 mg/l (1,67 mmol/l) wskazuje na zatrucie.

Przedawkowanie leku kombinowanego o stałych dawkach ASA/klopidogrel może być związane z nasileniem krwawienia i dalszymi powikłaniami hemoragicznymi z powodu działania farmakologicznego klopidogrelu i ASA.

W przypadku ostrego i przewlekłego przedawkowania ASA może rozwijać się niekardiogenny obrzęk płuc (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W przypadku przyjęcia doustnie dawki toksycznej konieczna jest hospitalizacja. W przypadku łagodnego zatrucia należy wywołać wymioty; jeśli to się nie uda, wskazane jest przemywanie żołądka. Następnie należy podać węgiel aktywowany (sorbent) oraz siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazane jest alkalizowanie moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu w ciągu 3 godzin) z kontrolą pH moczu. W przypadku ciężkiego zatrucia należy zastosować hemodializę. Inne objawy zatrucia leczy się objawowo.

Skutki uboczne.

Najczęściej zgłaszanym skutkiem ubocznym zarówno podczas badań klinicznych, jak i w okresie pogwarancyjnym była krwawienie. Zgłoszenia napływały głównie w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, neutropenia, w tym ciężka neutropenia, zakrzepowe zespole małopłytkowego purpurowego (TTP) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), zaburzenia hematopoezy szpiku kostnego, anemia aplastyczna, pancytopenia, bicytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, nabyte hemofilia A, granulocytopenia, anemia, anemia hemolityczna u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne/anaфilактоидowe, szok anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, stan astmatyczny; choroba surowicza, nasilenie objawów alergii pokarmowej, krzyżowa nadwrażliwość między tiенopirydynami (takimi jak tiklopidyna, prasugrel 5) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), nasilenie objawów alergii pokarmowej, autoimmunologiczny zespół insuliny, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem antygenu leukocytarnego ludzkiego DRA4 (częściej u Japończyków). Możliwe są reakcje nadwrażliwości ze strony dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego, w tym katar, zatkany nos, niewydolność sercowo-płucna.

Zaburzenia metabolizmu i zaburzenia pokarmowe: hipoglikemia, podagra (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony psychiki: halucynacje, dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: krwawienia wewnątrzczaszkowe (według doniesień niektóre przypadki kończyły się śmiercią), ból głowy, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia węchu, agewzja.

Ze strony narządów wzroku: krwawienia oczne (na spojówkę, w oko, siatkówkę).

Ze strony narządów słuchu i błędnika: zawroty głowy, utrata słuchu lub szum w uszach.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: zespół Kounisa (alergicznego typu angina skurczowa/wazospastyczna lub zawał mięśnia sercowego wywołany przez mediatory alergii) w kontekście reakcji nadwrażliwości na ASA lub klopidogrel.

Ze strony układu naczyniowego: siniaki, poważne krwawienia, krwawienia z rany operacyjnej, zapalenie naczyń (w tym purpura Schonleina-Henocha), hipotensja tętnicza.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: krwawienie z nosa, krwawienia z dróg oddechowych (krwawienie z płuc, krwawienie płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie międzywistowate płuc, obrzęk płuc niekardiogenny przy długotrwałym stosowaniu leku oraz w ramach reakcji nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy, eozynofilowe zapalenie płuc, astma, katar, zatkany nos.

Ze strony przewodu pokarmowego: krwawienia przewodu pokarmowego, krwawienia z dziąseł, krwawienia wewnątrzotrzewnowe, krwawienia przewodu pokarmowego i wewnątrzotrzewnowe zakończone śmiercią; biegunka, ból brzucha, niestrawność, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia (meteoryzm); wrzody żołądka i dwunastnicy, perforacja wrzodów żołądka i dwunastnicy; stomatyt; zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki w ramach nadwrażliwości na ASA; zapalenie okrężnicy (w tym wrzodziejące lub limfocytarne zapalenie okrężnicy), zaburzenia ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przełykowe zapalenie, wrzód przełyku, perforacja, zapalenie żołądka z erozjami, zapalenie dwunastnicy z erozjami; wrzód żołądkowo-cienkiego z możliwością perforacji); zaburzenia ze strony dolnych odcinków przewodu pokarmowego (wrzody jelita cienkiego [jelita czcze i krętego] i grubego [okrężnicy i odbytnicy], zapalenie okrężnicy i perforacja jelita); objawy ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego, takie jak ból żołądka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); reakcje przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem ASA mogą występować z (lub bez) krwawieniem/krwawieniem i mogą pojawiać się przy stosowaniu dowolnej dawki ASA, zarówno u pacjentów z objawami ostrzegawczymi, jak i bez nich, oraz u pacjentów z wywiadem ciężkich zdarzeń przewodu pokarmowego.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: zaburzenia funkcji wątroby, ostra niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, głównie hepatocytarne, zapalenie wątroby, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: powstawanie siniaków; wysypka, świąd, krwawienia do skóry (purpura); zapalenie skóry pęcherzowe (toksyczny nekrolizy epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół wielopostaciowego rumienia), ostra ogólnoustrojowa egzantematywna pustułka, obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości na lek, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS), rumieniowe lub odprychające wysypki, pokrzywka, egzema, płaski liszaj, ustalonej postaci rumień.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: krwawienia do układu mięśniowo-szkieletowego (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, krwawienia z narządów układu moczowo-płciowego, krwiomocz, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, dekompensacją serca, zespołem nerczynym lub przy współczesnym stosowaniu moczopędnych), zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Ogólne zaburzenia i objawy w miejscu podania: krwawienia w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, obrzęki.

Wskaźniki laboratoryjne: wydłużenie czasu krwawienia, obniżenie liczby neutrofili, obniżenie liczby płytek krwi.

Ze strony układu rozrodczego: ginekomastia.

Zgłaszanie podejrzewanych skutków ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych skutków ubocznych po dopuszczeniu leku do obrotu przez organy upoważnione jest ważnym procederem. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku „korzyść/ryzyko” stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych skutków ubocznych poprzez krajowe systemy zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blistrze, 3 blistery lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Mepro Pharmaceuticals Private Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Vadodhan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, Indie.

Wnioskodawca. Mili Healthcare Limited.

Adres wnioskodawcy.

Fairfax House 15, Fulwood Place, Londyn, WC1V 6AY, Wielka Brytania.