Асакол

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АСАКОЛ® (ASACOL®)

Состав:

действующее вещество: месалазин;

1 таблетка содержит месалазина 1600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, макрогол 6000, метакриловой кислоты — метилметакрилата сополимер (1:2), триэтилцитрат, глицерол моностеарат 40-55 (тип II), полисорбат 80, калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, крахмал кукурузный, оксид железа красный Е172, оксид железа желтый Е172.

Лекарственная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, полуматовые, красновато-коричневого цвета, продолговатой формы.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника.

Код АТХ А07Е С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Асакол® содержит месалазин, также известный как 5-аминосалициловая кислота, который оказывает местное противовоспалительное действие на клетки слизистой оболочки толстой кишки посредством механизмов, которые ещё полностью не выяснены.

Показано, что Асакол® подавляет индуцированную LTB4 миграцию кишечных макрофагов путём ограничения миграции макрофагов в воспалённые участки. Таким образом подавляется образование провоспалительных лейкотриенов (LTB4 и 5-HETE) в макрофагах кишечной стенки. Показано, что Асакол® активирует рецепторы PPAR-γ, которые противодействуют ядерной активации воспалительных реакций в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты.

Таблетка Асакол® содержит ядро с 1600 мг месалазина, покрытое многослойной оболочкой.

Эта система состоит из слоя сополимера метакриловой кислоты — метилметакрилата (Eudragit S) в сочетании с частицами крахмала поверх среднего щелочного буферного слоя (который ускоряет высвобождение лекарственного средства). Покрытие предназначено для задержки высвобождения месалазина до тех пор, пока кишечные жидкости не достигнут необходимого уровня рН 7. Крахмаль может перевариваться бактериями толстой кишки, что также обеспечивает второй механизм запуска высвобождения месалазина из таблетки с покрытием. Таким образом, системная биодоступность / концентрация месалазина в плазме крови не имеет отношения к терапевтической эффективности, а скорее является критерием безопасности.

Риск колоректального рака несколько повышен при язвенном колите.

Эффекты, наблюдаемые у месалазина в экспериментальных моделях и в биопсиях пациентов, подтверждают, что месалазин предотвращает колоректальный рак, связанный с колитом, путём снижения регуляции как зависимых от воспаления, так и независимых от воспаления сигнальных путей, участвующих в развитии колоректального рака, связанного с колитом. Данные мета-анализа с участием популяций как в фазе ремиссии, так и с рецидивирующим течением, однако, дают противоречивую клиническую информацию о соотношении риска и пользы месалазина при канцерогенезе при язвенном колите.

Клиническая эффективность и безопасность.

Острый язвенный колит лёгкой и средней степени тяжести. Это показание изучалось в рандомизированном двойном слепом многоцентровом индукционном исследовании с активным контролем с участием 817 пациентов, которые получали 3,2 г месалазина ежедневно в течение 8 недель.

На 8-й неделе 22,4 % пациентов по протоколу, получавших таблетки Асакол® 1600 мг с модифицированным высвобождением, и 24,6 % пациентов, получавших таблетки месалазина 400 мг, достигли клинической и эндоскопической ремиссии. Нескорректированная разница между группами составила 2,2 % (95 % доверительный интервал: -8,1 % до 3,8 %). С учётом заранее определённой границы не меньшей эффективности — 10 %, таблетки Асакол® 1600 мг с модифицированным высвобождением 1 раз в сутки считались не уступающими таблеткам месалазина 400 мг дважды в сутки по индукции клинической и эндоскопической ремиссии.

В целом 10,3 % пациентов, получавших таблетки Асакол® 1600 мг с модифицированным высвобождением, и 9,8 % пациентов, получавших таблетки месалазина 400 мг, сообщили о побочных эффектах, связанных с лечением. Частота серьёзных побочных эффектов в обеих группах лечения составила 2 % против 1,7 %.

Поддерживающая терапия.

В открытое расширенное индукционное исследование включили 727 пациентов. Всего 243 пациента, которые не показали ответа на 8-й неделе, вошли в это исследование продолжительностью 8 недель при ежедневной дозе 4,8 г.

Ежедневную дозу Асакола на поддерживающей фазе определяли в зависимости от результатов индукции через 8 или 12 недель. Пациенты с клинической ремиссией (202) получали 1,6 г/сут, тогда как пациенты с клиническим ответом (274) получали 3,2 г/сут. Пациенты, которые первоначально не ответили на 8-й неделе, но ответили после последующих 8 недель на дозе 4,8 г месалазина в сутки (199), оставались на дозе 4,8 г ещё на 22 недели.

На 38-й неделе 70,3 % (142/202) пациентов, получавших 1,6 г/сут, поддерживали ремиссию. Дополнительно 33,9 % (93/274) и 30,7 % (61/199) пациентов в группах доз 3,2 г/сут и 4,8 г/сут соответственно достигли более поздней клинической ремиссии.

Частота побочных эффектов в исследовании была низкой и не зависела от суточной дозы: 5 % (10/202), 4,4 % (12/274) и 1,5 % (3/199) пациентов, получавших дозы 1,6, 3,2 и 4,8 г/сут соответственно.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Таблетки Асакол® имеют модифицированное высвобождение месалазина, которое начинается только при рН выше 7, то есть в конечном отделе подвздошной и толстой кишки. Согласно данным по выведению с мочой в течение 60 часов, примерно 31 % пероральной дозы (натощак) всасывается.

Однократная доза 1600 мг таблеток с модифицированным высвобождением Асакол® у здоровых добровольцев натощак привела к 1,5-кратному увеличению Cmax месалазина и 1,5-кратному увеличению AUC по сравнению с приёмом после еды.

Распределение.

Примерно 43 % месалазина и 78 % N-ацетилмесалазина связываются с белками плазмы крови. Примерно 75 % введённой дозы остаётся в просвете и слизистой оболочке. Средний видимый объём распределения (Vdw) составил 12,1 л/кг. Низкие концентрации месалазина и N-ацетилмесалазина были обнаружены в грудном молоке человека. Клиническое значение этого не установлено.

Метаболизм.

Месалазин метаболизируется как слизистой оболочкой кишечника, так и печенью до неактивного метаболита N-ацетилмесалазина. Согласно данным по экскреции с мочой, поглощённая доза выводится более чем на 95 % в виде метаболитов.

Выведение.

Выведение месалазина происходит преимущественно с мочой и калом в форме месалазина и его N-ацетильного метаболита. Примерно 23 % введённой дозы было обнаружено в моче в течение 60 часов после приёма пищи и 31 % — натощак (разовая доза 1600 мг таблетки). Средний период полувыведения месалазина составил 20 часов (диапазон: от 5 до 77 часов).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение неспецифического язвенного колита от легкой до умеренной степени тяжести; поддерживающая терапия в период ремиссии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к салицилатам (включая месалазин) или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Имеются данные о том, что месалазин может ослаблять антикоагулянтное действие варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении месалазина с известными нефротоксичными средствами, включая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), азатиоприн или метотрексат, поскольку они могут повысить риск побочных реакций со стороны почек.

Следует учитывать возможное усиление миелосупрессивного действия азатиоприна, 6-меркаптопурина или тиогуанина у пациентов, одновременно принимающих любой из этих препаратов. Может возникнуть угрожающая жизни инфекция. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков инфекции и миелосупрессии. Требуется регулярный контроль (1 раз в неделю) гематологических показателей, особенно числа лейкоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов, особенно в начале такой комбинированной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Перед началом и во время лечения по усмотрению врача следует запланировать анализы крови (лейкоцитарная формула, показатели функции печени, такие как АЛТ или АСТ; креатинин в сыворотке крови) и мочи (с помощью тест-полосок). Анализы рекомендуется проводить через 14 дней после начала терапии, а затем 2–3 раза с интервалом 4 недели. Если результаты исследований в пределах нормы, периодические контрольные анализы следует проводить каждые три месяца. При выявлении дополнительных признаков печеночной или почечной недостаточности такие тесты следует провести немедленно.

Нарушение функции почек.

Асакол® не применять пациентам с нарушением функции почек. Следует заподозрить индуцированную месалазином почечную токсичность, если во время лечения нарушается функция почек, и лечение следует немедленно прекратить. Рекомендуется контролировать функцию почек до начала и во время лечения Асакол®.

Нефролитиаз.

Сообщалось о случаях нефролитиаза при применении месалазина, включая камни, содержащие 100 % месалазина. Рекомендуется обеспечить достаточное потребление жидкости во время лечения.

Изменение цвета мочи.

Месалазин может вызывать красно-коричневое окрашивание мочи после контакта с гипохлоритом натрия (например, в туалетах, очищенных гипохлоритом натрия, содержащимся в некоторых отбеливателях).

Тяжелые кожные побочные реакции.

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), связанных с лечением месалазином. Прием месалазина следует прекратить при первых признаках и симптомах тяжелых кожных реакций, таких как сыпь, поражение слизистой оболочки кишечника, или при любых других признаках гиперчувствительности.

Дисразия крови.

Очень редко сообщалось о тяжелой дисразии крови. Лечение лекарственным средством Асакол® следует немедленно прекратить, если подозревается или выявляется дисразия крови (признаки непонятного кровотечения, синяки, пурпура, анемия, стойкая лихорадка или боль в горле), и пациентам следует немедленно обратиться за медицинской консультацией.

Нарушение функции печени.

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у пациентов, принимавших лекарственные средства, содержащие месалазин. Асакол® следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.

Реакции повышенной чувствительности со стороны сердца.

Редко сообщалось о вызванных месалазином реакциях гиперчувствительности со стороны сердца (мио- или перикардит) при применении препарата Асакол®. При подозрении на гиперчувствительность со стороны сердца повторное применение Асакол® не рекомендуется. С осторожностью применять препарат пациентам с анамнезом миокардита и перикардита аллергического происхождения, независимо от его причины.

Идиопатическая внутричерепная гипертензия.

Сообщалось об идиопатической внутричерепной гипертензии (псевдоопухоли головного мозга) у пациентов, принимавших месалазин. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая сильную или рецидивирующую головную боль, нарушение зрения или шум в ушах. При возникновении идиопатической внутричерепной гипертензии следует рассмотреть вопрос о прекращении применения месалазина.

Заболевания легких.

Пациенты с заболеваниями легких, особенно с астмой, должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения месалазином.

Повышенная чувствительность к сульфасалазину.

Пациенты с побочными реакциями на сульфасалазин в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение следует немедленно прекратить, если возникают острые симптомы непереносимости, такие как спазмы в животе, острая боль в животе, лихорадка, сильная головная боль и сыпь.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Пациенты пожилого возраста.

Асакол® следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста; препарат следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек или печени или с легким или умеренным нарушением функции почек или печени (см. раздел «Противопоказания»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Отсутствуют адекватные данные по применению Асакол® у беременных женщин. Однако у ограниченного числа беременных женщин, принимавших месалазин, не было выявлено негативного влияния на течение беременности или на здоровье плода/новорожденного. На данный момент отсутствуют другие релевантные эпидемиологические данные.

В одном случае после длительного применения высоких доз месалазина (2–4 г перорально) у новорожденного наблюдалась почечная недостаточность. Исследования перорального применения месалазина на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Поэтому Асакол® следует назначать в период беременности только в том случае, когда потенциальная ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

N-ацетил-5-аминосалициловая кислота и в меньшей степени месалазин выделяются в грудное молоко человека. Клиническое значение этого не установлено. На данный момент имеется лишь ограниченный опыт применения препарата женщинам, кормящим грудью. Нельзя исключить реакции гиперчувствительности, такие как диарея у младенцев. Поэтому Асакол® следует применять в период грудного вскармливания только тогда, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Если у младенца развивается диарея, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность.

Влияние на фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующих исследований не проводили. Считается, что Асакол® оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста (> 65 лет).

Дозу следует корректировать в зависимости от тяжести заболевания и переносимости.

Острое заболевание: при обострении дозу можно увеличить до 4800 мг в сутки, принимая 1 раз в сутки или разделив на 2–3 приёма.

После достижения клинической ремиссии дозу следует постепенно снижать до поддерживающей. Необходимо тщательно оценить продолжение терапии у пациентов, которые не реагируют на лечение в течение 8 недель.

Поддерживающая терапия: 1600 мг 1 раз в сутки.

Доступны другие пероральные формы месалазина, если альтернативная доза для поддерживающей терапии считается более приемлемой.

Пациенты пожилого возраста.

Исследования с участием пожилых людей не проводились.

Способ применения: перорально.

Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Перед проглатыванием их нельзя жевать, измельчать или разламывать. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Если была пропущена одна или несколько доз, следующую дозу следует принять как обычно.

Дети.

Безопасность и эффективность Асакол® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Месалазин является аминосалицилатом, а признаки токсичности салицилатов включают шум в ушах, головокружение, головную боль, спутанность сознания, сонливость, отёк лёгких, обезвоживание вследствие потоотделения, диарею и рвоту, гипогликемию, гипервентиляцию, нарушения электролитного баланса и рН крови, а также гипертермию.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое и поддерживающее. При острой передозировке может быть полезной традиционная терапия, применяемая при интоксикации салицилатами. Гипогликемию, нарушения водно-электролитного баланса следует корректировать путём назначения соответствующей терапии. Необходимо поддерживать адекватную функцию почек.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Сообщалось об органоспецифических побочных реакциях со стороны сердца, лёгких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи и подкожной клетчатки. Головная боль (1,7 %), гематурия (1,7 %), боль в животе (1,5 %), язвенный колит (1,5 %) и протеинурия (1,5 %) являются наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с лекарственными средствами, о которых сообщалось при применении месалазина в рамках программы клинической разработки. Лечение необходимо немедленно прекратить, если возникают острые симптомы непереносимости, такие как спазмы в животе, острая боль в животе, лихорадка, сильная головная боль и сыпь.

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) в связи с лечением месалазином (см. раздел «Особенности применения»).

Сводные данные о нежелательных реакциях.

Побочные эффекты, о которых сообщается в клинических исследованиях и других источниках, перечислены ниже:

Часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

* см. ниже.

** Для получения дополнительной информации см. раздел «Особенности применения».

*Описание отдельных побочных реакций.

Предположительно, часть вышеуказанных нежелательных эффектов связана не с препаратом Асакол®, а с основным воспалительным заболеванием кишечника. Особенно это касается желудочно-кишечных нежелательных эффектов, артралгии и алопеции.

Во избежание диссеминации крови вследствие развития подавления костного мозга пациенты должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении месалазина с иммуносупрессивными лекарственными средствами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин или тиогуанин, может возникнуть инфекция, угрожающая жизни (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»).

Фоточувствительность.

Сообщалось о более тяжелых реакциях у пациентов с уже существующими заболеваниями кожи, такими как атопический дерматит и атопическая экзема.

Педиатрическая популяция.

Отсутствует опыт применения таблеток Асакол® у детей. Предполагается, что органы-мишени возможных побочных реакций у детей такие же, как и у взрослых (сердце, легкие, печень, почки, поджелудочная железа, кожа и подкожная клетчатка).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3, 5 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Тилотс Фарма АГ / Tillotts Pharma AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хауптштрассе 27, 4417 Цифен, Швейцария / Hauptstrasse 27, 4417 Ziefen, Switzerland.