Аримидекс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АРИМИДЕКС (ARIMIDEX)

Состав:

действующее вещество: anastrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг анастрозола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; повидон; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 300, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, белые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Таблетки имеют гравировку.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и сходные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02BG03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Аримидекс является мощным высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузе эстрадиол в основном образуется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон с помощью ферментного комплекса ароматазы. Эстрон затем превращается в эстрадиол. Было показано, что снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. Прием Аримидекса в суточной дозе 1 мг у женщин в постменопаузе приводил к снижению уровня эстрадиола более чем на 80 %, что было подтверждено высокочувствительным анализом.

Аримидекс не обладает прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активностью.

Аримидекс в суточных дозах до 10 мг не влиял на секрецию кортизола и альдостерона, измеренную до и после стандартного теста стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Следовательно, нет необходимости в заместительном введении кортикостероидов.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы

Терапия первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы

Проводилось два двойных слепых контролируемых клинических исследования с аналогичным дизайном (исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) с целью оценки эффективности Аримидекса по сравнению с тамоксифеном как терапии первой линии при локально-распространенном или метастатическом раке молочной железы с положительными или неизвестными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе. Всего 1021 пациентку рандомизировали для применения Аримидекса в дозе 1 мг один раз в сутки или тамоксифена в дозе 20 мг один раз в сутки. Первичными конечными точками в обоих исследованиях были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка первичных конечных точек исследования 1033IL/0030 показала, что Аримидекс имел статистически значимое преимущество перед тамоксифеном по времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1,42; 95 % доверительный интервал (ДИ) [1,11; 1,82], медиана времени до прогрессирования 11,1 и 5,6 месяца для Аримидекса и тамоксифена соответственно, р = 0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для Аримидекса и тамоксифена. Исследование 1033IL/0027 показало, что частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли для Аримидекса и тамоксифена были сопоставимы. Результаты вторичных конечных точек подтверждали результаты первичных конечных точек эффективности. Достаточно низкий уровень смертности в группах лечения обоих исследований не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы

Аримидекс изучался в двух контролируемых клинических исследованиях (исследование 0004 и исследование 0005) с участием женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы или раке молочной железы на ранней стадии. Всего 764 пациентки были рандомизированы для применения Аримидекса в дозе 1 мг или 10 мг один раз в сутки или мегестрола ацетата в дозе 40 мг четыре раза в сутки. Время до прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также оценивали частоту случаев пролонгированной (более 24 недель) стабилизации заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значимых различий между группами лечения по какому-либо из параметров эффективности выявлено не было.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях

В ходе крупного исследования III фазы с участием 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, которые получали лечение в течение 5 лет (см. ниже), было показано, что Аримидекс статистически превосходит тамоксифен по показателю выживаемости без признаков заболевания. Значительно большие преимущества по показателю выживаемости без признаков заболевания наблюдались в пользу Аримидекса по сравнению с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с положительными показателями гормональных рецепторов.

Таблица 1

Сводная таблица конечных точек, полученных в ходе исследования АТАС: анализ после завершения 5-летнего лечения

аПоказатель выживания без признаков заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионарного рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, отдалённого рецидива или смерти (по любой причине).

bВыживание без признаков метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или смерть (по любой причине).

сВремя до наступления рецидива определяется как первый эпизод местного или регионарного рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, отдалённого рецидива или смерти от рака молочной железы.

dВремя до наступления рецидива с метастазами определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или смерть от рака молочной железы.

еКоличество (%) пациентов, умерших.

Комбинация Аромазина и тамоксифена не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с положительными показателями гормональных рецепторов. Эта группа лечения была исключена из исследования.

Согласно обновлённым данным последующего наблюдения со средним показателем 10 лет, долгосрочные эффекты лечения Аромазином согласуются с предыдущим анализом.

Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин, которым проводилась адъювантная терапия тамоксифеном

В ходе клинического исследования III фазы (Австрийская группа по изучению рака молочной железы и рака ободочной кишки [ABCSG] 8), в котором приняли участие 2579 женщин в постменопаузе, страдавших ранним раком молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов, которым проводилось хирургическое вмешательство с лучевой терапией или без неё, но которым не проводилась химиотерапия (см. ниже), показатели выживания без признаков заболевания в группе, переведённой на Аромазин после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически превосходили аналогичные показатели в группе, остававшейся на лечении тамоксифеном, после периода последующего наблюдения со средним показателем 24 месяца.

Таблица 2

Сводная таблица конечных точек и результатов исследования ABCSG 8

Два дополнительных подобных исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Профиль безопасности Аромазина в этих трёх исследованиях соответствовал профилю безопасности, установленному у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранних стадиях.

Минеральная плотность костной ткани (МПК)

В исследовании III/IV фазы (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщины в постменопаузе с ранним гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, которым планировалось назначение Аромазина в дозе 1 мг/сут, были распределены по группам низкого, среднего и высокого риска в зависимости от существующего у них риска возникновения остеопоротического перелома. Первичным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе низкого риска получали только Аромазин (N = 42), пациентки в группе среднего риска были рандомизированы и получали Аромазин плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 77) или Аромазин плюс плацебо (N = 77), пациентки в группе высокого риска получали Аромазин плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 38). Первичной конечной точкой было изменение плотности костной массы поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротического перелома не наблюдалось снижения плотности костной массы (оценивалась минеральная плотность костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA) при лечении Аромазином в дозе 1 мг/сут в комбинации с ризедронатом в дозе 35 мг один раз в неделю. Кроме того, наблюдалось снижение МПК, не являвшееся статистически значимым, в группе низкого риска при лечении только Аромазином в дозе 1 мг/сут. Эти результаты были отражены вторичным показателем эффективности — изменением общей МПК бедра через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Это исследование доказывает, что целесообразно рассмотреть применение бисфосфонатов при возможном снижении минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, которым назначено лечение Аромазином.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозола является быстрым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов (натощак). Пища несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не оказывают клинически значимого влияния на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток Аромазина один раз в сутки. Приблизительно 90–95 % равновесных концентраций анастрозола в плазме крови достигаются после 7 дней ежедневного применения препарата, накопление составляет 3–4-кратное. Сведения о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы отсутствуют.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Распределение

Только 40 % анастрозола связывается с белками плазмы.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы составляет 40–50 часов. Анастрозол подвергается обширному метаболизму у женщин в постменопаузе, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде в течение 72 часов после введения. Метаболизм анастрозола осуществляется путём N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не ингибирует ароматазу.

Нарушение функции почек или печени

По сравнению с соответствующим контролем у добровольцев с компенсированным циррозом печени видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения был приблизительно на 30 % ниже (исследование 1033IL/0014). Однако концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у здоровых участников других исследований. Плазменные концентрации анастрозола, наблюдавшиеся в длительных исследованиях эффективности у пациентов с нарушением функции печени, находились в пределах диапазона плазменных концентраций анастрозола, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции печени.

В исследовании 1033IL/0018 у добровольцев с тяжёлым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин) видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения не изменялся, что согласуется с тем фактом, что анастрозол выводится преимущественно путём метаболизма. Концентрации анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся в ходе долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции почек. Применение Аромазина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Аримидекс показан для:

• адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде;
• адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2–3 лет;
• лечения распространённого рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузальном периоде.

Противопоказания.

Аримидекс противопоказан пациенткам:

• в период беременности и лактации;
• с известной гиперчувствительностью к анастрозолу или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры предосторожности.

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анастрозол in vitro подавляет ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с использованием антипиринa и варфарина показали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипиринa и R- и S-варфарина, и эти данные свидетельствуют, что одновременное применение Аримидекса с другими лекарственными средствами вряд ли приведёт к клинически значимым лекарственным взаимодействиям, опосредованным ферментами CYP.

Ферменты, участвующие в метаболизме анастрозола, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на концентрацию анастрозола в плазме. Данные о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Анализ базы данных о безопасности препарата, накопленных в ходе клинических исследований, не выявил сведений о клинически значимом лекарственном взаимодействии у пациенток, одновременно принимавших Аримидекс и другие часто назначаемые препараты. О клинически значимых взаимодействиях с бисфосфонатами сообщений не поступало (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с Аримидексом, поскольку это может ослабить его фармакологическое действие (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

Общие

Аримидекс не следует применять женщинам в пременопаузе. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и/или эстрадиола) в случае сомнений относительно менопаузального статуса пациентки. Отсутствуют данные, обосновывающие применение Аримидекса вместе с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с препаратом Аримидекс, поскольку это может снизить его фармакологическое действие (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку Аримидекс снижает уровни циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей с возможным увеличением риска переломов (см. раздел «Побочные реакции»).

У женщин, больных остеопорозом или с риском остеопороза, следует оценивать минеральную плотность костей в начале лечения и с регулярными интервалами после начала терапии. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатов, может остановить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную Аримидексом у женщин в постменопаузе, и целесообразность такого применения следует оценить (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции печени

Не изучалось применение препарата Аримидекс пациенткам с раком молочной железы и умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. У пациенток с нарушением функции печени экспозиция анастрозола может быть увеличена (см. раздел «Фармакологические свойства»); применение Аримидекса пациенткам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени требует осторожности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушения функции почек

Не изучалось применение препарата Аримидекс пациентам с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции почек. Экспозиция анастрозола не увеличивается у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации [ШКФ] < 30 мл/мин, см. раздел «Фармакологические свойства»); применение Аримидекса пациенткам с тяжелыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Аримидекс не показан для применения детям, поскольку безопасность и эффективность для этой группы пациентов не установлены.

Мальчикам с дефицитом гормона роста Аримидекс не следует применять в качестве дополнения к лечению гормоном роста. В базовом клиническом исследовании эффективность не была продемонстрирована и не была установлена безопасность. Поскольку анастрозол снижает уровни эстрадиола, Аримидекс не следует применять девочкам с дефицитом гормона роста в качестве дополнения к лечению гормоном роста. Отсутствуют данные длительного наблюдения по безопасности применения у детей.

Гиперчувствительность к лактозе

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Данные о применении Аримидекса у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Аримидекс противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Данные о применении Аримидекса в период лактации отсутствуют. Аримидекс противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Влияние Аримидекса на фертильность человека не изучалось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аримидекс не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако были получены сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом Аримидекса, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы.

Аримидекс принимают перорально.

Рекомендуемая доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку (1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде рекомендуемая продолжительность адъювантной эндокринной терапии составляет 5 лет.

Нарушение функции почек

Пациенткам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Применение препарата Аримидекс пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции почек требует осторожности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Пациенткам с заболеваниями печени лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат следует применять с осторожностью у пациенток с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Аримидекс не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Клинический опыт случайной передозировки ограничен. В исследованиях на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. В ходе клинических исследований применялись различные дозы Аримидекса: до 60 мг однократно здоровым мужчинам-добровольцам и до 10 мг ежедневно женщинам в постменопаузальном периоде с распространённым раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Однократная доза Аримидекса, приводящая к симптомам, угрожающим жизни, не установлена. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность приёма нескольких веществ. Если пациент не потерял сознание, можно вызвать рвоту. Может быть полезным диализ, поскольку Аримидекс не имеет значительного связывания с белками. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, включая частый мониторинг жизненных функций и тщательное наблюдение за пациентом.

Побочные реакции.

В таблице 3 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и пострегистрационных исследований или полученные в виде спонтанных сообщений. Если не указано иное, категории частоты были рассчитаны на основе количества побочных реакций, наблюдавшихся в крупном исследовании III фазы с участием 9366 женщин в постменопаузальном периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали адъювантную терапию в течение пяти лет (исследование Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Ниже приведённые побочные реакции классифицированы по частоте и классам систем органов (КСО). Классификация по частоте проводилась по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, сыпь, артралгия, нарушение подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 3

*Частота возникновения синдрома запястного канала была выше у пациенток, получавших Аромазин в ходе клинических исследований, по сравнению с таковой у пациенток, получавших тамоксифен. Однако большинство этих случаев возникало у пациенток с определёнными факторами риска развития этого состояния.

**Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпуры Шёнлейна–Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться редкой (от ≥0,01 % до <0,1 %) на основании наихудшего значения точечной оценки.

***Вагинальные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространённым раком молочной железы в течение первых нескольких недель после замены гормональной терапии на лечение препаратом Аромазин. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

В таблице 4 представлена частота предопределённых побочных реакций в ходе исследования ATAC (период наблюдения с медианой 68 месяцев), наблюдавшихся у пациенток, получавших исследуемую терапию, а также в течение периода до 14 дней после прекращения лечения.

Таблица 4

Частота предопределённых побочных реакций в исследовании ATAC

В группах аримидекса и тамоксифена наблюдалось следующее количество переломов: 22 на 1000 пациенто-лет и 15 на 1000 пациенток-лет соответственно (период наблюдения с медианой 68 месяцев). Частота переломов в группе аримидекса была схожа с частотой, наблюдавшейся у пациенток соответствующего возраста в постменопаузальном периоде. Частота случаев остеопороза составляла 10,5 % у пациенток, получавших аримидекс, и 7,3 % у пациенток, получавших тамоксифен.

Не установлено, отражает ли частота переломов и частота остеопороза, наблюдавшиеся в исследовании АТАС у пациенток, принимавших аримидекс, защитный эффект тамоксифена, специфический эффект аримидекса или оба этих эффекта.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Прошение к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NА, Великобритания.