Arimidex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ARIMIDEX (ARIMIDEX)

Composición:

Principio activo: anastrozol;

1 tableta recubierta con película contiene 1 mg de anastrozol;

Excipientes: lactosa monohidrato; povidona; croscarmelosa sódica (tipo A); estearato de magnesio; recubrimiento de película: hipromelosa, macrogol 300, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas redondas, blancas, biconvexas, recubiertas con película. Las tabletas están grabadas.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y sustancias afines. Inhibidores de la aromatasa. Código ATC: L02BG03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Arimidex es un potente inhibidor no esteroideo de la aromatasa, altamente selectivo. En mujeres posmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente mediante la conversión periférica del androstendiona en estrona por acción del complejo enzimático de la aromatasa. La estrona se convierte posteriormente en estradiol. Se ha demostrado que la reducción de los niveles circulantes de estradiol tiene un efecto terapéutico en mujeres con cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas, la administración de Arimidex a una dosis diaria de 1 mg redujo los niveles de estradiol en más del 80 %, lo cual fue confirmado mediante una prueba de alta sensibilidad.

Arimidex no posee actividad progestagénica, androgénica ni estrogénica.

Arimidex, en dosis diarias de hasta 10 mg, no afecta la secreción de cortisol ni de aldosterona, medida antes y después de una prueba estándar de estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Por lo tanto, no es necesario el reemplazo con corticosteroides.

Eficacia y seguridad clínicas

Cáncer de mama avanzado

Terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado

Se realizaron dos estudios clínicos aleatorizados, dobles ciegos y controlados con diseño similar (estudio 1033IL/0030 y estudio 1033IL/0027) para evaluar la eficacia de Arimidex en comparación con tamoxifeno como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptores hormonales positivos o de estado desconocido. En total, 1021 pacientes fueron aleatorizadas para recibir Arimidex a una dosis de 1 mg una vez al día o tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día. Los puntos finales primarios en ambos estudios fueron el tiempo hasta la progresión tumoral, la tasa de respuesta objetiva del tumor y la seguridad.

La evaluación de los puntos finales primarios del estudio 1033IL/0030 demostró que Arimidex tuvo una ventaja estadísticamente significativa frente a tamoxifeno en cuanto al tiempo hasta la progresión tumoral (razón de riesgos [RR] 1,42; intervalo de confianza del 95 % [IC] [1,11; 1,82], mediana del tiempo hasta la progresión de 11,1 y 5,6 meses para Arimidex y tamoxifeno, respectivamente; p = 0,006); la tasa de respuesta objetiva del tumor fue similar entre Arimidex y tamoxifeno. El estudio 1033IL/0027 mostró que la tasa de respuesta objetiva del tumor y el tiempo hasta la progresión tumoral fueron comparables entre Arimidex y tamoxifeno. Los resultados de los puntos finales secundarios confirmaron los hallazgos de los puntos primarios de eficacia. La baja tasa de mortalidad observada en los grupos de tratamiento en ambos estudios no permitió extraer conclusiones sobre diferencias en la supervivencia global.

Terapia de segunda línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado

Arimidex fue evaluado en dos estudios clínicos controlados (estudio 0004 y estudio 0005) que incluyeron a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado cuya enfermedad había progresado tras el tratamiento con tamoxifeno, ya fuera por cáncer de mama avanzado o en estadio temprano. En total, 764 pacientes fueron aleatorizadas para recibir Arimidex a una dosis de 1 mg o 10 mg una vez al día, o megestrol acetato a una dosis de 40 mg cuatro veces al día. El tiempo hasta la progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron los principales indicadores de eficacia. También se evaluaron la tasa de estabilización prolongada de la enfermedad (más de 24 semanas), la tasa de progresión y la supervivencia global. En ambos estudios no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros de eficacia.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios tempranos

En un gran estudio de fase III con participación de 9366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable, tratadas durante 5 años (véase más abajo), se demostró que Arimidex superó estadísticamente a tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. Las ventajas significativamente mayores en supervivencia libre de enfermedad se observaron a favor de Arimidex en comparación con tamoxifeno en la población prospectivamente definida con receptores hormonales positivos.

Tabla 1

Tabla resumen de los puntos finales obtenidos en el estudio ATAC: análisis tras completar el tratamiento de 5 años

aEl índice de supervivencia libre de enfermedad incluye todos los casos de recidivas y se define como el primer episodio de recidiva local o regional, un nuevo cáncer de mama contralateral, recidiva a distancia o muerte (por cualquier causa).

bLa supervivencia libre de metástasis se define como el primer episodio de recidiva metastásica o muerte (por cualquier causa).

cEl tiempo hasta la recidiva se define como el primer episodio de recidiva local o regional, un nuevo cáncer de mama contralateral, recidiva a distancia o muerte por cáncer de mama.

dEl tiempo hasta la recidiva metastásica se define como el primer episodio de recidiva metastásica o muerte por cáncer de mama.

eNúmero (%) de pacientes que fallecieron.

La combinación de anastrozol y tamoxifeno no demostró una mayor eficacia en comparación con tamoxifeno, ni en todos los pacientes ni en la población con receptores hormonales positivos. Este grupo de tratamiento fue retirado del estudio.

De acuerdo con datos actualizados de seguimiento con una mediana de 10 años, los efectos a largo plazo del tratamiento con anastrozol en comparación con tamoxifeno son coherentes con el análisis previo.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios iniciales en mujeres que han recibido tratamiento adyuvante con tamoxifeno

En un estudio clínico de fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), que incluyó a 2579 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptores hormonales positivos, que habían sido sometidas a cirugía con o sin radioterapia, pero sin quimioterapia (ver más abajo), los índices de supervivencia libre de enfermedad en el grupo que cambió a anastrozol tras 2 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno fueron estadísticamente superiores a los del grupo que continuó con tamoxifeno, tras un período de seguimiento con mediana de 24 meses.

Tabla 2

Tabla resumen de los puntos finales y resultados del estudio ABCSG 8

Dos estudios posteriores similares (GABG/ARNO 95 e ITA), uno de los cuales incluyó pacientes que recibieron tratamiento quirúrgico y quimioterapia, así como un análisis combinado de los estudios ABCSG 8 y GABG/ARNO 95, confirman estos resultados.

El perfil de seguridad de Arimidex en estos tres estudios fue consistente con el perfil de seguridad establecido en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormonoreceptor positivo en estadios iniciales.

Densidad mineral ósea (DMO)

En un estudio de Fase III/IV (Estudio de Anastrozol con el Bisfosfonato Risedronato [SABRE]), 234 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano y receptores hormonales positivos, a las que se planeaba administrar Arimidex a una dosis de 1 mg/día, fueron clasificadas en grupos de riesgo bajo, medio y alto según su riesgo existente de fractura osteoporótica. El parámetro primario de eficacia fue el análisis de la densidad ósea de la columna lumbar mediante escáner DEXA. Todas las pacientes recibieron vitamina D y calcio. Las pacientes del grupo de riesgo bajo recibieron solo Arimidex (N = 42); las pacientes del grupo de riesgo medio fueron aleatorizadas para recibir Arimidex más risedronato 35 mg una vez por semana (N = 77) o Arimidex más placebo (N = 77); las pacientes del grupo de riesgo alto recibieron Arimidex más risedronato 35 mg una vez por semana (N = 38). El punto final primario fue el cambio en la densidad ósea de la columna lumbar a los 12 meses en comparación con el valor basal.

El análisis principal a los 12 meses mostró que en las pacientes con riesgo medio y alto de fractura osteoporótica no se observó una disminución en la densidad ósea (evaluada mediante densitometría DEXA de la columna lumbar) con el tratamiento con Arimidex 1 mg/día en combinación con risedronato 35 mg una vez por semana. Además, se observó una reducción en la DMO, que no fue estadísticamente significativa, en el grupo de riesgo bajo tratado únicamente con Arimidex 1 mg/día. Estos resultados se reflejaron también en el parámetro secundario de eficacia: el cambio en la DMO total del fémur a los 12 meses en comparación con el valor basal.

Este estudio demuestra que es conveniente considerar el uso de bifosfonatos ante la posibilidad de una disminución de la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano que reciben tratamiento con Arimidex.

Farmacocinética.

Absorción

La absorción de anastrozol es rápida, alcanzándose la concentración máxima en plasma generalmente dentro de las 2 horas (en ayunas). La comida retrasa ligeramente la velocidad, pero no el grado de absorción. Los pequeños cambios en la velocidad de absorción no tienen un impacto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio tras la administración diaria de tabletas de Arimidex. Se alcanza aproximadamente el 90–95 % de las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio tras 7 días de tratamiento diario, con un acumulo de 3–4 veces. No se dispone de datos sobre dependencia de los parámetros farmacocinéticos de anastrozol respecto al tiempo o a la dosis.

La farmacocinética de anastrozol no depende de la edad de las mujeres posmenopáusicas.

Distribución

Solo el 40 % de anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.

Eliminación

Anastrozol se elimina lentamente, con una semivida plasmática de 40–50 horas. Anastrozol se metaboliza ampliamente en mujeres posmenopáusicas, y menos del 10 % de la dosis se excreta inalterada en la orina durante las 72 horas posteriores a la administración. El metabolismo de anastrozol se produce mediante N-dealquilación, hidroxilación y glucuronidación. Los metabolitos se excretan principalmente por orina. El triazol, el metabolito principal en plasma, no inhibe la aromatasa.

Alteración de la función hepática o renal

En comparación con controles adecuados, en voluntarios con cirrosis hepática compensada, la depuración aparente (CL/F) de anastrozol tras administración oral fue aproximadamente un 30 % menor (estudio 1033IL/0014). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de anastrozol en voluntarios con cirrosis hepática estuvieron dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos sanos de otros estudios. Las concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas en estudios prolongados de eficacia en pacientes con alteración de la función hepática estuvieron dentro del rango de concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas en pacientes sin alteración de la función hepática.

En el estudio 1033IL/0018, en voluntarios con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min), la depuración aparente (CL/F) de anastrozol tras administración oral no se modificó, lo cual es coherente con el hecho de que anastrozol se elimina principalmente mediante metabolismo. Las concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas durante estudios prolongados de eficacia en pacientes con alteración de la función renal se encontraron dentro del rango de concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas en pacientes sin alteración de la función renal. El uso de Arimidex en pacientes con alteraciones graves de la función renal debe realizarse con precaución (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Arimidex está indicado para:

• el tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas;
• el tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han recibido previamente tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2-3 años;
• el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas.

Contraindicaciones.

Arimidex está contraindicado en pacientes:

• durante el embarazo y la lactancia;
• con hipersensibilidad conocida al anastrozol o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones de seguridad especiales.

Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El anastrozol inhibe in vitro las enzimas CYP 1A2, 2C8/9 y 3A4. Estudios clínicos con antipirina y warfarina han demostrado que el anastrozol en una dosis de 1 mg no inhibe significativamente el metabolismo de la antipirina ni de la warfarina R- y S-, lo que sugiere que la administración concomitante de Arimidex con otros medicamentos probablemente no producirá interacciones clínicamente significativas mediadas por enzimas CYP.

Las enzimas responsables del metabolismo del anastrozol no han sido identificadas. La cimetidina, un inhibidor débil y no específico de las enzimas CYP, no afecta las concentraciones plasmáticas de anastrozol. No existen datos sobre el efecto de inhibidores potentes de CYP.

El análisis de la base de datos de seguridad acumulada durante los estudios clínicos no reveló evidencia de interacciones medicamentosas clínicamente significativas en pacientes que recibieron Arimidex junto con otros medicamentos frecuentemente prescritos. No se han notificado interacciones clínicamente relevantes con bifosfonatos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Debe evitarse la administración concomitante de tamoxifeno o productos que contengan estrógenos junto con Arimidex, ya que esto podría reducir su efecto farmacológico (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Características de uso.

Generales

Arimidex no debe administrarse a mujeres en período preménopausia. La menopausia debe confirmarse mediante pruebas bioquímicas (niveles de la hormona luteinizante [LH], hormona foliculoestimulante [FSH] y/o estradiol) en caso de duda sobre el estado menopáusico de la paciente. No existen datos que respalden el uso de Arimidex junto con análogos del factor liberador de la hormona luteinizante (LHRH).

Debe evitarse la administración concomitante de tamoxifeno o productos que contengan estrógenos junto con Arimidex, ya que esto podría reducir su efecto farmacológico (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).

Efecto sobre la densidad mineral ósea

Dado que Arimidex reduce los niveles circulantes de estrógenos, esto podría provocar una disminución de la densidad mineral ósea, con el consiguiente aumento del riesgo de fracturas (ver sección «Reacciones adversas»).

En mujeres con osteoporosis o con riesgo de osteoporosis, se debe evaluar la densidad mineral ósea al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Si fuera necesario, se debe considerar el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis y observar cuidadosamente el estado de la paciente. El uso de agentes específicos, como los bifosfonatos, puede detener la pérdida adicional de densidad mineral ósea provocada por Arimidex en mujeres posmenopáusicas, y debe evaluarse la conveniencia de su uso (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones de la función hepática

No se ha estudiado la administración de Arimidex en pacientes con cáncer de mama y alteraciones hepáticas moderadas o graves. En pacientes con alteración de la función hepática, la exposición al anastrozol puede estar aumentada (ver sección «Propiedades farmacológicas»); por tanto, el uso de Arimidex en pacientes con alteración hepática moderada o grave requiere precaución (ver sección «Posología y forma de administración»). El tratamiento debe basarse en la evaluación del balance beneficio-riesgo para cada paciente individual.

Alteraciones de la función renal

No se ha estudiado la administración de Arimidex en pacientes con cáncer de mama y alteración renal grave. La exposición al anastrozol no aumenta en pacientes con alteración renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min, ver sección «Propiedades farmacológicas»); sin embargo, el uso de Arimidex en pacientes con alteración renal grave debe realizarse con precaución (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Arimidex no está indicado para su uso en niños, ya que no se ha establecido su seguridad ni eficacia en este grupo de pacientes.

Arimidex no debe administrarse a niños con deficiencia de la hormona del crecimiento como complemento al tratamiento con hormona del crecimiento. En un estudio clínico fundamental, no se demostró eficacia ni se estableció la seguridad. Debido a que el anastrozol reduce los niveles de estradiol, Arimidex no debe administrarse a niñas con deficiencia de la hormona del crecimiento como complemento al tratamiento con hormona del crecimiento. No existen datos de seguimiento a largo plazo sobre la seguridad del uso de este medicamento en niños.

Hipersensibilidad a la lactosa

El medicamento contiene lactosa. Las pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre el uso de Arimidex en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Arimidex está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

No existen datos sobre el uso de Arimidex durante la lactancia. Arimidex está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de Arimidex sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Arimidex no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria. Sin embargo, se han notificado casos de astenia y somnolencia asociados con el uso de Arimidex; por tanto, debe tenerse precaución al conducir vehículos o manipular maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

Arimidex se administra por vía oral.

La dosis recomendada para adultos, incluidas mujeres de edad avanzada, es de 1 comprimido (1 mg) una vez al día.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales y receptores hormonales positivos, la duración recomendada del tratamiento endocrino adyuvante es de 5 años.

Alteraciones de la función renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. El uso de Arimidex en pacientes con alteración renal grave debe realizarse con precaución (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con enfermedad hepática de leve gravedad. Arimidex debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada o grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Arimidex no se recomienda en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección «Precauciones de uso»).

Sobredosis.

La experiencia clínica con sobredosis accidental es limitada. En estudios en animales, el anastrozol mostró baja toxicidad aguda. Durante estudios clínicos se han administrado diferentes dosis de Arimidex: hasta 60 mg en dosis única a hombres sanos voluntarios y hasta 10 mg diarios a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se ha identificado una dosis única de Arimidex que produzca síntomas potencialmente mortales. No existe antídoto específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático.

En el tratamiento de la sobredosis, debe considerarse la posibilidad de que se hayan ingerido múltiples sustancias. Si el paciente no ha perdido el conocimiento, puede inducirse el vómito. La diálisis podría ser útil, ya que Arimidex no presenta una unión significativa a proteínas. Se recomienda un tratamiento de apoyo general, incluyendo monitorización frecuente de las funciones vitales y observación cuidadosa del paciente.

Reacciones adversas.

En la tabla 3 se presentan las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos y poscomercialización, así como las recibidas en forma de notificaciones espontáneas. Salvo que se indique lo contrario, las categorías de frecuencia se calcularon en base al número de reacciones adversas observadas en un amplio estudio de Fase III con la participación de 9366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable que recibieron tratamiento adyuvante durante cinco años (estudio Arimidex, Tamoxifeno, Solo o en Combinación [ATAC]).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por frecuencia y por clases de sistemas orgánicos (CSO). La clasificación por frecuencia se realizó según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000). Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, sofocos, náuseas, erupción cutánea, artralgia, alteración de la movilidad articular, artritis y astenia.

Tabla 3

*La frecuencia de aparición del síndrome del túnel carpiano fue mayor en pacientes que recibieron Arimidex en estudios clínicos, en comparación con aquellas que recibieron tamoxifeno. Sin embargo, la mayoría de estos casos ocurrieron en pacientes con factores de riesgo definidos para el desarrollo de este trastorno.

**Dado que en el estudio ATAC no se observaron casos de vasculitis cutánea ni de púrpura de Schönlein-Henoch, la frecuencia de estos eventos puede considerarse rara (de ≥0,01 % a <0,1 %) basándose en el valor más desfavorable de la estimación puntual.

***Los sangrados vaginales ocurrieron con frecuencia, principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas tras el cambio de terapia hormonal al tratamiento con Arimidex. Si los sangrados continúan, se debe realizar un examen adicional.

En la Tabla 4 se muestra la frecuencia de reacciones adversas predefinidas observadas durante el estudio ATAC (periodo de observación con mediana de 68 meses), independientemente de la causalidad, en pacientes que recibieron la terapia en estudio y durante el periodo hasta 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Tabla 4

Frecuencia de reacciones adversas predefinidas en el estudio ATAC

En los grupos de anastrozol y tamoxifeno, se observó la siguiente frecuencia de fracturas: 22 por 1000 paciente-años y 15 por 1000 paciente-años, respectivamente (período de observación con una mediana de 68 meses). La frecuencia de fracturas en el grupo de anastrozol fue similar a la observada en pacientes del mismo grupo de edad en período posmenopáusico. La frecuencia de osteoporosis fue del 10,5 % en pacientes tratadas con anastrozol y del 7,3 % en pacientes tratadas con tamoxifeno.

No se ha determinado si la frecuencia de fracturas y la frecuencia de osteoporosis observadas en el estudio ATAC en pacientes que recibieron anastrozol reflejan el efecto protector del tamoxifeno, el efecto específico del anastrozol o ambos efectos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite continuar con el control del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AstraZeneca UK Limited, Reino Unido.

Domicilio y dirección del lugar de actividad del fabricante.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Reino Unido.