Арелаптан

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АРЕЛАПТАН (ARELAPTAN)

Состав:

действующее вещество: финголимод;

1 капсула твердая содержит финголимида 0,5 мг (в виде финголимида гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кальция фосфат легкий, кальция фосфат тяжелый, кислота стеариновая, капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), чернила черные (Е 172)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с желтой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом с тиснением черными чернилами «0,5 мг» на крышке.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P). Код АТХ L04A Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финголимод — это модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимода фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1-го типа, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1-го типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоидной ткани. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток-лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может взаимодействовать с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4–6 часов после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного уровня. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального уровня примерно 500 клеток/мкл или около 30 % от исходного. У 18 % пациентов минимальное количество было менее 200 клеток/мкл по крайней мере однажды. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и именно эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Около 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторных клеток памяти, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, не проходит регулярно через лимфоидные органы, они не подвергаются действию финголимода. Увеличение количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерный нормальный уровень достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного уровня. Финголимод не влияет на моноциты.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение первых 6 часов после приёма дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата ЧСС возвращается к исходному уровню в течение одного месяца. Снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается увеличение частоты предсердных экстрасистол, однако не отмечается рост частоты фибрилляции/трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность ЧСС и реакцию на физическую нагрузку, не изменяются при лечении финголимодом.

S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, ответственным за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro у морских свинок и на изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Сделан вывод, что брадикардия может быть опосредована активацией внутренне прямого калиевого канала или G-белка, активируемого внутренне прямым K+-каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредовано механизмом, зависящим от Rho-киназы и кальция.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым по показателям объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27–75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный приём финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или гипоксией во время физической нагрузки, а также с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, принимающие финголимод, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике получены у здоровых добровольцев, пациентов с трансплантацией почки и пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимод фосфат.

Всасывание

Всасывание финголимода происходит медленно (Tmax 12–16 часов) и обширно (≥ 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79–111 %). Стационарная концентрация в крови достигается через 1–2 месяца после применения 1 раз в сутки и примерно в 10 раз выше, чем после приёма первой дозы.

Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию (Cmax) или экспозицию (AUC) финголимода: Cmax финголимода фосфата была несколько увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась. Поэтому препарат Арелаптан можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с долей в клетках крови 86 %. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — < 17 %. Финголимод и финголимод фосфат активно связываются с белками (> 99 %).

Финголимод обширно распределяется в тканях организма, объём распределения составляет приблизительно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведённое с участием четырёх здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенную дозу радиоактивно меченного аналога финголимода, показало, что финголимод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, участвовавших в исследовании и получавших финголимод в дозе 0,5 мг в сутки, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было приблизительно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путём обратной стереоселективной фосфорилировки до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится путём окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, аналогичного жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определён: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приёма [14C] финголимода основными компонентами, связанными с финголимодом, в крови, определёнными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приёма дозы, являются финголимод (23 %), финголимод фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (T1/2) составляет 6–9 дней. Уровень финголимода и финголимода фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к схожему периоду полувыведения.

После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимод фосфат не выводятся в неизменённом виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дня выводится 89 % принятой дозы.

Линейность

Концентрация финголимода и финголимода фосфата увеличивается практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушение функции почек

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до тяжёлой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени (классы А, В и С по шкале Child–Pugh) не наблюдалось изменений Cmax финголимода, однако AUC увеличивалась на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по Child–Pugh) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени.

Кажущийся период полувыведения финголимода оставался неизменным у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью, но увеличивался примерно на 50 % у пациентов со средней или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по Child–Pugh). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Препарат Арелаптан следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет.

Дети

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация финголимода фосфата, по-видимому, увеличивается пропорционально дозе при применении в диапазоне 0,25–0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в равновесном состоянии примерно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг один раз в сутки.

Отсутствуют данные по применению лекарственного средства детям в возрасте до 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Арелаптан в качестве монотерапии, модифицирующей высокоактивное рецидивирующее ремитирующее течение рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет:

• Пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не продемонстрировал терапевтического эффекта.

• Пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремитирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух и более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более очагов с контрастным усилением гадолинием или увеличение количества
Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущими данными МРТ.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Противопоказан пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, включая пациентов со сниженным иммунитетом (в том числе пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, или пациентов со сниженным иммунитетом до начала терапии).

Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулез).

Противопоказан пациентам с новообразованиями.

Противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью).

Инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность III/IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Ia или класса III.

Наличие в настоящее время или в анамнезе атриовентрикулярной блокады II степени типа Мобиц II или атриовентрикулярной блокады III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Пациенты с интервалом QTc ≥ 500 мс до начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим высокоэффективные методы контрацепции.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоопухолевое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Одновременное применение противоопухолевых, иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов следует проводить с осторожностью из-за риска аддитивного влияния на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также с осторожностью следует осуществлять переход от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях при лечении рассеянного склероза кратковременный курс кортикостероидов при рецидиве не сопровождался увеличением частоты инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения препаратом Арелаптан, а также в течение двух месяцев после его окончания. Применение живых аттенуированных вакцин может привести к риску развития инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, вызывающие развитие брадикардии

Исследовалось лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение ЧСС на 15 % в начале лечения финголимодом; этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано применение лекарственного средства Арелаптан пациентам, получающим бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут увеличивать ЧСС, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (такие как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на ЧСС (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если планируется комбинированное лечение с препаратом Арелаптан, следует проконсультироваться с кардиологом о переводе пациента на препараты, не снижающие частоту сердечных сокращений, или о соответствующем мониторинге при начале лечения. Рекомендуется проведение мониторинга как минимум в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечных сокращений, не может быть прекращено.

Введение одной дозы финголимода одновременно с изопротеренолом или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетику последнего.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод

Финголимод метаболизируется преимущественно с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Совместное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в сутки в состоянии равновесия и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Поскольку это потенциально может повлиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих лекарственных средств.

Совместное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощных ингибиторов CYP2D6) и карбамазепина (мощного ингибитора фермента) на финголимод и финголимод фосфат. Кроме того, следующие вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови за счет их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетическое взаимодействие финголимода с другими веществами

Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися преимущественно ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином не было отмечено изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода. Таким образом, не ожидается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

При совместном применении финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) изменений в экспозиции пероральных контрацептивов выявлено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестины, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением ЧСС, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, имеются отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

После применения первой дозы снижение ЧСС начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6-й час. Этот эффект сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата ЧСС в среднем возвращается к исходному уровню в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и бессимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении терапии. В случае необходимости уменьшения частоты сердечных сокращений, индуцированных финголимодом, можно применить парентеральное введение атропина или изопреналина.

Перед применением препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует провести электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД). Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендовано непрерывное (в режиме реального времени) ЭКГ-мониторирование в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и при первой дозе, рекомендуются, когда пациенты переходят с дозировки 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов постдозовой брадиаритмии, при необходимости, следует назначить соответствующее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если возникает необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема препарата Арелаптан.

Если ЧСС на 6-й час является наименьшей с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока ЧСС снова не увеличится. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или ЭКГ показывает появление АВ-блокады II степени или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (не менее чем в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады III степени также требует расширенного мониторинга (не менее чем в течение ночи).

Влияние препарата на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость может повторно возникнуть при возобновлении лечения финголимодом и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и при начале лечения, рекомендуется в случае прерывания терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, принимавших финголимод. При инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Арелаптан противопоказан пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе, а также пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола), неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Протипоказания»).

Лечение препаратом Арелаптан у таких пациентов следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется перед началом лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг не менее чем в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение финголимода пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не изучалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Протипоказания»).

Опыт применения препарата Арелаптан пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, уменьшающими ЧСС (такими как ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось снижение ЧСС (см. также раздел «Побочные реакции», «Брадиаритмия»), сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале лечения может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на ЧСС лечение препаратом Арелаптан в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение препарата Арелаптан этим пациентам возможно только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. При назначении лечения препаратом Арелаптан рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими ЧСС. Если лечение препаратами, снижающими ЧСС, нельзя прекратить, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг не менее чем в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

В тщательно проведенном исследовании влияния финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдался негативный хронотропный эффект финголимода, применение лекарственного средства Арелаптан приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Зависимости удлинения интервала QTc от дозы финголимода или экспозиции/ответа нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, будь то абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимого действия препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, однако пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включались.

Применение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с соответствующими факторами риска, например, с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, что повышает у пациентов риск развития инфекций, включая оппортунистические, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предыдущая иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения» («Инфекции и новообразования на коже») и «Побочные реакции» («Лимфома»)).

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перед началом лечения препаратом Арелаптан должны быть доступны результаты последнего общего анализа крови (т.е. проведенного в течение последних 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и далее — не реже чем раз в год, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная концентрация лимфоцитов < 0,2×10⁹/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях временно прекращали лечение финголимодом у пациентов с абсолютной концентрацией лимфоцитов < 0,2×10⁹/л.

Начало лечения препаратом Арелаптан следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его завершения.

Действие препарата Арелаптан на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, включая оппортунистические (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение лечения препаратом Арелаптан пациентов следует информировать о необходимости немедленно сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Арелаптан в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии необходимо провести оценку соотношения польза/риск.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение на предмет выявления инфекции. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до двух месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесвирусная инфекция

Серьезные, угрожающие жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом Арелаптан. В случае возникновения герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить прием препарата Арелаптан и назначить соответствующее лечение соответствующей инфекции.

Перед началом терапии препаратом Арелаптан следует оценить иммунный статус пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии финголимодом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител до начала лечения препаратом Арелаптан (см. раздел «Побочные реакции») получили полный курс вакцинации против ветряной оспы. Начало лечения финголимодом следует отложить на один месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Криптококковый менингит

Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговый период после примерно 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В пострегистрационный период во время лечения финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»).
ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжелой инвалидности или смерти. О случаях ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предыдущего приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ были у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциирован с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, принимающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможность развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указывать на заболевание до клинических признаков или симптомов. Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, принимавших финголимод.

В случае возникновения подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, лечение финголимодом следует окончательно прекратить (см. раздел «Протипоказания»).

У пациентов, получавших модуляторы сфингозин-1-фосфатных (S1P) рецепторов, включая финголимод, у которых развилась ПМЛ, а затем было прекращено лечение, сообщалось о случаях синдрома восстановления воспаления иммунной системы (СВВИС).

СВВИС проявляется как клиническое ухудшение состояния пациента, которое может быть быстрым, привести к серьезным неврологическим осложнениям или смерти и часто связано с характерными изменениями на МРТ. Время до появления СВВИС у пациентов с ПМЛ обычно составляло от нескольких недель до месяцев после прекращения приема модулятора рецептора S1P. Следует проводить мониторинг развития СВВИС и соответствующее лечение связанного с ним воспаления.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

У 0,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Не изучалось применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Поражение печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимого поражения печени. Признаки поражения печени, включая заметно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через десять дней после приема первой дозы, а также после длительного применения. Во время проведения клинических исследований у 8 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8 % пациентов, принимавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз превышал ВГН в 5 раз. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдались в течение первых 12 месяцев. Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови возвращался к норме примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Финголимод не изучался у пациентов с тяжелыми, ранее существовавшими нарушениями функции печени (класс С по Child-Pugh). Препарат Арелаптан этим пациентам назначать нельзя (см. раздел «Протипоказания»).

Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (т.е. полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на определение уровня трансаминаз и билирубина должны быть доступны до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приема препарата Арелаптан. При отсутствии клинических симптомов, если уровень печеночных трансаминаз превышает ВГН более чем в 3, но менее чем в 5 раз без увеличения уровня билирубина в сыворотке крови, необходим более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли происходить дальнейшее увеличение, и чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровень печеночных трансаминаз превышает ВГН как минимум в 5 раз или как минимум в 3 раза выше ВГН, что связано с любым увеличением уровня билирубина в сыворотке крови, прием препарата Арелаптан следует прекратить. Необходимо продолжать мониторинг функции печени. В случае нормализации уровня трансаминаз в сыворотке крови (включая, если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) прием препарата Арелаптан может быть возобновлен на основании тщательной оценки пользы и риска для пациента.

У пациентов с симптомами, указывающими на нарушение функции печени, такими как тошнота неясной этиологии, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует немедленно проверить активность печеночных ферментов и билирубина, а при подтверждении значимого поражения печени необходимо отменить терапию.

Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени.

Хотя нет данных, позволяющих установить увеличение риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата Арелаптан у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Арелаптан пациентам, имеющим значительное заболевание печени в анамнезе.

Влияние на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при приеме препарата Арелаптан.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о побочной реакции сообщалось у 6,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Следовательно, в течение лечения следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода с первого месяца лечения и сохранялось стабильным в дальнейшем. Препарат Арелаптан следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми респираторными заболеваниями, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) при применении препарата Арелаптан в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат.

Предыдущее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на препарат Арелаптан. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Арелаптан необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Арелаптан, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (т.е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамер ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Арелаптан можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Арелаптан.

Натализумаб или терифлуномид

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба период его выведения обычно длится до 2–3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике терифлуномида, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или в качестве альтернативы — период вымывания не менее 3,5 месяцев.

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Арелаптан. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Арелаптан после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем назначении длительного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутственное применение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод совместно с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественные новообразования

Новообразования на коже

Фиксировались случаи базально-клеточного рака и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля, у пациентов, получавших препарат Арелаптан (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев, с учетом клинической оценки. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о рисках, связанных с пребыванием под солнечными лучами без защиты. Эти пациенты противопоказаны к сопутствующей УФ-B-фототерапии или ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, в основном это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна – Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить терапию.

Опухолевидные поражения

Редкие случаи опухолевидных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжелых рецидивов следует проводить МРТ для исключения опухолевидных поражений. Прекращение терапии должно рассматриваться врачом в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков.

Возврат активности заболевания (рикошет) после прекращения терапии финголимодом

В постмаркетинговый период редко наблюдалось тяжелое обострение заболевания у некоторых пациентов, прекративших прием финголимода. Обычно это происходило в течение 12 недель после прекращения приема финголимода, но также возникало в течение периода до 24 недель после прекращения приема финголимода. Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение приема финголимода считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива чрезвычайно высокой активности заболевания. Поэтому состояние пациентов следует контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Арелаптан необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»), однако полное возвращение к нормальному диапазону у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. После прекращения приема финголимода при ПМЛ рекомендуется наблюдать за пациентами на предмет развития СВВИС (см. выше подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)»).

Возобновление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Арелаптан может приводить к аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Влияние на серологические тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса субпопуляции лимфоцитов у пациентов, принимавших лекарственное средство Арелаптан. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови в результате уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таким у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении препарата Арелаптан детям следует соблюдать следующие рекомендации:

• Соблюдать меры предосторожности при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия»). Такие же меры предосторожности, как и при первой дозе, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на дозу 0,5 мг.
• В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, подавленного настроения и депрессии с более высокой частотой возникновения у пациентов, принимавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. При применении к этой подгруппе необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции», «Дети»).
• Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, принимающих препарат Арелаптан.
• Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти все вакцинации в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии препаратом Арелаптан (см. «Инфекции»).
• Имеется очень ограниченное количество данных о применении лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Применение к этим подгруппам требует осторожности из-за очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании.
• Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Протипоказания»).

Перед началом лечения препаратом Арелаптан женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения применения препарата. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с удвоенным риском возникновения основных врожденных пороков развития по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о следующих основных дефектах:

• врожденные заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• нарушения функции почек;
• нарушения опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на роды и родовую деятельность.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола, и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин-1-фосфатный рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

В результате финголимод противопоказан во время беременности (см. раздел «Протипоказания»). Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности.

Если женщина забеременела во время приема препарата Арелаптан, рекомендуется прекратить применение препарата. Необходимо предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев в период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Финголимод не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Однако головокружение или сонливость могут иногда возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов после приема дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Для взрослых рекомендуемая доза финголимиода — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки.

Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

• для детей с массой тела ≤ 40 кг — 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) перорально один раз в сутки;
• для детей с массой тела ≥ 40 кг — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки.

Детям, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перейти на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе с суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на дозу 0,5 мг рекомендуется повторить мониторинг первого приёма дозы, как и при начале лечения.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Препарат Арелаптан можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Капсулы следует всегда глотать целиком, не вскрывая их.

Мониторинг первого приёма дозы препарата, как и при начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;
• более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении был короче указанного выше, лечение следует продолжить применением следующей дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Препарат Арелаптан следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Применение финголимиода пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и тяжёлой степени.

Нарушения функции печени

Препарат Арелаптан противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени, у этих пациентов следует с осторожностью начинать терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения финголимиода детям в возрасте до 10 лет не установлены. Данных нет.

Существуют ограниченные данные по применению препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Передозировка.

Однократные дозы, превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг) до 80 раз, хорошо переносились здоровыми добровольцами. При дозе 40 мг у 5 из 6 лиц сообщалось о лёгком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало незначительной реактивности дыхательных путей.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. ЧСС обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приёма препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект препарата Арелаптан сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Сообщалось о медленной атриовентрикулярной проводимости, а также отдельные случаи развития временной полной АВ-блокады, исчезавшей спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если передозировка происходит при первом применении препарата Арелаптан, важно проводить наблюдение за пациентом с длительной записью ЭКГ, измерением частоты пульса и артериального давления каждый час, по крайней мере, в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов ЧСС составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приёма первой дозы выявлена АВ-блокада второй степени и выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить, по крайней мере, в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады третьей степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или плазмаферез не приводят к выведению финголимиода из организма.

Побочные реакции.

Краткое содержание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) при применении в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печеночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боль в спине (10,0 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях, а также известные из послерегистрационного опыта по спонтанным сообщениям о случаях заболевания или указанные в публикациях, приведены ниже. Побочные реакции перечислены в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке убывания их тяжести.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была схожей с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, в основном бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, которые применяли финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). В связи с иммуносупрессивными свойствами финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов симптомы были бессимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение препарата Арелаптан пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение препаратом Арелаптан в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения со снижением средней частоты сердечных сокращений — 12–13 ударов в минуту — при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, которые применяли препарат Арелаптан в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была обычно бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада 1-й степени (удлинение интервала частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7 % пациентов при лечении препаратом Арелаптан 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, которая прошла спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы препарата Арелаптан. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, который применял финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при бессимптомной АВ-блокаде 2 степени типа Мобиц I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали отдельные запоздалые явления, включая временную асистолию и летальный случай с неустановленной причиной. В этих случаях также применялись сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом препарата Арелаптан не установлена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. — диастолического артериального давления, что наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5 % пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, которые получали плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема препарата Арелаптан (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат Арелаптан. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточного уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения терапии. У небольшого числа пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения», «Поражение печени»).

Нарушения со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникавших у пациентов при лечении препаратом Арелаптан в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острым диссеминированным энцефаломиелитам (ОДЭМ).

Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции

У пациентов, которые применяли препарат Арелаптан в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Дыхательная система

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата Арелаптан в первый месяц лечения и сохранялись стабильными в дальнейшем. На 24 месяце лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составляло 2,7 % для пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % — для пациентов, которые получали плацебо; различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезало. Что касается показателя DLCO, уменьшение на 24 месяце составляло 3,3 % для пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % — для пациентов, которые получали плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна – Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалась в общей популяции.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения», «Лимфомы»).

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) со смертельным исходом у пациентов, которые применяли финголимод, при развитии инфекции. HPS — это редкое заболевание, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, которые применяли 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, был в целом схожим с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. Применение лекарственного средства этой подгруппе требует осторожности из-за очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании было зарегистрировано случаи судорог у 5,6 % пациентов, которые применяли финголимод, и у 0,9 % пациентов, которые получали интерферон бета-1а.

Как известно, депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты у пациентов с рассеянным склерозом. Также сообщалось о депрессии и тревожности у детей, которые получали финголимод.

Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, которые принимали финголимод.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул твердых в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По 14 капсул твердых в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Фармаселект Интернешнл Бетелигангз ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Эрнст-Мельхор-Гассе 20, 1020 Вена, Австрия.