Arelaptan

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU ARELAPTAN (ARELAPTAN)

Skład:

substancja czynna: fingolimod;

1 kapsułka zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci fingolimodu chlorowodorku);

substancje pomocnicze: wapnia fosforan lekki, wapnia fosforan ciężki, kwas stearynowy, kapsuła (żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), atrament czarny (E 172)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułka z żółtym nieprzezroczystym kapturkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z oznaczeniem tłoczonym czarnym atramentem „0,5 mg” na kapturku.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Modulatory receptorów sfinogozyna-1-fosforanu (S1P). Kod ATC L04A E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Fingolimod to modulator receptorów sfi ngozyno-1-fosforanowych (S1P). Fingolimod jest metabolizowany przez sfi ngozynokinazę do aktywnego metabolitu – fingolimodu fosforanu. Fingolimod fosforan w niskich nanomolarowych stężeniach wiąże się z receptorami sfi ngozyno-1-fosforanowymi typu 1 (S1P1) obecnymi na limfocytach. Łatwo przenika barierę krew-mózg, aby wiązać się z receptorami S1P1 obecnymi na komórkach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Działając jako funkcjonalny antagonist receptorów S1P na limfocytach, fingolimod fosforan blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, powodując ich przemieszczenie, a nie wyczerpanie tkanki limfatycznej. Badania na zwierzętach wykazały, że takie przemieszczenie zmniejsza przenikanie patogennych komórek limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w zapaleniu nerwów i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro wskazują, że fingolimod może również oddziaływać na receptory S1P obecne na komórkach nerwowych.

Skutki farmakodynamiczne

W ciągu 4–6 godzin po pierwszym podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg liczba limfocytów we krwi obwodowej obniża się o około 75 % w stosunku do wartości wyjściowej. Przy ciągłym, codziennym stosowaniu liczba limfocytów dalej spada w ciągu dwutygodniowego okresu, osiągając wartość minimalną około 500 komórek/μl lub około 30 % wartości wyjściowej. U 18 % pacjentów liczba limfocytów spadła poniżej 200 komórek/μl co najmniej raz. Niski poziom limfocytów utrzymuje się przy stałym, codziennym leczeniu. Większość limfocytów T i B regularnie przepływa przez narządy limfatyczne i właśnie te komórki są głównie poddawane działaniu fingolimodu. Około 15–20 % limfocytów T ma fenotyp pamięci efektorowej, które są istotne dla kontroli odporności obwodowej. Ponieważ ta podgrupa limfocytów zazwyczaj nie przepływa regularnie przez narządy limfatyczne, nie podlega działaniu fingolimodu. Wzrost liczby limfocytów obwodowych obserwuje się w ciągu kilku dni po zakończeniu leczenia fingolimodem, a typowa liczba limfocytów jest osiągana w ciągu 1–2 miesięcy. Stałe stosowanie fingolimodu prowadzi do niewielkiego spadku liczby neutrofili, do około 80 % wartości wyjściowej. Fingolimod nie wpływa na monocyty.

Fingolimod powoduje tymczasowe obniżenie częstości rytmu serca (HR) oraz opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego na początku leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). Maksymalne obniżenie HR obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki, a 70 % negatywnego efektu chronotropowego osiągane jest w pierwszym dniu. Przy kontynuowaniu leczenia HR powraca do wartości wyjściowej w ciągu miesiąca. Obniżenie HR wywołane fingolimodem może być skorygowane przez podanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również umiarkowany pozytywny efekt chronotropowy salmeterolu po inhalacji. Na początku leczenia fingolimodem obserwuje się wzrost częstości ekstrasystol przedsionkowych, ale nie stwierdza się wzrostu częstości migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze spadkiem rzutu serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dobowe wahania HR i odpowiedź na wysiłek fizyczny, nie są zaburzane podczas leczenia fingolimodem.

S1P4 może częściowo przyczyniać się do efektu, ale nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za wyczerpanie tkanki limfatycznej. Mechanizm rozwoju bradykardii i zwężenia naczyń został również zbadany in vitro u świnek morskich oraz na izolowanej aorcie królika i tętnicy wieńcowej. Stwierdzono, że bradykardia może być pośrednikiem aktywacji wewnętrznie prostującego kanału potasu lub kanału potasu wewnętrznie prostującego aktywowanego przez białko G (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń jest najprawdopodobniej pośredniczone przez mechanizm zależny od kinazy Rho i wapnia.

Leczenie fingolimodem w jednej lub kilku dawkach 0,5 mg i 1,25 mg przez dwa tygodnie nie wiązało się ze znaczącym wzrostem oporu dróg oddechowych, mierzonym jako objętość wymuszonego wydechu (FEV1) i szybkość wymuszonego wydechu (FEF) na poziomie 27–75 %. Jednak jednorazowe podanie fingolimodu w dawce ≥ 5 mg (10-krotnie wyższej niż zalecana dawka) wiązało się z zależnym od dawki wzrostem oporu dróg oddechowych. Wielokrotne podawanie fingolimodu w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wiązało się z zaburzeniem utlenowania ani niedotlenieniem podczas wysiłku fizycznego ani ze wzrostem wrażliwości dróg oddechowych na metacholinę. Pacjenci stosujący fingolimod mają normalną reakcję bronchodylatacyjną na inhalowane agonisty beta.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskano u zdrowych ochotników, u pacjentów po przeszczepie nerki oraz u pacjentów z rozsianym stwardnieniem.

Farmakologicznie aktywnym metabolitem jest fingolimod fosforan.

Wchłanianie

Wchłanianie fingolimodu odbywa się powoli (Tmax 12–16 godzin) i kompleksowo (≥ 85 %). Szacowana biodostępność po doustnym podaniu wynosi 93 % (95 % przedział ufności (PU): 79–111 %). Stężenie stacjonarne we krwi osiągane jest w ciągu 1–2 miesięcy po podawaniu 1 raz na dobę i jest około 10 razy wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.

Spożycie pokarmu nie wpływa na maksymalne stężenie (Cmax) ani ekspozycję (AUC) fingolimodu: Cmax fingolimodu fosforanu była nieco zwiększona (o 34 %), natomiast AUC nie uległa zmianie. Dlatego lek Arelaptan można stosować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Fingolimod intensywnie rozkłada się w czerwonych krwinkach, z frakcją w komórkach krwi wynoszącą 86 %. Fingolimod fosforan ma mniejszy wskaźnik wychwytu przez komórki krwi – < 17 %. Fingolimod i fingolimod fosforan aktywnie wiążą się z białkami (> 99 %).

Fingolimod szeroko rozkłada się w tkankach organizmu, a objętość rozkładu wynosi około 1200 ± 260 litrów. Badanie przeprowadzone na czterech zdrowych ochotnikach, którzy otrzymali jednorazowo dawkę dożylną znakowanego radioaktywnym jodem analogu fingolimodu, wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. U 13 pacjentów płci męskiej z rozsianym stwardnieniem, którzy w badaniu otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i fingolimodu fosforanu) w ejakulacie w stanie równowagi była około 10 000 razy niższa niż dawka przyjęta (0,5 mg).

Biotransformacja

Biotransformacja fingolimodu u ludzi zachodzi poprzez odwracalne stereoselektywne fosforylowanie do farmakologicznie aktywnego enancjomeru (S) fingolimodu fosforanu. Fingolimod wydalany jest poprzez utleniającą biotransformację, która jest głównie katalizowana przez CYP4F2 i prawdopodobnie inne izoenzymy, oraz dalszy rozpad podobny do kwasów tłuszczowych do metabolitów nieaktywnych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych analogów ceramidowych fingolimodu. Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu jest częściowo zidentyfikowany: może to być CYP4F2 lub CYP3A4.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C] fingolimodu głównymi związkami pokrewnymi z fingolimodem we krwi, ustalonymi na podstawie ich udziału w AUC całkowitych radioaktywnie znakowanych związków w ciągu 34 dni po podaniu dawki, były: fingolimod (23 %), fingolimod fosforan (10 %) oraz nieaktywne metabolity (metabolit kwasu karboksylowego M3 (8 %), metabolit ceramidu M29 (9 %) i metabolit ceramidu M30 (7 %)).

Wydalanie

Czynnik klirensu fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, a średni hipotetyczny okres półtrwania (T1/2) wynosi 6–9 dni. Poziom fingolimodu i fingolimodu fosforanu obniża się podobnie w fazie terminalnej, co prowadzi do podobnego okresu półtrwania.

Po doustnym podaniu około 81 % dawki powoli wydala się z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fingolimod fosforan nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem, ale są głównymi składnikami w kale, gdzie ilość każdego z nich stanowi mniej niż 2,5 % dawki. W ciągu 34 dni wydala się 89 % przyjętej dawki.

Liniowość

Stężenie fingolimodu i fingolimodu fosforanu wzrasta praktycznie proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu 0,5 mg i 1,25 mg 1 raz na dobę.

Charakterystyki w określonych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fingolimodu fosforanu nie różni się u mężczyzn i kobiet, u pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do ciężkich.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klasy A, B i C wg skali Childa-Pugha) nie zaobserwowano zmian Cmax fingolimodu, ale AUC wzrastało odpowiednio o 12 %, 44 % i 103 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) Cmax fingolimodu fosforanu była obniżona o 22 %, a AUC nie uległa istotnej zmianie. Farmakokinetyka fingolimodu fosforanu nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością wątroby lekką lub średniego stopnia.

Hipotetyczny okres półtrwania fingolimodu pozostał niezmieniony u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby, ale wydłużył się o około 50 % u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Fingolimodu nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Fingolimod należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkimi i średniego stopnia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci starsi

Doświadczenie kliniczne i wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Lek Arelaptan należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dzieci

U pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 lat) stężenie fingolimodu fosforanu wydaje się wzrastać proporcjonalnie do dawki przy podawaniu w zakresie 0,25–0,5 mg.

Stężenie fingolimodu fosforanu w stanie stacjonarnym jest o około 25 % niższe u dzieci (w wieku od 10 lat) po codziennym podawaniu 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu ze stężeniem u dorosłych pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg raz na dobę.

Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 10. roku życia.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Arelaptan w monoterapii, modyfikujący przebieg wysokoczynnego odnowowo-ustępującego stwardnienia rozsianego u następujących grup dorosłych pacjentów i dzieci w wieku od 10 lat:

• Pacjenci z wysoką aktywnością

Do tej grupy należą pacjenci, u których pełny i adekwatny (co najmniej roczny) okres leczenia przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby (wyjątki oraz informacje dotyczące okresu wypłuczania podano w punktach „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”) nie wykazał efektu terapeutycznego.

• Pacjenci z szybko postępującym ciężkim odnowowo-ustępującym przebiegiem stwardnienia rozsianego

Obecność dwóch lub więcej niepełnosprawności powodujących zaostrzeń w ciągu roku lub wykrycie w badaniu MRI mózgu jednego lub więcej ognisk zwiększających się po podaniu gadolinu lub zwiększenie liczby ognisk hiperintensywnych w obrazowaniu T2 w porównaniu z poprzednimi danymi MRI.

Przeciwwskazania.

Zespół niedoboru odporności.

Przeciwwskazane u pacjentów z podwyższonym ryzykiem infekcji oportunisticznych, w tym u pacjentów z osłabioną odpornością (w tym pacjentów poddawanych terapii immunosupresyjnej lub pacjentów z osłabioną odpornością przed rozpoczęciem terapii).

Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Ciężkie infekcje ostre, aktywne przewlekłe infekcje (zapalenie wątroby, gruźlica).

Przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami.

Przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Zawał mięśnia sercowego, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Niestabilna dławica piersiowa.

Udar mózgu. Przemijające ataki niedokrwienne.

Niewydolność serca z dekompensacją wymagająca hospitalizacji.

Niewydolność serca klasy III/IV według klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Nowym Jorku.

Znaczna arytmia serca wymagająca jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub klasy III.

Istniejące lub w wywiadzie blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz II lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.

Zespół słabości węzła zatokowego (jeśli pacjent nie ma działającego stymulatora serca).

Pacjenci z interwałem QTc ≥ 500 ms przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leczenie przeciwnowotworowe, immunosupresyjne lub immunomodulujące

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych lub immunomodulujących ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego wpływu na układ odpornościowy (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Należy również zachować ostrożność przy zmianie leczenia z leków o długim działaniu wpływających na układ odpornościowy, takich jak natalizumab lub mitoksantron (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne leczenie krótkim kursem kortykosteroidów w przebiegu zaostrzenia nie wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia lekiem Arelaptan oraz przez okres dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie osłabionych szczepionek żywych może wiązać się z ryzykiem wystąpienia infekcji, dlatego nie jest zalecane (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Leki wywołujące rozwój bradykardii

Zbadano leczenie fingolimodem jednoczesnie z lekami obniżającymi częstość rytmu serca, takimi jak atenolol i dyltiazem. W badaniach interakcji u zdrowych ochotników przy stosowaniu fingolimodu z atenololem zaobserwowano dodatkowe obniżenie częstości rytmu serca o 15% na początku leczenia fingolimodem; ten efekt nie był obserwowany przy stosowaniu dyltiazemu. Przeciwwskazane jest stosowanie leku Arelaptan u pacjentów otrzymujących beta-blokery lub inne leki mogące obniżać częstość rytmu serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, blokery kanałów wapniowych (takie jak werapamil lub dyltiazem), iwabradyna, digoksyna, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina, ze względu na addytywny wpływ na częstość rytmu serca (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Jeśli planowane jest leczenie skojarzone z lekiem Arelaptan, należy skonsultować się z kardiologiem w celu przejścia pacjenta na leki nieobniżające częstości rytmu serca lub w celu odpowiedniego monitorowania na początku leczenia. Zaleca się prowadzenie monitorowania co najmniej przez jedną noc, jeśli stosowanie leku obniżającego częstość rytmu serca nie może być przerwane.

Podanie jednej dawki fingolimodu razem z izoprenalina lub atropiną nie zmieniało wpływu leku. Ponadto jednoczesne stosowanie atenololu, dyltiazemu i fingolimodu nie wpływało na farmakokinetykę tego ostatniego.

Wpływ farmakokinetyczny innych leków na fingolimod

Fingolimod metabolizowany jest głównie przy udziale CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4, mogą również brać udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku wyraźnej indukcji CYP3A4. Nie oczekuje się wpływu silnych inhibitorów białek transportowych na rozkład fingolimodu. Jednoczesne stosowanie fingolimodu z ketokonazolem prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia AUC fingolimodu i fingolimodu fosforanu dzięki inhibicji CYP4F2. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fingolimodu jednoczesnie z lekami, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, niektóre makrolidy, takie jak klaritromycyna lub telitromycyna).

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy dziennie w stanie równowagi oraz jednorazowej dawki fingolimodu 2 mg obniżało AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, fenylobarbital, fenytoina, efawiorenc i dziurawiec, mogą obniżać AUC fingolimodu i jego metabolitu co najmniej w takim samym stopniu. Ponieważ może to potencjalnie wpływać na skuteczność, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu jednoczesnego stosowania tych leków.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dziurawca (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Farmakokinetyka potencjalnych interakcji nie wskazuje na istotny wpływ fluoksetyny, paroksetyny (silne inhibitory CYP2D6) oraz karbamazepiny (silny inhibitor enzymu) na fingolimod i fingolimod fosforan. Ponadto poniższe substancje również nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na fingolimod i fingolimod fosforan: baklofen, gabapentyna, oksybucyna, amantadyna, modafinil, amitryptylina, pregabalina, kortykosteroidy oraz doustne środki antykoncepcyjne.

Wpływ na badania laboratoryjne

Ponieważ fingolimod obniża liczbę limfocytów we krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w wtórnych narządach limfatycznych, zawartość limfocytów we krwi obwodowej nie może być używana do określenia stanu limfocytów.

Badania laboratoryjne komórek mononuklearnych wymagają dużej objętości krwi ze względu na zmniejszoną liczbę krążących limfocytów.

Wzajemne oddziaływanie farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami

Mało prawdopodobne, że fingolimod oddziałuje z lekami metabolizowanymi głównie przez enzymy CYP450 lub substraty głównych białek przenośnikowych.

Przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu z cyklosporyną nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę ani na fingolimod. W związku z tym nie przewiduje się, że fingolimod będzie wpływać na farmakokinetykę leków będących substratami izoenzymu CYP3A4.

W wyniku jednoczesnego stosowania fingolimodu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol i lewonorgestrel) nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Badania interakcji lekowych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny nie były prowadzone, jednak nie oczekuje się, że fingolimod będzie wpływać na ich ekspozycję.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z tymczasowym spadkiem częstości rytmu serca (HR), a także może być związane z opóźnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym pojedynczymi doniesieniami o przemijającej całkowitej blokadzie AV, która ustępuje spontanicznie (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Efekty niepożądane”).

Po podaniu pierwszej dawki, spadek HR rozpoczyna się w ciągu 1 godziny i osiąga maksimum około 6. godziny. Ten efekt utrzymuje się przez kilka kolejnych dni po podaniu, choć objawy są zazwyczaj łagodniejsze i ustępują w ciągu kilku tygodni. Przy kontynuowaniu leczenia HR wraca średnio do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca, choć u niektórych pacjentów może nie wrócić do poziomu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca. Patologiczne zmiany przewodnictwa były zazwyczaj tymczasowe i bezobjawowe. Zmiany te zazwyczaj nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin przy kontynuacji terapii. W razie potrzeby zmniejszenia częstości skurczów serca wywozanej przez fingolimod można podać atropinę lub izoprenalina dożylne.

Przed podaniem leku i na koniec 6-godzinnego okresu po podaniu pierwszej dawki, wszystkim pacjentom należy wykonać elektrokardiogram (EKG) i zmierzyć ciśnienie tętnicze (BP). Zaleca się obserwację wszystkich pacjentów z godzinnym pomiarem częstości tętna i ciśnienia tętniczego przez 6 godzin w celu wykrycia objawów bradykardii. Zalecany jest ciągły (w czasie rzeczywistym) monitoring EKG przez ten 6-godzinny okres.

Te same środki ostrożności, co przy pierwszej dawce, zaleca się stosować, gdy pacjenci przechodzą z dawki 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg.

W przypadku wystąpienia objawów bradyarytmii po dawce, w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację pacjenta do ustąpienia objawów. Jeśli konieczne jest interwencja farmakologiczna w okresie obserwacji po pierwszym podaniu leku, należy prowadzić monitoring przez noc w warunkach szpitalnych, a także kontynuować obserwację po drugim podaniu leku Arelaptan.

Jeśli HR w 6. godzinie jest najniższy od momentu podania pierwszej dawki (maksymalne farmakodynamiczne działanie na serce może jeszcze nie wystąpić), monitoring należy kontynuować co najmniej przez 2 godziny i do czasu ponownego wzrostu HR. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość skurczów serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, lub EKG wykazuje pojawienie się blokady AV II stopnia lub wyższego stopnia, lub interwał QTc ≥ 500 ms, należy prowadzić rozszerzony monitoring (przynajmniej przez noc) do ustąpienia objawów. Pojawienie się w dowolnym czasie blokady AV III stopnia wymaga również rozszerzonego monitoringu (przynajmniej przez noc).

Działanie leku na HR i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe może ponownie wystąpić po wznowieniu leczenia fingolimodem i zależy od długości przerwy oraz czasu od rozpoczęcia leczenia. Monitoring pierwszej dawki leku, tak jak na początku leczenia, zaleca się w przypadku przerwania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bardzo rzadko zgłaszano inwersję załamka T u dorosłych pacjentów stosujących fingolimod. W przypadku inwersji załamka T lekarz powinien upewnić się o braku towarzyszących objawów lub objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego zaleca się skonsultować się z kardiologiem.

Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub wyraźnej bradykardii, lek Arelaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z blokadą zatokową serca, objawową bradykardią lub nawracającymi utratami przytomności w wywiadzie, zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie oraz u pacjentów z istotnie wydłużonym interwałem QT (QTc > 470 ms (dorosłe kobiety), QTc > 460 ms (dzieci płci żeńskiej) lub > 450 ms (dorośli i dzieci płci męskiej), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie lekiem Arelaptan u tych pacjentów należy rozważać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Zaleca się przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się z kardiologiem w sprawie odpowiedniego monitoringu, a także przeprowadzić rozszerzony monitoring przynajmniej przez noc (patrz także sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie badano stosowania fingolimodu u pacjentów z arytmiami wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (takimi jak chinidyna, dysopiramina) lub klasy III (takimi jak amiodaron, sotalol). Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i klasy III są związane z przypadkami tachykardii typu torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doświadczenie z zastosowaniem leku Arelaptan u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą beta-blokerami, blokerami kanałów wapniowych obniżającymi HR (takimi jak werapamil lub dyltiazem) lub innymi lekami obniżającymi HR (takimi jak iwabradyna, cyfostyna, inhibitory acetylocholinoesterazy lub pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ na początku leczenia fingolimodem również obserwowano zmniejszenie HR (patrz także sekcja „Efekty niepożądane”, „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych leków na początku leczenia może wiązać się z rozwojem ciężkiej bradykardii i blokady serca. Ze względu na możliwy addytywny wpływ na HR, leczenie lekiem Arelaptan nie powinno być przepisywane większości pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą tymi lekami (patrz także sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Przepisanie leku Arelaptan tym pacjentom jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W przypadku przepisania leku Arelaptan zaleca się skonsultować się z kardiologiem w sprawie przejścia pacjenta na leki nieobniżające HR. Jeśli leczenie lekami obniżającymi HR nie może być przerwane, zaleca się skonsultować się z kardiologiem w sprawie odpowiedniego monitoringu pierwszej dawki, a także przeprowadzić rozszerzony monitoring przynajmniej przez noc (patrz także sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydlużenie interwału QT

W szczegółowym badaniu wpływu fingolimodu w dawkach 1,25 mg lub 2,5 mg na interwał QT w stanie stacjonarnym, gdy nadal obserwowano negatywne działanie chronotropowe fingolimodu, stosowanie leku Arelaptan prowadziło do wydłużenia interwału QTc z górnym ograniczeniem 90% CI ≤ 13,0 ms. Nie stwierdzono zależności wydłużenia interwału QTc od dawki fingolimodu ani ekspozycji/odpowiedzi. Brak sygnału wskazującego na zwiększoną częstość występowania odchyleń w interwale QTc, czy to zmiany bezwzględnej, czy zmiany w porównaniu z poziomem wyjściowym, związanych ze stosowaniem fingolimodu.

Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane. W badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym stwardnieniem nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu leku na wydłużenie interwału QTc, ale pacjenci z zwiększonym ryzykiem wydłużenia interwału QT nie byli włączani do badań klinicznych.

Lepiej unikać przepisywania leków, które mogą prowadzić do wydłużenia interwału QTc, pacjentom z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie interwału QT.

Immunosupresja

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, co zwiększa u pacjentów ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunistycznych, które mogą być śmiertelne, a także zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym skóry. Lekarze powinni dokładnie obserwować stan pacjentów, szczególnie pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami, takimi jak poprzednia terapia immunosupresyjna. Jeśli istnieje podejrzenie takiego ryzyka, lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia w każdym konkretnym przypadku (patrz także sekcje „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” („Infekcje i nowotwory skóry”) i „Efekty niepożądane” („Chłoniak”)).

Infekcje

Głównym działaniem farmakodynamicznym fingolimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do 20–30% wartości wyjściowych. Dzieje się to w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkance limfatycznej (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Arelaptan powinny być dostępne wyniki ostatniego ogólnego badania krwi (czyli wykonanego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu poprzedniego cyklu terapii). Ogólne badanie krwi zaleca się również przeprowadzać okresowo w trakcie leczenia, w 3. miesiącu terapii i co najmniej raz rocznie później, a także w przypadku wystąpienia objawów choroby zakaźnej. Jeśli potwierdzona zostanie bezwzględna liczba limfocytów < 0,2×109/l, należy tymczasowo przerwać leczenie do normalizacji wskaźnika, ponieważ w badaniach klinicznych tymczasowo przerwano leczenie fingolimodem u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów < 0,2×109/l.

Rozpoczęcie leczenia lekiem Arelaptan należy odłożyć u pacjentów z ostrym zakażeniem w aktywnej fazie do jego zakończenia.

Działanie leku Arelaptan na układ odpornościowy może zwiększyć ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunistycznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Dlatego należy stosować skuteczne metody diagnostyki i leczenia u pacjentów z objawami choroby zakaźnej, która wystąpiła w trakcie leczenia. Przy ocenie pacjenta z podejrzeniem o infekcję, która może być poważna, należy rozważyć możliwość skorzystania z pomocy lekarza mającego doświadczenie w leczeniu takich infekcji. W trakcie leczenia lekiem Arelaptan pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o objawach chorób zakaźnych.

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania leku Arelaptan w przypadku rozwoju u pacjenta poważnej choroby zakaźnej, a także przed wznowieniem terapii należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Po przerwaniu leczenia wydalanie fingolimodu z organizmu może trwać do dwóch miesięcy, dlatego w tym okresie należy kontynuować obserwację w celu wykrycia infekcji. Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o objawach choroby zakaźnej w ciągu okresu do dwóch miesięcy po odstawieniu leku fingolimod.

Infekcja wirusem Herpes

Obserwowano poważne, zagrożone dla życia, a czasem śmiertelne przypadki encefalitu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, spowodowane wirusami opryszczki i ospy wietrznej, w dowolnym czasie w trakcie leczenia lekiem Arelaptan. W przypadku wystąpienia encefalitu herpetycznego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu należy przerwać przyjmowanie leku Arelaptan i przepisać odpowiednie leczenie odpowiedniej infekcji.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Arelaptan należy ocenić status odporności pacjentów na varicella (ospę wietrzną). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii fingolimodem pacjenci, którzy nie mają potwierdzonej przez personel medyczny ospę wietrzną w wywiadzie lub nie mają udokumentowanego pełnego cyklu szczepień przeciwko wirusowi ospę wietrzną (VZV), przeszli test na wykrycie przeciwciał przeciwko wirusowi VZ. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Arelaptan (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) pacjenci z negatywnymi wynikami testu na obecność przeciwciał otrzymali pełny cykl szczepień przeciwko ospie wietrznej. Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odłożyć na jeden miesiąc do osiągnięcia pełnego efektu szczepienia.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych grzybicze

Zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych grzybiczych (infekcji grzybiczej), czasem śmiertelnych, w okresie postmarketingowym po około 2–3 latach leczenia, choć dokładna zależność z długością leczenia jest nieznana (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci z objawami i objawami odpowiadającymi zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych grzybiczych (np. z bólem głowy towarzyszącym zmianom stanu psychicznego, takim jak dezorientacja, halucynacje i/lub zmiany osobowości) powinni natychmiast przejść dokładne badanie diagnostyczne. W przypadku rozpoznania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych grzybiczych należy przerwać leczenie fingolimodem i rozpocząć odpowiednią terapię. Należy przeprowadzić konsultacje z innymi lekarzami (np. z lekarzem chorób zakaźnych), jeśli wznowienie leczenia fingolimodem jest konieczne.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

W okresie po rejestracji podczas leczenia fingolimodem odnotowano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu (PML) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). PML to infekcja oportunistyczna wywołana przez wirusa Johna Cunninghama (wirus JC), która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci. O przypadkach PML zgłaszano po 2–3 latach monoterapii bez poprzedniego przyjmowania natalizumabu, choć dokładna zależność z długością leczenia jest nieznana. Dodatkowe przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali natalizumab, którego przyjmowanie wiąże się z PML. PML może rozwinąć się wyłącznie przy obecności infekcji wirusem JC. Przy przeprowadzaniu analizy na wirusa JC należy pamiętać, że wpływ limfopenii na wiarygodność analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC u pacjentów stosujących fingolimod nie został zbadany. Należy również wziąć pod uwagę, że negatywny wynik analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC nie wyklucza możliwości rozwoju infekcji wirusem JC w przyszłości. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy mieć wyniki MRI na poziomie wyjściowym (zazwyczaj MRI wykonuje się nie wcześniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia). Wyniki MRI mogą wskazywać na chorobę przed wystąpieniem objawów klinicznych lub objawów. W trakcie przeprowadzania standardowego MRI (zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na zmiany, które mogą wskazywać na obecność PML. MRI można rozważyć jako jeden z elementów kompleksowych środków obserwacji pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka rozwoju PML. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML na podstawie wyników MRI i pozytywnego testu na DNA wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów stosujących fingolimod.

W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przeprowadzić MRI w celu diagnozy i wstrzymać terapię fingolimodem do wykluczenia podejrzanego PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, leczenie fingolimodem należy całkowicie przerwać (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów, którzy otrzymywali modulatory receptora S1P (S1P), w tym fingolimod, u których rozwinęło się PML, a następnie przerwano leczenie, zgłaszano przypadki zapalenia układu odpornościowego (IRIS).

IRIS objawia się jako pogorszenie stanu klinicznego, które może być szybkie, prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych lub śmierci i często związane z charakterystycznymi zmianami na MRI. Czas wystąpienia IRIS u pacjentów z PML wynosił zazwyczaj od kilku tygodni do miesięcy po przerwaniu przyjmowania modulatora receptora S1P. Należy prowadzić monitorowanie rozwoju IRIS i odpowiednie leczenie zapalenia z nim związanego.

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)

Zgłaszano przypadki infekcji wywołanej przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawki, dysplazję, brodawki i raka związanego z HPV, w trakcie leczenia fingolimodem w warunkach postmarketingowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zgodnie z zaleceniami szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Światłowstępujące obrzęki

U 0,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg zgłaszano rozwój świetlnego obrzęku z lub bez objawów ze strony narządów wzroku. Świetlny obrzęk występował najczęściej w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W związku z tym, 3–4 miesiące po rozpoczęciu leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w dowolnym czasie w trakcie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia wzroku, należy wykonać badanie dna oka, w tym świetlnego.

U pacjentów z zapaleniem tęczówki w wywiadzie, a także u pacjentów z cukrzycą ryzyko rozwoju świetlnego obrzęku jest zwiększone (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Nie badano stosowania fingolimodu u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i współistniejącą cukrzycą. Pacjentom z rozsianym stwardnieniem i cukrzycą lub zapaleniem tęczówki w wywiadzie zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia.

Kontynuacja stosowania fingolimodu u pacjentów ze świetlnym obrzękiem nie była oceniana. W przypadku rozwoju świetlnego obrzęku u pacjenta zaleca się odstawienie leczenia. Przy decydowaniu o wznowieniu terapii po ustąpieniu świetlnego obrzęku należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyka dla każdego konkretnego pacjenta.

Uszkodzenie wątroby

Zgłaszano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, szczególnie alaninotransaminazy (ALT), a także gammaglutamylotranspeptydazy (GGT) i asparaginianotransaminazy (AST) u pacjentów z rozsianym stwardnieniem stosujących fingolimod. Zgłaszano również niektóre przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym znacznie podwyższony poziom enzymów wątrobowych w surowicy krwi i podwyższony poziom bilirubiny ogólnej, obserwowano już po dziesięciu dniach po podaniu pierwszej dawki, a także po długotrwałym stosowaniu. W trakcie badań klinicznych u 8% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano podwyższenie poziomu ALT ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (ULN) w porównaniu z 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Przekroczenie ULN o 5-krotnie obserwowano u 1,8% pacjentów stosujących fingolimod i u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekraczał ULN o 5-krotnie. Powtórne zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano przy wznowieniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów, co potwierdza związek tego niepożądanego zjawiska ze stosowaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych zwiększenie poziomu transaminaz występowało w dowolnym czasie w trakcie leczenia, choć większość przypadków obserwowano w pierwszych 12 miesiącach. Podwyższony poziom transaminaz w surowicy krwi wracał do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem.

Fingolimod nie był badany u pacjentów z ciężkimi, istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Lek Arelaptan nie powinien być przepisywany tym pacjentom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu, rozpoczęcie leczenia należy odłożyć u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Ostatnie (czyli uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki analiz określające poziom transaminaz i bilirubiny powinny być dostępne przed rozpoczęciem leczenia. Przy braku objawów klinicznych należy prowadzić monitorowanie aktywności transaminaz wątrobowych i poziomu bilirubiny w surowicy krwi w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do 2 miesięcy po przerwaniu przyjmowania leku Arelaptan. Przy braku objawów klinicznych, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekracza ULN o > 3, ale < 5-krotnie bez zwiększenia poziomu bilirubiny w surowicy krwi, wymagany jest częstszy monitoring, w tym pomiar zawartości bilirubiny i fosfatazy zasadowej w surowicy krwi, aby określić, czy będzie dalszy wzrost, oraz aby określić, czy istnieje alternatywna etiologia dysfunkcji wątroby. Jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekracza ULN co najmniej 5-krotnie lub co najmniej 3-krotnie w połączeniu z jakimkolwiek zwiększeniem poziomu bilirubiny w surowicy krwi, należy przerwać przyjmowanie leku Arelaptan. Należy kontynuować monitorowanie funkcji wątroby. Po normalizacji poziomu transaminaz w surowicy krwi (w tym przypadku, jeśli stwierdzono alternatywną przyczynę dysfunkcji wątroby) przyjmowanie leku Arelaptan może być wznowione po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka dla pacjenta.

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia funkcji wątroby, takimi jak nudności z nieznanej przyczyny, wymioty, ból w okolicy brzusznej, zmęczenie, anoreksja lub żółtaczka i/lub ciemna mocz nieznanej etiologii, należy natychmiast sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i bilirubiny, a w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby należy odstawić terapię.

Leczenia nie należy wznowić, jeśli nie można ustalić prawdopodobnej alternatywnej etiologii objawów i objawów uszkodzenia wątroby.

Chociaż brak danych pozwalających stwierdzić wzrost ryzyka podwyższenia wskaźników badań wątrobowych przy stosowaniu leku Arelaptan u pacjentów z istniejącym wcześniej schorzeniem wątroby, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Arelaptan pacjentom z istotnym schorzeniem wątroby w wywiadzie.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można kontrolować leczeniem farmakologicznym, którzy nie byli dopuszczeni do uczestnictwa w badaniach klinicznych przed wprowadzeniem na rynek, należy zachować szczególne środki ostrożności przy przyjmowaniu leku Arelaptan.

W badaniach klinicznych rozsianego stwardnienia u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano wzrost średniego poziomu ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg, które po raz pierwszy zauważono około 1 miesiąca po rozpoczęciu leczenia. Takie podwyższenie utrzymywało się przy kontynuacji leczenia. W dwuletnim badaniu placebo-kontrolowanym o rozwoju nadciśnienia tętniczego jako efekcie niepożądanym zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Dlatego w trakcie leczenia należy prowadzić regularny monitoring ciśnienia tętniczego.

Skutki oddechowe

Niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego w pierwszej sekundzie (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano przy stosowaniu fingolimodu od pierwszego miesiąca leczenia i utrzymywało się stabilnie później. Lek Arelaptan należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężkimi chorobami oddechowymi, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej

W badaniach klinicznych, a także w okresie postmarketingowym, zarejestrowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) przy stosowaniu leku Arelaptan w dawce 0,5 mg (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Wykryte objawy obejmowały nagłe pojawienie się silnego bólu głowy, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wzroku i drgawki. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, ale mogą postępować do udaru niedokrwiennego lub krwawienia do mózgu. Opóźnienie w diagnozowaniu i leczeniu może prowadzić do nieodwracalnych następstw neurologicznych. Jeśli podejrzewa się PRES, należy odstawić lek.

Poprzednie leczenie immunosupresantami lub immunomodulatorami

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa fingolimodu przy przejściu pacjentów z terapii teriflunomidem, dimetylofumaranem lub alemtuzumabem na lek Arelaptan. Przy przejściu pacjentów z innego leku modyfikującego chorobę na lek Arelaptan należy wziąć pod uwagę jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Arelaptan, aby upewnić się, że efekt poprzedniej terapii na układ odpornościowy (czyli cytopenia) został już wyeliminowany.

Interferon beta, octan glatirameru lub dimetylofumaran

Zazwyczaj przyjmowanie leku Arelaptan można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu beta, octanu glatirameru lub dimetylofumaranu. Dla dimetylofumaranu okres wypłukiwania powinien być wystarczający, aby wartości krwi powróciły do normy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Arelaptan.

Natalizumab lub teriflunomid

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, okres jego wydalania zazwyczaj trwa do 2–3 miesięcy po przerwaniu stosowania.

Teriflunomid również powoli wydala się z osocza krwi. Bez procedury przyspieszonej eliminacji, klirens teriflunomidu z osocza krwi może trwać od kilku miesięcy do 2 lat. Jak wskazano w krótkiej charakterystyce teriflunomidu, zaleca się procedurę przyspieszonej eliminacji lub alternatywnie okres wypłukiwania nie krótszy niż 3,5 miesiąca.

Należy zachować ostrożność wobec potencjalnych współistniejących efektów ze strony układu odpornościowego przy przejściu pacjentów z natalizumabu lub teriflunomidu na lek Arelaptan. Zaleca się staranne ocenienie terminów rozpoczęcia leczenia w każdym konkretnym przypadku.

Alemtuzumab

Alemtuzumab wywiera głęboki i długotrwały efekt immunosupresyjny. Ponieważ rzeczywista długość trwania tego efektu jest nieznana, nie zaleca się rozpoczynania terapii lekiem Arelaptan po zastosowaniu alemtuzumabu, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z takiego leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko dla konkretnego pacjenta.

Decyzję o jednoczesnym stosowaniu długotrwałego cyklu kortykosteroidów należy dokładnie rozważyć.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP450

Należy stosować fingolimod z ostrożnością razem z silnymi induktorami CYP450. Jednoczesne stosowanie zioła św. Jana nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nowotwory złośliwe

Nowotwory skóry

Zarejestrowano przypadki raka podstawnokomórkowego i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskokomórkowego, sarkomę Kaposiego i raka Merkel, u pacjentów stosujących lek Arelaptan (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się wzmocnione monitorowanie w kierunku pojawienia się zmian skóry, a także ocenę dermatologiczną na początku leczenia i co 6–12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa.

Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wzrostu nowotworów złośliwych, pacjentów przyjmujących fingolimod należy poinformować o ryzykach związanych z przebywaniem na słońcu bez ochrony. Tym pacjentom jest przeciwwskazana współistniejąca fototerapia UV-B lub terapia PUVA (fototerapia chemiczna).

Chłoniaki

Zarejestrowano przypadki rozwoju chłoniaków różnych typów w badaniach klinicznych i w trakcie stosowania po rejestracji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zarejestrowane przypadki były niejednorodne pod względem natury, głównie były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniaki B i T. Obserwowano przypadki chłoniaka skóry typu T (mycosis fungoides). Zarejestrowano również śmiertelny przypadek chłoniaka B dodatniego na wirusa Epsteina-Barr (EBV). W przypadku podejrzenia chłoniaka należy przerwać terapię.

Zmiany guzowate

Rzadkie przypadki zmian guzowatych związanych z nawrotem rozsianego stwardnienia zarejestrowano w warunkach postmarketingowych. W przypadku ciężkich nawrotów należy przeprowadzić MRI w celu wykluczenia zmian guzowatych. Przerwanie terapii powinno być rozważane przez lekarza w każdym konkretnym przypadku z uwzględnieniem indywidualnych korzyści i ryzyka.

Wznowienie aktywności choroby (odskok) po przerwaniu terapii fingolimodem

W okresie postmarketingowym rzadko obserwowano ciężkie nasilenie choroby u niektórych pacjentów, którzy przestali przyjmować fingolimod. Zazwyczaj miało to miejsce w ciągu 12 tygodni po przerwaniu przyjmowania fingolimodu, ale również występowało w okresie do 24 tygodni po przerwaniu przyjmowania fingolimodu. Ostrożność jest również wskazana przy przerwaniu terapii fingolimodem. Jeśli przerwanie przyjmowania fingolimodu jest uważane za konieczne, należy rozważyć możliwość nawrotu nadzwyczajnie wysokiej aktywności choroby. Dlatego stan pacjentów należy kontrolować pod kątem obecności odpowiednich objawów i objawów i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Przerwanie terapii

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia lekiem Arelaptan konieczny jest 6-tygodniowy okres bez leczenia z uwagi na okres półtrwania leku, aby wyeliminować fingolimod z krwiobiegu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U większości pacjentów liczba limfocytów wraca zazwyczaj do normalnego zakresu w ciągu 1–2 miesięcy po przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jednak pełne powrót do normalnego zakresu u niektórych pacjentów może zająć znacznie więcej czasu. Po przerwaniu przyjmowania fingolimodu w przypadku PML zaleca się obserwację pacjentów pod kątem rozwoju IRIS (patrz powyżej podsekcja „Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)”).

Wznowienie leczenia w tym okresie będzie prowadzić do współistniejącej ekspozycji na fingolimod. Stosowanie immunosupresantów niedługo po odstawieniu leku Arelaptan może prowadzić do addytywnego wpływu na układ odpornościowy, dlatego konieczna jest ostrożność.

Interferencja z testami serologicznymi

Ponieważ fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w wtórnych narządach limfatycznych, wskaźnik liczby limfocytów we krwi obwodowej nie może być używany do oceny statusu podgrupy limfocytów u pacjentów stosujących lek Arelaptan. Do badań laboratoryjnych wykorzystujących krążące komórki mononuklearne konieczny jest pobór większej objętości krwi z powodu zmniejszonej liczby krążących limfocytów.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego szczególne wytyczne dotyczące stosowania dla dorosłych dotyczą również dzieci.

W szczególności, przy przepisywaniu leku Arelaptan dzieciom należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Przestrzegać środków ostrożności podczas stosowania pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia”). Takie same środki ostrożności, jak przy pierwszej dawce, zaleca się, gdy pacjenci przechodzą z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę 0,5 mg.
• W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 zgłaszano przypadki drgawek, lęku, przytłumienia nastroju i depresji z większą częstością występowania u pacjentów stosujących fingolimod w porównaniu z pacjentami otrzymującymi interferon beta-1a. W tej podgrupie konieczna jest ostrożność (patrz sekcja „Efekty niepożądane”, „Dzieci”).
• U dzieci stosujących lek Arelaptan zarejestrowano lekkie, odosobnione podwyższenie bilirubiny.
• Dzieciom zaleca się wykonanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi zaleceniami szczepień przed rozpoczęciem terapii lekiem Arelaptan (patrz „Infekcje”).
• Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku dzieciom w wieku od 10 do 12 lat z masą ciała mniejszą niż 40 kg lub na etapie Tanner < 2 (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Efekty niepożądane”). Stosowanie tej podgrupie wymaga ostrożności ze względu na bardzo ograniczone dane dostępne w badaniu klinicznym.
• Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu dzieciom.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrastypcja u kobiet

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej kontrastypcji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Arelaptan kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu i konieczności skutecznej kontrastypcji podczas leczenia lekiem oraz otrzymać negatywny wynik testu na ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki kontrastypcji podczas leczenia i przez dwa miesiące po przerwaniu stosowania leku. Ponieważ wydalanie fingolimodu z organizmu od momentu przerwania leczenia trwa około dwóch miesięcy, potencjalne ryzyko dla płodu może utrzymywać się, dlatego stosowanie kontrastypcji należy kontynuować przez ten okres.

Przy przerwaniu terapii fingolimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwy powrót aktywności choroby.

Ciąża

Dane postmarketingowe pozwalają przypuszczać, że u ludzi stosowanie fingolimodu w czasie ciąży wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia głównych wad wrodzonych w porównaniu z populacją ogółem (2–3%; EUROCAT).

Najczęściej zgłaszano następujące główne wady:

• wady wrodzone serca, takie jak wady przegrody przedsionkowej i komorowej, tetralogia Fallota;
• zaburzenia funkcji nerek;
• zaburzenia układu ruchu.

Brak danych o wpływie fingolimodu na poród i poród.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą, w tym śmierć płodu i wady narządów, w szczególności pnia tętniczego ogólnego i wadę przegrody międzykomorowej. Ponadto receptor, na który działa fingolimod (receptor sfingozyny-1-fosforanu), bierze udział w formowaniu naczyń krwionośnych w trakcie embriogenezy.

W związku z tym, fingolimod jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy przerwać przyjmowanie fingolimodu 2 miesiące przed zaplanowaniem ciąży.

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Arelaptan, zaleca się przerwanie stosowania leku. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem i przeprowadzić badanie ultrasonograficzne.

Okres karmienia piersią

Fingolimod przenikał do mleka zwierząt, którym podawano lek w okresie laktacji, w stężeniach 2–3-krotnie przekraczających stężenia w osoczu osobników matek. Ze względu na możliwość poważnych efektów niepożądanych fingolimodu u niemowląt, kobietom należy przerwać karmienie piersią na okres stosowania leku.

Plodność

Dane badań przedklinicznych nie wskazują, że fingolimod może być związany ze zwiększonym ryzykiem obniżenia płodności.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Fingolimod nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Jednak zawroty głowy lub senność mogą czasem występować na początku terapii. Na początku leczenia zaleca się, aby pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin po podaniu dawki (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dla dorosłych zalecana dawka fingolimodu to 1 kapsułka 0,5 mg doustnie raz dziennie.

Dla dzieci (w wieku od 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg – 1 kapsułka 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) doustnie raz dziennie;
• dla dzieci o masie ciała ≥ 40 kg – 1 kapsułka 0,5 mg doustnie raz dziennie.

Dzieciom, które rozpoczynają przyjmowanie kapsułek 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) i które następnie osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy przejść na stosowanie kapsułek 0,5 mg.

W przypadku zmiany dawki z 0,25 mg dziennie (jeśli dostępna jest taka dawka) na dawkę 0,5 mg zaleca się ponowne monitorowanie pierwszego dawkowania, tak jak na początku leczenia.

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Preparat Arelaptan można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Kapsułki należy zawsze połykać całe, nie otwierając ich.

Monitorowanie pierwszego dawkowania, tak jak na początku leczenia, zaleca się również w przypadku przerwania leczenia:

• na 1 dzień lub dłużej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
• dłużej niż 7 dni w trakcie 3. i 4. tygodnia leczenia;
• dłużej niż 2 tygodnie po miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest krótsza niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować poprzez podanie kolejnej dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Preparat Arelaptan należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku od 65 lat, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są niewystarczające (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zaburzeniami funkcji nerek nie było badane w badaniach podstawowych. Wyniki badań farmakologii klinicznej wskazują, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia.

Zaburzenia funkcji wątroby

Preparat Arelaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Chociaż nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia, terapię u tych pacjentów należy rozpoczynać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fingolimodu u dzieci poniżej 10. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania preparatu u dzieci w wieku od 10 do 12 lat (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Przedawkowanie.

Dawki jednorazowe aż do 80 razy wyższe od zalecanej dawki (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych ochotników. W przypadku dawki 40 mg u 5 z 6 osób zgłaszano lekkie uczucie ucisku lub dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało nieznacznej reaktywności dróg oddechowych.

Fingolimod może wywoływać rozwój bradykardii na początku leczenia. Odczynnik tętna (HR) zazwyczaj zaczyna się obniżać w ciągu jednej godziny po pierwszym przyjęciu leku, a maksymalne obniżenie obserwuje się w ciągu 6 godzin. Negatywny efekt chronotropowy preparatu Arelaptan utrzymuje się ponad 6 godzin i stopniowo maleje w kolejnych dniach leczenia. Otrzymywano doniesienia o powolnej przewodności przedsionkowo-komorowej oraz pojedyncze doniesienia o rozwoju tymczasowej całkowitej blokady AV, która ustępowała spontanicznie (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania przy pierwszym stosowaniu preparatu Arelaptan ważne jest prowadzenie obserwacji pacjenta z długotrwałym EKG, godzinnym pomiarem częstości tętna i ciśnienia tętniczego przynajmniej przez pierwsze 6 godzin (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dodatkowo, jeśli po 6 godzinach HR wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, lub jeśli po 6 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki na EKG stwierdzono blokadę AV II stopnia lub wyższą, lub jeśli interwał QTc ≥ 500 ms, monitorowanie należy rozszerzyć i prowadzić przynajmniej przez noc oraz do ustąpienia stwierdzonych objawów. Pojawienie się blokady AV III stopnia w dowolnym momencie również wymaga rozszerzonego monitorowania, w tym monitorowania przez noc.

Dializa lub wymiana osocza krwi nie prowadzi do eliminacji fingolimodu z organizmu.

Reakcje niepożądane.

Skrócony profil bezpieczeństwa

Najczęstsze reakcje niepożądane (częstość ≥ 10 %) występujące podczas stosowania w dawce 0,5 mg to ból głowy (24,5 %), wzrost aktywności enzymów wątrobowych (15,2 %), biegunka (12,6 %), kaszel (12,3 %), grypa (11,4 %), zapalenie zatok (10,9 %) oraz ból pleców (10,0 %).

Lista reakcji niepożądanych w formie tabeli

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz znane z doświadczenia pogwarancyjnego na podstawie spontanicznych doniesień o przypadkach chorób lub opublikowanych w piśmie fachowym. Reakcje niepożądane zostały wymienione według częstości występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); nieczęsto (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane zostały uporządkowane według malejącego stopnia nasilenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania infekcji (65,1%) po stosowaniu dawki 0,5 mg była podobna do tej obserwowanej przy stosowaniu placebo. Jednak częściej obserwowano infekcje dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenia oskrzeli, a w mniejszym stopniu infekcje wywołane wirusami opryszczki oraz zapalenia płuc u pacjentów stosujących fingolimod.

Zarejestrowano kilka przypadków rozsianych infekcji wirusem opryszczki, w tym przypadki śmiertelne, nawet przy stosowaniu dawki 0,5 mg.

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki infekcji wywołanych mikroorganizmami oportunistycznymi, w szczególności wirusowymi (w tym wirusem ospy wietrznej [VZV], wirusem Johna Cunninghama [wirusem JC], powodującym postępującą wielofocalną leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybiczymi (w tym z udziałem drożdżopodobnych grzybów, w tym oponiaka kryptokokowego) lub bakteryjnymi (w tym z udziałem nietypowych mikobakterii), niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zarejestrowano wystąpienie infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawki, dysplazji, brodawki oraz raka związanego z HPV podczas leczenia fingolimodem w warunkach pozarejestracyjnych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Makularny obrzęk

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego makularny obrzęk obserwowano u 0,5% pacjentów leczonych w zalecanej dawce 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych w maksymalnej dawce 1,25 mg. Większość przypadków obserwowano w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia. U niektórych pacjentów rozwijała się nieostrość widzenia lub zmniejszenie ostrości wzroku, jednak u innych pacjentów objawy były bezobjawowe i wykrywane podczas rutynowego badania okulistycznego. Makularny obrzęk zazwyczaj zmniejszał się lub ustępował spontanicznie po odstawieniu leczenia. Ryzyko nawrotu po ponownym podaniu leku nie zostało ocenione.

Częstość występowania makularnego obrzęku jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i w wywiadzie zapaleniem ucha środkowego (17% z zapaleniem ucha środkowego w wywiadzie w porównaniu do 0,6% bez zapalenia ucha środkowego). Stosowanie leku Arelaptan pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem makularnego obrzęku, nie było badane. W badaniach przeszczepienia nerki, w których uczestniczyli pacjenci z cukrzycą, leczenie lekiem Arelaptan w dawkach 2,5 mg i 5 mg wiązało się ze wzrostem częstości występowania makularnego obrzęku dwukrotnie.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z tymczasowym zmniejszeniem częstości rytmu serca oraz może być skojarzone z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego maksymalne zmniejszenie częstości rytmu serca obserwowano po 6 godzinach od rozpoczęcia leczenia, ze średnią redukcją częstości rytmu serca o 12–13 uderzeń na minutę podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg. Częstość rytmu serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych oraz poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci rzadko obserwowano u pacjentów stosujących lek Arelaptan w dawce 0,5 mg. Średnio częstość rytmu serca powracała do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca ciągłego leczenia. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów wystąpiły objawy lekkiego lub umiarkowanego nasilenia, w tym hipotensja tętnicza, zawroty głowy, osłabienie i/lub uczucie kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (przedłużony interwał RR na EKG) występował po rozpoczęciu leczenia u 4,7% pacjentów leczonych lekiem Arelaptan 0,5 mg, u 2,8% pacjentów leczonych interferonem beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia obserwowano u mniej niż 0,2% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Według danych z okresu pozarejestracyjnego pojedyncze przypadki tymczasowego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego, który ustąpił spontanicznie, obserwowano 6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku Arelaptan. Pacjenci wyzdrowieli bez stosowania leczenia objawowego. Zaburzenia przewodnictwa obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pozarejestracyjnym były głównie tymczasowe, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Chociaż stan większości pacjentów nie wymagał interwencji medycznej, jednemu pacjentowi stosującemu fingolimod w dawce 0,5 mg podano izoprenalina w przypadku bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia typu Mobitz I.

W okresie pozarejestracyjnym w ciągu 24 godzin po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano pojedyncze opóźnione zdarzenia, w tym tymczasową asystolię i przypadek śmiertelny z nieustaloną przyczyną. W tych przypadkach stosowano również leki towarzyszące i/lub pacjenci mieli inne choroby. Związek tych zjawisk z przyjmowaniem leku Arelaptan nie został ustalony.

Ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się z niewielkim wzrostem, o około 3 mmHg, średniego wskaźnika ciśnienia tętniczego skurczowego oraz o około 1 mmHg – ciśnienia tętniczego rozkurczowego, które obserwowano około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się podczas kontynuacji leczenia. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu leczenia i w pierwszym dniu leczenia, które mogły wymagać leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi lub przerwania przyjmowania leku Arelaptan (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Funkcja wątroby

Zgłaszano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych u chorych na stwardnienie rozsiane, którzy otrzymywali lek Arelaptan. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego u 8,0% i 1,8% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe podwyższenie surowiczego poziomu ALAT więcej niż 3-krotnie i więcej niż 5-krotnie w porównaniu z GGN, odpowiednio. Powtarzające się podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano w niektórych przypadkach po ponownym podaniu leczenia, co potwierdza związek tego zjawiska ze stosowaniem leku. W badaniach klinicznych podwyższenie poziomu transaminaz odnotowano w dowolnym czasie podczas leczenia, choć w większości przypadków obserwowano to w pierwszych 12 miesiącach. Poziom ALAT wracał do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu terapii. U niewielkiej liczby pacjentów (N = 10 dla 1,25 mg, N = 2 dla 0,5 mg), u których poziom ALAT podnosił się więcej niż 5-krotnie w porównaniu z GGN i którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, poziom ALAT wracał do normy w ciągu około 5 miesięcy (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Uszkodzenia wątroby”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie przypadki zaburzeń neurologicznych u pacjentów leczonych lekiem Arelaptan w wysokich dawkach (1,25 mg lub 5,0 mg), w tym udarów niedokrwych i krwotocznych oraz nietypowych zaburzeń neurologicznych, takich jak objawy przypominające ostry rozsiany encefalomyelit (GDEM).

Zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu przedrzucowego, podczas stosowania fingolimodu w badaniach klinicznych i w warunkach pozarejestracyjnych.

Reakcje naczyniowe

U pacjentów stosujących lek Arelaptan w wyższych dawkach (1,25 mg) rzadko obserwowano rozwój choroby obturacyjnej tętnic obwodowych.

Układ oddechowy

Niewielkie, zależne od dawki zmniejszenia objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano podczas stosowania leku Arelaptan w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywały się stabilnie później. Po 24 miesiącach leczenia procentowe zmniejszenie w porównaniu z wartościami wyjściowymi przewidywanego wskaźnika FEV1 wynosiło 2,7% u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 1,2% u pacjentów otrzymujących placebo; różnica polegała na tym, że to zjawisko ustępowało po odstawieniu leczenia. W odniesieniu do wskaźnika DLCO zmniejszenie po 24 miesiącach wynosiło 3,3% u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 2,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

Chłoniaki

Zarejestrowano przypadki rozwoju różnych typów chłoniaków w badaniach klinicznych i w warunkach pozarejestracyjnych, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka B-komórkowego, dodatniego pod kątem wirusa Epsteina-Barr (EBV). W badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia chłoniaka (B-komórkowego i T-komórkowego) było wyższe niż oczekiwane w populacji ogólnej.

W badaniach pozarejestracyjnych zgłaszano również przypadki chłoniaka T-komórkowego (mycosis fungoides) (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Chłoniaki”).

Zespół hemofagocytarny

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończone śmiercią u pacjentów stosujących fingolimod, w przypadku rozwoju infekcji. HPS jest rzadkim schorzeniem, które opisano w związku z rozwojem infekcji, immunosupresją i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

Dzieci

W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 10 do 18 lat, które przyjmowały 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu dziennie, był ogólnie podobny do profilu u dorosłych. Jednak stwierdzono więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Stosowanie leku tej podgrupie wymaga ostrożności ze względu na bardzo ograniczone dane uzyskane w badaniu klinicznym.

W badaniu pediatrycznym zarejestrowano przypadki drgawek u 5,6% pacjentów stosujących fingolimod oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących interferon beta-1a.

Jak wiadomo, depresja i lęk występują częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Zgłaszano również depresję i lęk u dzieci otrzymujących fingolimod.

Lekkie, izolowane podwyższenie bilirubiny zarejestrowano u dzieci przyjmujących fingolimod.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek twardych w blistrze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Po 14 kapsułek twardych w blistrze; po 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Producent odpowiedzialny za wydanie serii:

Pharmasell International Betriebs GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Wiedeń, Austria.