Arelaptaan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ARELAPTAN (ARELAPTAN)

Composizione:

Principio attivo: fingolimod;

1 capsula rigida contiene 0,5 mg di fingolimod (in forma di cloridrato di fingolimod);

Eccipienti: fosfato di calcio leggero, fosfato di calcio pesante, acido stearico, capsula (gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), inchiostro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsula con tappo giallo opaco e corpo bianco opaco, con stampa a inchiostro nero «0,5 mg» sul tappo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Immunosoppressori. Modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P). Codice ATC L04A E01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Fingolimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato. Fingolimod viene metabolizzato dalla sfingosina chinasi nel suo metabolita attivo, il fingolimod fosfato. Il fingolimod fosfato si lega ai recettori della sfingosina-1-fosfato di tipo 1 (S1P1) presenti sui linfociti a concentrazioni nanomolari basse. Penetra facilmente attraverso la barriera emato-encefalica per legarsi ai recettori S1P1 presenti sulle cellule nervose del sistema nervoso centrale (SNC). Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P sui linfociti, il fingolimod fosfato blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, causando una ridistribuzione piuttosto che un'esaurimento del tessuto linfoide. Studi sugli animali hanno dimostrato che tale ridistribuzione riduce l'ingresso nel SNC di cellule linfocitarie patogene, inclusi i linfociti pro-infiammatori Th17, che potrebbero partecipare all'infiammazione nervosa e al danno del tessuto nervoso. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro indicano che il fingolimod può anche interagire con i recettori S1P presenti sulle cellule nervose.

Effetti farmacodinamici

Entro 4-6 ore dalla prima dose di fingolimod 0,5 mg, il numero di linfociti nel sangue periferico si riduce a circa il 75% del valore iniziale. Con un trattamento giornaliero continuo, il numero di linfociti continua a diminuire per un periodo di due settimane, raggiungendo un livello minimo di circa 500 cellule/µL o circa il 30% del valore iniziale. L'18% dei pazienti ha raggiunto un livello minimo inferiore a 200 cellule/µL almeno una volta. Un basso livello di linfociti si mantiene con un uso giornaliero continuo. La maggior parte dei linfociti T e B attraversa regolarmente gli organi linfoidi e queste cellule sono principalmente soggette all'azione del fingolimod. Circa il 15-20% dei linfociti T ha un fenotipo di cellule della memoria effettore, importanti per il controllo del sistema immunitario periferico. Poiché questa sottopopolazione di linfociti di solito non attraversa regolarmente gli organi linfoidi, non è soggetta all'azione del fingolimod. Un aumento del numero di linfociti periferici si osserva entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento con fingolimod, con il ritorno a valori normali entro 1-2 mesi. L'uso continuo di fingolimod determina una lieve riduzione del numero di neutrofili, a circa l'80% del valore iniziale. Fingolimod non influenza i monociti.

Fingolimod causa una riduzione temporanea della frequenza cardiaca (FC) e un ritardo nella conduzione atrioventricolare all'inizio del trattamento (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). La massima riduzione della FC si osserva entro le prime 6 ore dopo l'assunzione della dose, con il 70% dell'effetto cronotropo negativo raggiunto nel primo giorno. Con la prosecuzione del trattamento, la FC ritorna ai livelli iniziali entro un mese. La riduzione della FC indotta da fingolimod può essere corretta con l'uso di atropina o isoprenalina. È stato inoltre dimostrato un moderato effetto cronotropo positivo del salmeterolo con somministrazione inalatoria. All'inizio del trattamento con fingolimod si osserva un aumento della frequenza di extrasistoli atriali, ma non si verifica un aumento della fibrillazione/ritmo di svolazzo atriale, delle aritmie ventricolari o dell'ectopia. Il trattamento con fingolimod non è associato a una riduzione della gittata cardiaca. Le reazioni autonome del cuore, inclusa la variabilità circadiana della FC e la risposta all'esercizio fisico, non sono influenzate dal trattamento con fingolimod.

S1P4 può contribuire parzialmente all'effetto, ma non è il recettore principale responsabile dell'esaurimento del tessuto linfoide. Il meccanismo della bradicardia e il restringimento dei vasi sono stati studiati in vitro nei criceti e nell'aorta isolata del coniglio e nell'arteria coronarica. Si ritiene che la bradicardia possa essere mediata dall'attivazione del canale del potassio rettificatore interno o dalla proteina G attivata dal canale K+ rettificatore interno (IKACh/GIRK), mentre il restringimento dei vasi è probabilmente mediato da un meccanismo dipendente dalla chinasi Rho e dal calcio.

Il trattamento con fingolimod, in una o più dosi di 0,5 mg e 1,25 mg per due settimane, non è associato a un significativo aumento della resistenza delle vie aeree, misurata in base al volume espiratorio forzato (FEV1) e alla velocità espiratoria forzata (FEF) al 27-75%. Tuttavia, una singola dose di fingolimod ≥ 5 mg (10 volte superiore alla dose raccomandata) è associata a un aumento della resistenza delle vie aeree dipendente dalla dose. L'assunzione ripetuta di fingolimod alle dosi di 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg non è associata a alterazioni dell'ossigenazione o a ipossia durante l'esercizio fisico, né a un aumento della sensibilità delle vie aeree al metacolina. I pazienti che assumono fingolimod mostrano una normale risposta broncodilatatrice agli agonisti beta inalatori.

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti in volontari sani, pazienti con trapianto renale e pazienti con sclerosi multipla.

Il metabolita farmacologicamente attivo è il fingolimod fosfato.

Assorbimento

L'assorbimento di fingolimod avviene lentamente (Tmax 12-16 ore) ed è esteso (≥ 85%). La biodisponibilità assoluta prevista dopo somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza al 95% (IC): 79-111%). La concentrazione stazionaria nel sangue viene raggiunta entro 1-2 mesi dopo somministrazione giornaliera e risulta circa 10 volte superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

L'assunzione di cibo non influenza la concentrazione massima (Cmax) né l'esposizione (AUC) di fingolimod: la Cmax di fingolimod fosfato è leggermente aumentata (del 34%), mentre l'AUC non cambia. Pertanto, il medicinale Arelaptaan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Fingolimod si distribuisce intensamente negli eritrociti, con una frazione cellulare del 86%. Il fingolimod fosfato ha un indice di captazione cellulare inferiore: < 17%. Fingolimod e fingolimod fosfato si legano attivamente alle proteine plasmatiche (> 99%).

Fingolimod si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei, con un volume di distribuzione di circa 1200 ± 260 litri. Uno studio condotto su quattro volontari sani che hanno ricevuto una dose endovenosa singola di un analogo di fingolimod marcato con iodio radioattivo ha dimostrato che fingolimod raggiunge il cervello. In 13 pazienti di sesso maschile con sclerosi multipla che hanno ricevuto fingolimod alla dose di 0,5 mg al giorno in uno studio, la quantità media di fingolimod (e fingolimod fosfato) nell'eiaculato allo stato stazionario era circa 10.000 volte inferiore alla dose assunta (0,5 mg).

Biotrasformazione

La biotrasformazione di fingolimod nell'uomo avviene tramite fosforilazione stereoselettiva inversa al farmacologicamente attivo enantiomero (S) del fingolimod fosfato. Fingolimod viene eliminato principalmente attraverso biotrasformazione ossidativa, catalizzata principalmente dal CYP4F2 e possibilmente da altri isoenzimi, seguita da ulteriore degradazione simile a quella degli acidi grassi, fino a metaboliti inattivi. È stata osservata anche la formazione di analoghi ceramidici non polari di fingolimod, farmacologicamente inattivi. L'enzima principale coinvolto nel metabolismo di fingolimod è parzialmente definito: potrebbe trattarsi di CYP4F2 o CYP3A4.

Dopo una singola dose orale di [14C]fingolimod, i principali componenti legati a fingolimod nel sangue, determinati in base alla loro quota nell'AUC dei componenti totali marcati radioattivamente entro 34 giorni dalla dose, sono fingolimod (23%), fingolimod fosfato (10%) e metaboliti inattivi (metabolita M3 dell'acido carbossilico (8%), metabolita ceramide M29 (9%) e metabolita ceramide M30 (7%)).

Eliminazione

La clearance plasmatica di fingolimod è di 6,3 ± 2,3 l/ora e la semivita terminale apparente media (T1/2) è di 6-9 giorni. I livelli di fingolimod e fingolimod fosfato diminuiscono in modo simile nella fase terminale, portando a una semivita simile.

Dopo somministrazione orale, circa l'81% della dose viene lentamente eliminato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Fingolimod e fingolimod fosfato non vengono eliminati intatti nelle urine, ma sono i principali componenti nelle feci, con una quantità di ciascuno inferiore al 2,5% della dose. Entro 34 giorni viene eliminato l'89% della dose assunta.

Linearità

La concentrazione di fingolimod e fingolimod fosfato aumenta praticamente in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Sesso, origine etnica e alterazioni della funzione renale

La farmacocinetica di fingolimod e fingolimod fosfato non differisce tra uomini e donne, tra pazienti di diversa origine etnica e tra pazienti con alterazioni della funzione renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (classi A, B e C secondo Child-Pugh) non si sono osservate variazioni della Cmax di fingolimod, ma l'AUC è aumentata rispettivamente del 12%, 44% e 103%. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), la Cmax di fingolimod fosfato era ridotta del 22%, mentre l'AUC non è risultata significativamente modificata. La farmacocinetica di fingolimod fosfato non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

Il periodo di semivita apparente di fingolimod rimane invariato nei pazienti con insufficienza epatica lieve, ma si allunga di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Fingolimod non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh). Fingolimod deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

L'esperienza clinica e i risultati degli studi farmacocinetici nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Il medicinale Arelaptaan deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici (dai 10 anni in su), la concentrazione di fingolimod fosfato aumenta proporzionalmente alla dose nell'intervallo di 0,25-0,5 mg.

La concentrazione di fingolimod fosfato allo stato stazionario è circa il 25% inferiore nei bambini (dai 10 anni in su) dopo somministrazione giornaliera di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod, rispetto ai pazienti adulti che ricevono 0,5 mg di fingolimod una volta al giorno.

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Arelaptaan come monoterapia per modificare l'andamento recidivante-remittente altamente attivo della sclerosi multipla in seguenti gruppi di adulti e bambini a partire dai 10 anni:

• Pazienti con elevata attività

Appartengono a questo gruppo i pazienti nei quali un trattamento completo e adeguato (non inferiore a un anno) con almeno un farmaco modificante la malattia (eccezioni e informazioni sul periodo di washout riportate nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») non ha mostrato effetto terapeutico.

• Pazienti con andamento recidivante-remittente grave e rapidamente progressivo

Presenza di due o più ricadute invalidanti nell'arco di un anno oppure riscontro in risonanza magnetica cerebrale di una o più lesioni con enhancement a gadolinio o aumento del numero di lesioni iperintense in T2 rispetto ai precedenti esami RM.

Controindicazioni.

Sindrome da immunodeficienza.

Controindicato nei pazienti con rischio aumentato di infezioni opportunistiche, compresi pazienti con immunosoppressione (inclusi pazienti in terapia immunosoppressiva o pazienti con immunosoppressione pre-trattamento).

Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Infezioni acute gravi, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi).

Controindicato nei pazienti con neoplasie.

Controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Infarto miocardico verificatosi negli ultimi 6 mesi.

Angina instabile.

Ictus. Attacco ischemico transitorio.

Insufficienza cardiaca scompensata che richiede ospedalizzazione.

Insufficienza cardiaca classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association.

Aritmia cardiaca grave che richiede l’uso concomitante di farmaci antiaritmici di classe Ia o di classe III.

Blocco atrioventricolare di secondo grado tipo Mobitz II o blocco atrioventricolare di terzo grado, attuali o anamnestici.

Sindrome da bradicardia sinusale (se il paziente non è portatore di un pacemaker funzionante).

Pazienti con intervallo QTc ≥ 500 ms prima dell’inizio del trattamento (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Controindicato in donne in stato di gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Trattamento antineoplastico, immunosoppressivo o immunomodulante

L’uso concomitante di farmaci antineoplastici, immunosoppressivi o immunomodulanti deve essere effettuato con cautela a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Si deve procedere con cautela anche nel passaggio da terapie con farmaci a lunga durata d’azione che influenzano il sistema immunitario, come natalizumab o mitoxantrone (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante di breve durata con corticosteroidi per la ricaduta non è stato associato a un aumento della frequenza di infezioni.

Vaccinazione

La vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con Arelaptaan e nei due mesi successivi alla sua interruzione. L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e pertanto non è raccomandato (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Medicinali che inducono bradicardia

È stato studiato il trattamento con fingolimod in concomitanza con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come atenololo e diltiazem. Negli studi di interazione su volontari sani, l’associazione di fingolimod con atenololo ha determinato una riduzione aggiuntiva del 15% della frequenza cardiaca all’inizio del trattamento con fingolimod; tale effetto non è stato osservato con diltiazem. È controindicato l’uso del medicinale Arelaptaan in pazienti che assumono beta-bloccanti o altri farmaci che possono ridurre la frequenza cardiaca, come antiaritmici di classe Ia e III, bloccanti dei canali del calcio (come verapamil o diltiazem), ivabradina, digossina, agenti anticolinesterasici o pilocarpina, a causa dell’effetto additivo sulla frequenza cardi combustibile (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Se si prevede un trattamento combinato con Arelaptaan, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare la possibilità di passare a farmaci che non riducono la frequenza cardiaca o per predisporre un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio di almeno una notte se il farmaco che riduce la frequenza cardiaca non può essere interrotto.

L’amministrazione di una dose di fingolimod insieme a isoproterenolo o atropina non ha modificato l’effetto del farmaco. Inoltre, l’uso concomitante di atenololo, diltiazem e fingolimod non ha alterato la farmacocinetica di quest’ultimo.

Influenza farmacocinetica di altri medicinali su fingolimod

Fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Altri enzimi, come il CYP3A4, possono partecipare al suo metabolismo, specialmente in caso di marcata induzione del CYP3A4. Non si prevede un’influenza significativa degli inibitori potenti delle proteine trasportatrici sulla distribuzione di fingolimod. L’uso concomitante di fingolimod con ketoconazolo ha determinato un aumento dell’AUC di fingolimod e del suo metabolito fosfato di 1,7 volte, dovuto all’inibizione del CYP4F2. Si raccomanda cautela nell’assunzione contemporanea di fingolimod con farmaci che possono inibire l’attività del CYP3A4 (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

L’assunzione concomitante di carbamazepina alla dose di 600 mg due volte al giorno in stato di equilibrio e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC di fingolimod e del suo metabolito di circa il 40%. Altri potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz e erba di San Giovanni, possono ridurre l’AUC di fingolimod e del suo metabolito almeno in misura analoga. Poiché ciò potrebbe potenzialmente influire sull’efficacia, si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di questi medicinali.

L’uso concomitante di erba di San Giovanni non è raccomandato (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La farmacocinetica non evidenzia un’influenza clinicamente significativa di fluoxetina, paroxetina (potenti inibitori del CYP2D6) e carbamazepina (potente inibitore enzimatico) su fingolimod e fingolimod fosfato. Inoltre, le seguenti sostanze non hanno mostrato un’influenza clinicamente rilevante su fingolimod e fingolimod fosfato: baclofene, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin, corticosteroidi e contraccettivi orali.

Influenza sui test di laboratorio

Poiché fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue tramite il loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato dei linfociti.

Gli esami di laboratorio dei mononucleati circolanti richiedono un volume maggiore di sangue a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Interazione farmacocinetica di fingolimod con altre sostanze

È improbabile che fingolimod interagisca con medicinali metabolizzati principalmente dagli enzimi CYP450 o substrati dei principali trasportatori proteici.

Nell’uso concomitante di fingolimod con ciclosporina non sono state osservate variazioni nell’esposizione a ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non si prevede che fingolimod influisca sulla farmacocinetica di medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4.

L’uso concomitante di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha determinato variazioni nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, ma non si prevede che fingolimod influisca sulla loro esposizione.

Caratteristiche di impiego.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con fingolimod è associato a un temporaneo abbassamento della frequenza cardiaca (FC) e può essere collegato a un ritardo nella conduzione atrioventricolare, inclusi singoli casi di blocco atrioventricolare transitorio completo che si risolve spontaneamente (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Reazioni avverse»).

Dopo la somministrazione della prima dose, la riduzione della FC inizia entro 1 ora e raggiunge il massimo dopo circa 6 ore. Questo effetto persiste per diversi giorni successivi, anche se i sintomi sono generalmente più lievi e si risolvono entro alcune settimane. Con la prosecuzione del trattamento, la FC mediamente ritorna ai livelli basali entro un mese, anche se in alcuni pazienti può non tornare ai livelli iniziali entro il primo mese. Le alterazioni patologiche della conduzione sono state generalmente transitorie e asintomatiche. Tali alterazioni di solito non richiedono trattamento e si risolvono entro le prime 24 ore con la prosecuzione della terapia. In caso di necessità, la bradicardia indotta dal fingolimod può essere trattata con somministrazione endovenosa di atropina o isoprenalina.

Prima della somministrazione del medicinale e al termine del periodo di 6 ore successivo all’assunzione della prima dose, tutti i pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) e alla misurazione della pressione arteriosa (PA). Si raccomanda il monitoraggio di tutti i pazienti con misurazione oraria della frequenza del polso e della PA per 6 ore al fine di rilevare sintomi di bradicardia. È raccomandato un monitoraggio ECG prolungato (in tempo reale) durante questo periodo di 6 ore.

Le stesse misure precauzionali raccomandate per la prima dose devono essere applicate anche quando i pazienti passano dalla dose di 0,25 mg alla dose giornaliera di 0,5 mg.

In caso di comparsa di sintomi di bradiaritmia post-dose, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa dei sintomi. Se durante il periodo di osservazione dopo la prima assunzione del medicinale è necessario un intervento farmacologico, si raccomanda il monitoraggio notturno in un ambiente medico e un ulteriore monitoraggio dopo la seconda assunzione del medicinale Arelaptaan.

Se al termine delle 6 ore la FC è la più bassa dall’inizio della somministrazione (l’effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essersi ancora manifestato), il monitoraggio deve essere prolungato almeno per altre 2 ore e fino a quando la FC non aumenta nuovamente. Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se l’ECG mostra un blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, o un intervallo QTc ≥ 500 ms, si raccomanda un monitoraggio prolungato (almeno per la notte). La comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrioventricolare di terzo grado richiede anch’esso un monitoraggio prolungato (almeno per la notte).

L’effetto del medicinale sulla FC e sulla conduzione atrioventricolare può ripresentarsi al ripristino del trattamento con fingolimod e dipende dalla durata dell’interruzione e dal tempo trascorso dall’inizio del trattamento. Il monitoraggio della prima dose, come all’inizio del trattamento, è raccomandato in caso di interruzione della terapia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati riportati molto raramente casi di inversione dell’onda T in pazienti adulti in trattamento con fingolimod. In caso di inversione dell’onda T, il medico deve accertarsi dell’assenza di segni o sintomi associati di ischemia miocardica. In caso di sospetto di ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo.

A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo cardiaco o di bradicardia marcata, il medicinale Arelaptaan è controindicato nei pazienti con blocco seno-atriale, bradicardia sintomatica o episodi ricorrenti di perdita di coscienza in anamnesi, arresto cardiaco in anamnesi, prolungamento significativo dell’intervallo QT (QTc > 470 ms (donne adulte), QTc > 460 ms (bambine) o > 450 ms (uomini adulti e bambini), ipertensione arteriosa non controllata o apnea ostruttiva del sonno grave (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Il trattamento con Arelaptaan in tali pazienti deve essere considerato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica prima dell’inizio del trattamento riguardo al monitoraggio appropriato e di effettuare un monitoraggio prolungato almeno per la notte (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di fingolimod nei pazienti con aritmie che richiedono trattamento con antiaritmici di classe Ia (come chinidina, disopiramide) o di classe III (come amiodarone, sotalolo) non è stato studiato. Gli antiaritmici di classe Ia e III sono associati a casi di tachicardia torsione de pointes in pazienti con bradicardia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’esperienza con Arelaptaan nei pazienti in terapia concomitante con beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio che riducono la FC (come verapamil o diltiazem) o altri medicinali che riducono la FC (come ivabradina, digossina, inibitori colinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poiché all’inizio del trattamento con fingolimod si osserva anche una riduzione della FC (vedere anche la sezione «Reazioni avverse», «Bradiaritmia»), la somministrazione concomitante di questi medicinali all’inizio del trattamento può essere associata allo sviluppo di bradicardia grave e di blocco cardiaco. A causa del possibile effetto additivo sulla FC, il trattamento con Arelaptaan non deve generalmente essere prescritto a pazienti in terapia concomitante con questi medicinali (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La prescrizione di Arelaptaan a tali pazienti è possibile solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In caso di prescrizione di Arelaptaan, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica per la conversione del paziente a medicinali che non riducono la FC. Se la terapia con medicinali che riducono la FC non può essere interrotta, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica riguardo al monitoraggio appropriato della prima dose e di effettuare un monitoraggio prolungato almeno per la notte (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prolungamento dell’intervallo QT

In uno studio specifico sull’effetto del fingolimod alle dosi di 1,25 mg o 2,5 mg sull’intervallo QT allo stato stazionario, quando era ancora presente l’effetto cronotropo negativo del fingolimod, l’assunzione del medicinale Arelaptaan ha causato un prolungamento dell’intervallo QTc con un limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% ≤ 13,0 msec. Non è stata osservata alcuna relazione dose-dipendente o esposizione-risposta per il prolungamento dell’intervallo QTc. Non sono stati osservati segnali di aumento della frequenza di deviazioni nell’intervallo QTc, sia in termini di variazione assoluta che rispetto al valore basale, in relazione all’uso di fingolimod.

Il significato clinico di questi dati non è noto. Negli studi clinici su pazienti con sclerosi multipla non è stata osservata un’azione clinicamente rilevante del medicinale sul prolungamento dell’intervallo QTc, ma i pazienti con rischio aumentato di prolungamento dell’intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

È preferibile evitare la somministrazione di medicinali che possono causare prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti con fattori di rischio rilevanti, ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell’intervallo QT.

Immunosoppressione

Il fingolimod ha un effetto immunosoppressivo che aumenta il rischio di infezioni, comprese quelle opportunistiche, potenzialmente letali, e aumenta il rischio di linfomi e altri tumori maligni, in particolare della cute. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, specialmente quelli con malattie concomitanti o fattori di rischio noti, come terapie immunosoppressive precedenti. Se sussiste il sospetto di tale rischio, il medico deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento in ogni singolo caso (vedere anche le sezioni «Caratteristiche di impiego» («Infezioni e neoplasie cutanee») e «Reazioni avverse» («Linfoma»)).

Infezioni

L’effetto farmacodinamico principale del fingolimod è la riduzione dose-dipendente del numero di linfociti nel sangue periferico fino al 20–30% rispetto ai livelli iniziali. Ciò si verifica a causa della sequestrazione reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Prima dell’inizio del trattamento con Arelaptaan devono essere disponibili i risultati dell’ultimo emocromo completo (cioè effettuato negli ultimi 6 mesi o dopo l’interruzione del precedente ciclo terapeutico). Si raccomanda di effettuare periodicamente un emocromo completo durante il trattamento, al terzo mese di terapia e almeno annualmente in seguito, nonché in caso di comparsa di segni di infezione. Se la conta assoluta dei linfociti confermata è < 0,2×10⁹/l, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino al ritorno alla normalità, poiché negli studi clinici il trattamento con fingolimod è stato temporaneamente interrotto in pazienti con conta assoluta di linfociti < 0,2×10⁹/l.

L’inizio del trattamento con Arelaptaan deve essere posticipato nei pazienti con infezione acuta in fase attiva fino al termine della stessa.

L’effetto di Arelaptaan sul sistema immunitario può aumentare il rischio di infezioni, comprese quelle opportunistiche (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Pertanto, devono essere utilizzati metodi diagnostici e terapeutici efficaci per i pazienti con sintomi di infezione insorta durante il trattamento. Nella valutazione di un paziente con sospetta infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di consultare un medico esperto nel trattamento di tali infezioni. Durante il trattamento con Arelaptaan, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di infezione.

Si deve considerare l’interruzione temporanea del trattamento con Arelaptaan in caso di sviluppo di infezione grave e deve essere effettuata una valutazione del rapporto rischio/beneficio prima del ripristino della terapia.

Dopo l’interruzione del trattamento, l’eliminazione del fingolimod dall’organismo può durare fino a due mesi; pertanto, durante questo periodo deve essere continuato il monitoraggio per la rilevazione di infezioni. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare al medico sintomi di infezione nei due mesi successivi all’interruzione del trattamento con fingolimod.

Infezione da virus dell’herpes

Sono stati osservati casi gravi, potenzialmente letali e talvolta fatali di encefalite, meningite o meningoencefalite causati dai virus dell’herpes simplex e della varicella-zoster durante il trattamento con Arelaptaan. In caso di encefalite, meningite o meningoencefalite da herpes, il trattamento con Arelaptaan deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata per l’infezione corrispondente.

Prima dell’inizio del trattamento con Arelaptaan deve essere valutato lo stato immunitario dei pazienti nei confronti di varicella (varicella). Si raccomanda che i pazienti senza storia confermata di varicella da personale sanitario o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus della varicella-zoster (VZV) siano sottoposti a test per la ricerca di anticorpi anti-VZV prima dell’inizio del trattamento con fingolimod. Si raccomanda che i pazienti con risultati negativi del test per gli anticorpi ricevano un ciclo completo di vaccinazione contro la varicella prima dell’inizio del trattamento con Arelaptaan (vedere la sezione «Reazioni avverse»). L’inizio del trattamento con fingolimod deve essere posticipato di un mese per permettere lo sviluppo dell’effetto vaccinale completo.

Meningite criptococcica

Sono stati riportati casi di meningite criptococcica (infezione fungina), talvolta fatale, durante il periodo post-marketing dopo circa 2–3 anni di trattamento, sebbene la relazione esatta con la durata del trattamento non sia nota (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I pazienti con sintomi e segni compatibili con meningite criptococcica (ad esempio cefalea accompagnata da alterazioni dello stato mentale come confusione, allucinazioni e/o cambiamenti di personalità) devono sottoporsi immediatamente a un’accurata valutazione diagnostica. In caso di diagnosi di meningite criptococcica, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata. Devono essere effettuate consultazioni con altri medici (ad esempio un infettivologo) se il ripristino del trattamento con fingolimod è necessario.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante il periodo post-registrazione, durante il trattamento con fingolimod, sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere la sezione «Reazioni avverse»).
La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (virus JC) che può portare a gravi disabilità o morte. Sono stati riportati casi di PML dopo 2–3 anni di monoterapia senza precedente trattamento con natalizumab, sebbene la relazione esatta con la durata del trattamento non sia nota. Sono stati riportati ulteriori casi di PML in pazienti che avevano precedentemente assunto natalizumab, il cui uso è noto essere associato alla PML. La PML può svilupparsi esclusivamente in presenza di infezione da virus JC. Nell’effettuare l’analisi per il virus JC, si deve considerare che l’impatto della linfopenia sull’affidabilità del test per gli anticorpi anti-virus JC nei pazienti in trattamento con fingolimod non è stato studiato. Si deve inoltre considerare che un risultato negativo del test per gli anticorpi anti-virus JC non esclude la possibilità di sviluppare un’infezione da virus JC in futuro. Prima dell’inizio del trattamento con fingolimod devono essere disponibili i risultati di una risonanza magnetica (RM) basale (generalmente eseguita non più di 3 mesi prima dell’inizio del trattamento). I risultati della RM possono indicare la malattia prima dell’insorgenza di segni o sintomi clinici. Durante l’esecuzione della RM standard (secondo le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare particolare attenzione alle lesioni che potrebbero indicare la presenza di PML. La RM può essere considerata come uno degli elementi di un approccio integrato per il monitoraggio dei pazienti a rischio di sviluppare PML. Sono stati riportati casi di PML asintomatica basati sui risultati della RM e dell’analisi positiva per il DNA del virus JC nel liquido cerebrospinale in pazienti in trattamento con fingolimod.

In caso di sospetto di PML, deve essere eseguita immediatamente una RM diagnostica e la terapia con fingolimod deve essere sospesa fino all’esclusione della sospetta PML. Se la PML è confermata, il trattamento con fingolimod deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti che hanno ricevuto modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P), inclusi il fingolimod, nei quali si è sviluppata PML e successivamente è stato interrotto il trattamento, sono stati riportati casi di sindrome infiammatoria da ripristino immunitario (IRIS).

L’IRIS si manifesta come un peggioramento clinico del paziente, che può essere rapido, portare a gravi complicanze neurologiche o morte e spesso è associato a cambiamenti caratteristici alla RM. Il tempo di insorgenza dell’IRIS nei pazienti con PML è generalmente compreso tra alcune settimane e alcuni mesi dopo l’interruzione del modulatore del recettore S1P. Si deve effettuare il monitoraggio per lo sviluppo di IRIS e un trattamento adeguato per l’infiammazione associata.

Virus del papilloma umano (HPV)

Sono stati riportati casi di infezione da virus del papilloma umano (HPV), inclusi papillomi, displasie, verruche e cancro associato a HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing (vedere la sezione «Reazioni avverse»). A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, si deve considerare la vaccinazione contro l’HPV prima dell’inizio del trattamento con fingolimod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Si raccomanda lo screening per il cancro, inclusi il test di Pap, secondo gli standard di cura.

Edema maculare

Nello 0,5% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato riportato lo sviluppo di edema maculare, con o senza sintomi a carico degli organi della vista. L’edema maculare si è verificato nella maggior parte dei casi entro i primi 3–4 mesi di trattamento (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, si raccomanda un esame oculistico dopo 3–4 mesi dall’inizio del trattamento. Se in qualsiasi momento durante il trattamento i pazienti riferiscono disturbi visivi, deve essere effettuato un esame del fondo oculare, inclusa la macula.

Il rischio di sviluppare edema maculare è aumentato nei pazienti con uveite in anamnesi e nei pazienti con diabete mellito (vedere la sezione «Reazioni avverse»). L’uso di fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante non è stato studiato. Ai pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito o con uveite in anamnesi si raccomanda di sottoporsi a un esame oculistico prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Non è stato valutato il proseguimento del trattamento con fingolimod nei pazienti con edema maculare. In caso di sviluppo di edema maculare, si raccomanda l’interruzione del trattamento. Nella decisione sul ripristino della terapia dopo la scomparsa dell’edema maculare, si devono considerare i potenziali vantaggi e rischi per ogni singolo paziente.

Danni epatici

Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransferasi (ALT), nonché gamma-glutamil transferasi (GGT) e aspartato aminotransferasi (AST) in pazienti con sclerosi multipla in trattamento con fingolimod. Sono stati riportati anche alcuni casi di insufficienza epatica acuta che richiede trapianto di fegato e danni epatici clinicamente significativi. Segni di danno epatico, inclusi aumenti marcati dei livelli degli enzimi epatici nel siero e aumento della bilirubina totale, sono stati osservati già dieci giorni dopo la prima dose, nonché dopo un uso prolungato. Negli studi clinici, nell’8% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato osservato un aumento dei livelli di ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), rispetto all’1,9% dei pazienti che assumevano placebo. Un aumento superiore a 5 volte il LSN è stato osservato nell’1,8% dei pazienti in trattamento con fingolimod e nello 0,9% di quelli in trattamento con placebo.

Negli studi clinici, il trattamento con fingolimod è stato interrotto se i livelli delle transaminasi epatiche superavano di 5 volte il LSN. Un aumento ricorrente dei livelli delle transaminasi epatiche è stato osservato in alcuni pazienti al ripristino del trattamento con fingolimod, confermando la relazione tra questo evento avverso e l’uso di fingolimod. Negli studi clinici, l’aumento dei livelli delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata entro i primi 12 mesi. I livelli elevati di transaminasi nel siero sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dall’interruzione del trattamento con fingolimod.

Il fingolimod non è stato studiato in pazienti con gravi disfunzioni epatiche preesistenti (classe C secondo Child-Pugh). Il medicinale Arelaptaan non deve essere prescritto a questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, l’inizio del trattamento deve essere posticipato nei pazienti con epatite virale in fase attiva fino al termine della stessa.

I risultati più recenti (cioè ottenuti negli ultimi 6 mesi) degli esami per i livelli di transaminasi e bilirubina devono essere disponibili prima dell’inizio del trattamento. In assenza di sintomi clinici, si deve effettuare il monitoraggio dell’attività delle transaminasi epatiche e del livello di bilirubina nel siero a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e successivamente periodicamente fino a 2 mesi dopo l’interruzione del medicinale Arelaptaan. In assenza di sintomi clinici, se i livelli delle transaminasi epatiche superano il LSN di > 3 ma < 5 volte senza aumento della bilirubina nel siero, è necessario un monitoraggio più frequente, che comprende la misurazione della bilirubina e della fosfatasi alcalina nel siero, per determinare se si verificherà un ulteriore aumento e per identificare un’eventuale eziologia alternativa della disfunzione epatica. Se i livelli delle transaminasi epatiche superano almeno di 5 volte il LSN o almeno di 3 volte il LSN con qualsiasi aumento della bilirubina nel siero, l’assunzione del medicinale Arelaptaan deve essere interrotta. Si deve continuare il monitoraggio della funzionalità epatica. In caso di normalizzazione dei livelli di transaminasi nel siero (inclusa la possibilità di un’eziologia alternativa della disfunzione epatica), l’assunzione del medicinale Arelaptaan può essere ripresa sulla base di una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio per il paziente.

Nei pazienti con sintomi che indicano disfunzione epatica, come nausea di origine sconosciuta, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure di eziologia sconosciuta, si deve immediatamente verificare l’attività degli enzimi epatici e della bilirubina e, in caso di conferma di danno epatico significativo, deve essere interrotta la terapia.

La terapia non deve essere ripresa se non è possibile identificare un’eziologia alternativa probabile dei segni e sintomi di danno epatico.

Sebbene non ci siano dati che dimostrino un aumento del rischio di alterazioni degli esami epatici con l’uso di Arelaptaan in pazienti con malattia epatica preesistente, si deve usare cautela nella prescrizione di Arelaptaan a pazienti con significative malattie epatiche in anamnesi.

Effetto sulla pressione arteriosa

Ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata con terapia farmacologica, che non sono stati inclusi negli studi clinici pre-marketing, si devono applicare particolari precauzioni durante l’assunzione del medicinale Arelaptaan.

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, nei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg, è stato osservato un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg, osservato per la prima volta circa un mese dopo l’inizio del trattamento. Tale aumento si è mantenuto con la prosecuzione della terapia. In uno studio controllato con placebo della durata di due anni, l’ipertensione arteriosa è stata riportata come reazione avversa nel 6,5% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg e nel 3,3% di quelli che assumevano placebo. Pertanto, durante il trattamento si deve effettuare un monitoraggio regolare della pressione arteriosa.

Effetti respiratori

Una lieve riduzione dose-dipendente del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità diffusiva polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) è stata osservata con l’uso di fingolimod a partire dal primo mese di trattamento e si è mantenuta stabile successivamente. Il medicinale Arelaptaan deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gravi malattie respiratorie, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati registrati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con l’uso del medicinale Arelaptaan alla dose di 0,5 mg (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I sintomi osservati includevano comparsa improvvisa di cefalea intensa, nausea, vomito, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili, ma possono progredire verso ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche irreversibili. In caso di sospetto di PRES, il medicinale deve essere interrotto.

Trattamento precedente con immunodepressivi o immunomodulatori

Non sono stati condotti studi per valutare l’efficacia e la sicurezza del fingolimod nel passaggio da teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab al medicinale Arelaptaan. Nel passaggio da un altro medicinale modificatore della malattia al medicinale Arelaptaan, si deve considerare il suo tempo di dimezzamento e meccanismo d’azione per evitare un effetto immunologico additivo e al contempo minimizzare il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo prima dell’inizio del trattamento con Arelaptaan per assicurarsi che l’effetto della terapia precedente sul sistema immunitario (cioè la citopenia) sia già risolto.

Interferone beta, acetato di glatiramer o dimetilfumarato

Generalmente, il trattamento con Arelaptaan può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione dell’interferone beta, dell’acetato di glatiramer o del dimetilfumarato. Per il dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente per consentire il ritorno dei parametri ematici alla normalità prima dell’inizio del trattamento con Arelaptaan.

Natalizumab o teriflunomide

A causa del lungo tempo di dimezzamento del natalizumab, il periodo di eliminazione dura generalmente fino a 2–3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Anche il teriflunomide viene eliminato lentamente dal plasma. Senza procedure di eliminazione accelerata, la clearance del teriflunomide dal plasma può richiedere da alcuni mesi fino a 2 anni. Come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto del teriflunomide, si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata o, in alternativa, un periodo di washout di almeno 3,5 mesi.

Si deve prestare attenzione agli effetti potenzialmente concomitanti sul sistema immunitario nel passaggio da natalizumab o teriflunomide al medicinale Arelaptaan. Si raccomanda una valutazione accurata dei tempi di inizio del trattamento in ogni singolo caso.

Alemtuzumab

L’alemtuzumab ha un effetto immunosoppressivo profondo e prolungato. Poiché la durata effettiva di questo effetto non è nota, non si raccomanda di iniziare il trattamento con Arelaptaan dopo l’uso di alemtuzumab, eccetto nei casi in cui il beneficio supera chiaramente i rischi per il singolo paziente.

La decisione riguardo alla somministrazione concomitante di un ciclo prolungato di corticosteroidi deve essere attentamente valutata.

Somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP450

Si deve usare cautela nell’uso concomitante di fingolimod con potenti induttori del CYP450. La somministrazione concomitante con l’erba di San Giovanni non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neoplasie maligne

Neoplasie cutanee

Sono stati riportati casi di carcinoma basocellulare e altre neoplasie cutanee, inclusi melanoma maligno, carcinoma a cellule squamose, sarcoma di Kaposi e carcinoma di Merkel, in pazienti in trattamento con Arelaptaan (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Si raccomanda un monitoraggio intensificato per la comparsa di lesioni cutanee e una valutazione dermatologica all’inizio del trattamento e ogni 6–12 mesi, in base alla valutazione clinica. In caso di lesioni sospette, il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo.

Poiché esiste un potenziale rischio di crescita di tumori maligni, i pazienti che assumono fingolimod devono essere informati dei rischi associati all’esposizione ai raggi solari senza protezione. A questi pazienti è controindicata la fototerapia UV-B concomitante o la terapia PUVA (fototerapia chimica).

Linfomi

Sono stati riportati casi di linfomi di vari tipi negli studi clinici e nel periodo post-marketing (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I casi riportati erano eterogenei nella loro natura, principalmente linfomi non-Hodgkin, inclusi linfomi a cellule B e T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T (mycosis fungoides). È stato riportato un caso fatale di linfoma a cellule B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). In caso di sospetto di linfoma, la terapia deve essere interrotta.

Lesioni tumorali

Sono stati riportati rari casi di lesioni tumorali associate a recidiva di sclerosi multipla nel periodo post-marketing. In caso di recidive gravi, si deve effettuare una RM per escludere lesioni tumorali. L’interruzione della terapia deve essere considerata dal medico in ogni singolo caso in base al beneficio e ai rischi individuali.

Riacutizzazione dell’attività della malattia (rimbalzo) dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod

Nel periodo post-marketing, è stata raramente osservata una grave riacutizzazione della malattia in alcuni pazienti che avevano interrotto il fingolimod. Ciò si è verificato generalmente entro 12 settimane dall’interruzione del fingolimod, ma si è verificato anche fino a 24 settimane dopo l’interruzione. Si raccomanda cautela anche nell’interruzione del trattamento con fingolimod. Se si ritiene necessario interrompere il fingolimod, si deve considerare la possibilità di una recidiva di attività della malattia estremamente elevata. Pertanto, lo stato dei pazienti deve essere monitorato per la comparsa di segni e sintomi corrispondenti e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Interruzione della terapia

Se si decide di interrompere il trattamento con Arelaptaan, è necessario un intervallo di 6 settimane senza trattamento farmacologico a causa del tempo di dimezzamento del medicinale, per consentire l’eliminazione del fingolimod dalla circolazione (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nella maggior parte dei pazienti, il numero di linfociti ritorna generalmente al range normale entro 1–2 mesi dall’interruzione del trattamento (vedere la sezione «Farmacodinamica»), sebbene il ritorno completo al range normale in alcuni pazienti possa richiedere molto più tempo. Dopo l’interruzione del fingolimod in caso di PML, si raccomanda di monitorare i pazienti per lo sviluppo di IRIS (vedere il paragrafo precedente «Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)»).

La ripresa del trattamento durante questo periodo comporterà un’esposizione concomitante al fingolimod. L’uso di immunosoppressori poco dopo l’interruzione di Arelaptaan può causare un effetto additivo sul sistema immunitario, pertanto è necessaria cautela.

Interferenza con i test sierologici

Poiché il fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue mediante il loro ripristino negli organi linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato delle sottopopolazioni linfocitarie nei pazienti che hanno assunto il medicinale Arelaptaan. Per gli esami di laboratorio che utilizzano cellule mononucleate circolanti, è necessario un prelievo di sangue di volume maggiore a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Bambini

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile a quello negli adulti; pertanto, le caratteristiche di impiego per gli adulti si applicano anche ai bambini.

In particolare, nella prescrizione di Arelaptaan ai bambini si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• Rispettare le precauzioni durante l’assunzione della prima dose (vedere «Bradiaritmia»). Le stesse misure precauzionali raccomandate per la prima dose devono essere applicate anche quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg alla dose di 0,5 mg.
• Nello studio pediatrico controllato D2311 sono stati riportati casi di convulsioni, ansia, depressione dell’umore e depressione con frequenza maggiore nei pazienti in trattamento con fingolimod rispetto a quelli in trattamento con interferone beta-1a. È necessaria cautela nell’uso in questo sottogruppo (vedere la sezione «Reazioni avverse», «Bambini»).
• È stato osservato un lieve aumento isolato della bilirubina nei bambini in trattamento con Arelaptaan.
• Ai pazienti pediatrici si raccomanda di completare tutte le vaccinazioni in conformità con le raccomandazioni vigenti prima dell’inizio del trattamento con Arelaptaan (vedere «Infezioni»).
• I dati sull’uso del medicinale nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni con peso corporeo inferiore a 40 kg o allo stadio di Tanner < 2 sono molto limitati (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Reazioni avverse»). L’uso in questi sottogruppi richiede cautela a causa dei dati molto limitati disponibili nello studio clinico.
• Non ci sono dati sulla sicurezza dell’uso prolungato nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

A causa del rischio per il feto, il fingolimod è controindicato nelle donne in stato di gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Prima dell’inizio del trattamento con Arelaptaan, le donne in età fertile devono essere informate del serio rischio per il feto e della necessità di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e devono effettuare un test di gravidanza negativo.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per due mesi dopo l’interruzione del medicinale. Poiché l’eliminazione del fingolimod dall’organismo richiede circa due mesi dall’interruzione del trattamento, il rischio potenziale per il feto può persistere; pertanto, l’uso della contraccezione deve essere continuato durante questo periodo.

Nell’interruzione della terapia con fingolimod per pianificare una gravidanza, si deve considerare il possibile ritorno dell’attività della malattia.

Gravidanza

I dati post-marketing suggeriscono che nell’uomo l’uso di fingolimod durante la gravidanza è associato a un rischio doppio di malformazioni congenite maggiori rispetto alla popolazione generale (2–3%; EUROCAT).

Le malformazioni maggiori più frequentemente riportate sono:

• malformazioni cardiache congenite, come difetti del setto atriale e ventricolare, tetralogia di Fallot;
• alterazioni della funzione renale;
• alterazioni del sistema muscoloscheletrico.

Non ci sono dati sull’effetto del fingolimod sul travaglio e sul parto.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva, inclusa la morte fetale e malformazioni organiche, come tronco arterioso comune e difetto del setto interventricolare. Inoltre, il recettore su cui agisce il fingolimod (recettore della sfingosina-1-fosfato) è coinvolto nella formazione dei vasi sanguigni durante l’embriogenesi.

Di conseguenza, il fingolimod è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). L’assunzione di fingolimod deve essere interrotta 2 mesi prima della pianificazione della gravidanza.

Se una donna diventa incinta durante l’assunzione di Arelaptaan, si raccomanda di interrompere il trattamento. È necessaria una consulenza medica riguardo al rischio di effetti dannosi sul feto associati al trattamento e deve essere effettuato un esame ecografico.

Periodo di allattamento

Il fingolimod è passato nel latte di animali trattati durante l’allattamento in concentrazioni che superavano di 2–3 volte quelle nel plasma delle madri. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati, le donne devono interrompere l’allattamento durante l’uso del medicinale.

Fertilità

I dati degli studi preclinici non indicano che il fingolimod possa essere associato a un rischio aumentato di riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il fingolimod non ha effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia, vertigini o sonnolenza possono occasionalmente verificarsi all’inizio della terapia. All’inizio del trattamento si raccomanda che i pazienti siano sotto osservazione per 6 ore dopo l’assunzione della dose (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Dosaggio

Per gli adulti, la dose raccomandata di fingolimode è di 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

Per i bambini (dai 10 anni di età), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo:

• per bambini con peso ≤ 40 kg – 1 capsula da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) per via orale una volta al giorno;
• per bambini con peso ≥ 40 kg – 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

I bambini che iniziano con capsule da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) e successivamente raggiungono stabilmente un peso superiore a 40 kg devono passare all’assunzione di capsule da 0,5 mg.

Quando si passa dalla dose giornaliera di 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) alla dose di 0,5 mg, si raccomanda di ripetere il monitoraggio alla prima dose, come all’inizio del trattamento.

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale.

Il medicinale Arelaptaan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Le capsule devono sempre essere inghiottite intere, senza aprirle.

Si raccomanda il monitoraggio alla prima dose, come all’inizio del trattamento, in caso di interruzione della terapia:

• per 1 giorno o più durante le prime 2 settimane di trattamento;
• per più di 7 giorni durante la 3a e la 4a settimana di trattamento;
• per oltre 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l’interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto indicato sopra, il trattamento deve essere proseguito assumendo la dose successiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Il medicinale Arelaptaan deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

L’uso di fingolimode nei pazienti con sclerosi multipla e alterazioni della funzionalità renale non è stato studiato negli studi clinici di base. I risultati degli studi di farmacologia clinica indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale Arelaptaan è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) (vedere la sezione «Controindicazioni»). Sebbene non sia necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la terapia deve essere iniziata con cautela in questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

L’innocuità e l’efficacia dell’uso di fingolimode nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

I dati sull’uso del medicinale nei bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni sono limitati (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Sovradosaggio

Dosi singole fino a 80 volte superiori alla dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate da volontari sani. Alla dose di 40 mg, 5 persone su 6 hanno riportato una leggera sensazione di costrizione o disagio al torace, clinicamente compatibile con una lieve reattività delle vie respiratorie.

Il fingolimode può indurre bradicardia all’inizio del trattamento. La frequenza cardiaca (FC) inizia solitamente a diminuire entro un’ora dalla prima assunzione del medicinale, con il massimo abbassamento osservato entro 6 ore. L’effetto cronotropo negativo del medicinale Arelaptaan persiste per oltre 6 ore e si riduce gradualmente nei giorni successivi del trattamento. Sono stati segnalati casi di rallentamento della conduzione atrioventricolare, con singole segnalazioni di transitoria blocco atrioventricolare completo che si è risolto spontaneamente (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio alla prima assunzione del medicinale Arelaptaan, è fondamentale monitorare il paziente con registrazione continua dell’ECG, misurazione oraria della frequenza del polso e della pressione arteriosa per almeno le prime 6 ore (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Inoltre, se dopo 6 ore la FC è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni, o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se all’ECG dopo 6 ore dalla prima dose è presente un blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, o se l’intervallo QTc ≥ 500 ms, il monitoraggio deve essere esteso e proseguito almeno per tutta la notte e fino alla scomparsa dei segni osservati. La comparsa di un blocco atrioventricolare di terzo grado in qualsiasi momento richiede anch’essa un monitoraggio esteso, compreso il monitoraggio notturno.

La dialisi o la sostituzione del plasma ematico non determinano l’eliminazione del fingolimode dall’organismo.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza in sintesi

Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 10 %) osservate con la dose di 0,5 mg sono state cefalea (24,5 %), aumento dell'attività degli enzimi epatici (15,2 %), diarrea (12,6 %), tosse (12,3 %), influenza (11,4 %), sinusite (10,9 %) e dolore alla schiena (10,0 %).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici, nonché quelle note dall'esperienza post-marketing derivante da segnalazioni spontanee di eventi avversi o riportate in pubblicazioni, sono elencate di seguito. Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100 a < 1/10); non comune (> 1/1 000 a < 1/100); raro (> 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni
Molto frequente	infezioni da virus influenzale, sinusite
Frequente	infezioni da virus dell'herpes, bronchite, tigna
Non frequente	polmonite
Sconosciuto	leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)**, infezioni da criptococco**
Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi aggiuntivi)
Frequente	carcinoma basocellulare
Non frequente	melanoma maligno****
Raro	linfoma***, carcinoma a cellule squamose****
Molto raro	sarcoma di Kaposi****
Sconosciuto	carcinoma di Merkel***
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Frequente	linfopenia, leucopenia
Non frequente	trombocitopenia
Sconosciuto	anemia emolitica autoimmune***, edema periferico***
Alterazioni del sistema immunitario
Sconosciuto	reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee, orticaria e angioedema dopo l'inizio del trattamento***, sindrome da ripristino immunitario infiammatorio (IRIS)**
Disturbi psichiatrici
Frequente	depressione
Non frequente	abbassamento dell'umore
Alterazioni del sistema nervoso
Molto frequente	cefalea
Frequente	capogiri, emicrania
Non frequente	convulsioni
Raro	sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)*
Sconosciuto	grave peggioramento della malattia dopo la sospensione di fingolimod***
Alterazioni dell'organo della vista
Frequente	visione offuscata
Non frequente	edema maculare
Alterazioni cardiache
Frequente	bradicardia, blocco atrioventricolare
Molto raro	inversione dell'onda T***
Alterazioni del sistema vascolare
Frequente	ipertensione arteriosa
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto frequente	tosse
Frequente	dissociazione
Alterazioni del sistema gastrointestinale
Molto frequente		diarrea
Non frequente		nausea***
Alterazioni del fegato e delle vie biliari
Sconosciuto		insufficienza epatica acuta***
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequente		eczema, alopecia, prurito
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto frequente		dolore alla schiena
Frequente		mialgia, artralgia
Alterazioni sistemiche e complicazioni nel sito di somministrazione
Frequente		astenia
Anomalie riscontrate negli esami di laboratorio
Molto frequente		aumento dell'attività degli enzimi epatici (aumento dei livelli di ALT, GGT e AST)
Frequente		diminuzione del peso corporeo***, aumento dei livelli ematici di trigliceridi
Non frequente		riduzione del numero di neutrofili
*La categoria di frequenza si basa su un'esposizione calcolata di circa 10.000 pazienti che hanno assunto fingolimod in tutti gli studi clinici. **PML, IRIS e infezioni da criptococco, inclusi casi di meningite da criptococco, osservati nell'esperienza post-marketing. ***Reazioni avverse da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. ****La categoria di frequenza e la valutazione del rischio si basano sull'esposizione stimata a fingolimod alla dose di 0,5 mg in oltre 24.000 pazienti durante gli studi clinici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la frequenza generale di infezioni (65,1%) con la dose da 0,5 mg era simile a quella osservata con placebo. Tuttavia, le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni da virus dell'herpes e polmonite, si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con fingolimod.

Sono stati osservati alcuni casi di infezioni erpetiche disseminate, inclusi casi letali, anche con la dose da 0,5 mg.

Nel periodo post-registrazione sono stati riportati casi di infezioni causate da microrganismi opportunistici, in particolare virali (incluso il virus della varicella-zoster [VZV], il virus di John Cunningham [virus JC] che causa leucoencefalopatia multifocale progressiva, il virus dell'herpes simplex [HSV]), fungine (inclusi lieviti, tra cui meningite da criptococco) o batteriche (in particolare coinvolgendo micobatteri atipici), alcuni dei quali letali (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Sono stati segnalati casi di infezione da papillomavirus umano (HPV), inclusi papillomi, displasie, verruche e tumori associati all'HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»). A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, si raccomanda di considerare la vaccinazione contro l'HPV prima di iniziare il trattamento con fingolimod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Gli screening per il cancro, inclusi il test Pap, devono essere effettuati secondo le linee guida standard di assistenza.

Edema maculare

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l'edema maculare è stato osservato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata da 0,5 mg e nell'1,1% dei pazienti trattati con la dose massima da 1,25 mg. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 3-4 mesi di trattamento. Alcuni pazienti hanno sviluppato offuscamento della vista o riduzione dell'acuità visiva, mentre in altri i sintomi erano asintomatici e sono stati diagnosticati durante un esame oculistico di routine. L'edema maculare si è generalmente ridotto o risolto spontaneamente dopo l'interruzione della terapia. Il rischio di recidiva dopo la ripresa del trattamento non è stato valutato.

L'incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con storia di sclerosi multipla e uveite (17% con uveite anamnestica rispetto allo 0,6% senza uveite). L'uso del medicinale Arelaptaan nei pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una condizione associata a un rischio aumentato di edema maculare, non è stato studiato. Negli studi di trapianto renale che includevano pazienti con diabete mellito, il trattamento con Arelaptaan alle dosi di 2,5 mg e 5 mg ha comportato un raddoppio dell'incidenza di edema maculare.

Bradicardia

L'inizio del trattamento con fingolimod è associato a una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e può essere associato anche a un rallentamento della conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la massima riduzione della frequenza cardiaca è stata osservata 6 ore dopo l'inizio del trattamento, con una riduzione media di 12-13 battiti al minuto con fingolimod 0,5 mg. Frequenze cardiache inferiori a 40 battiti al minuto negli adulti e inferiori a 50 battiti al minuto nei bambini si sono verificate raramente nei pazienti trattati con Arelaptaan alla dose di 0,5 mg. In media, la frequenza cardiaca è tornata ai livelli basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia era generalmente asintomatica, ma in alcuni pazienti si sono verificati sintomi di lieve o moderata gravità, inclusi ipotensione arteriosa, capogiri, debolezza e/o palpitazioni, che sono scomparsi entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari di impiego»).

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il blocco atrioventricolare di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR all'ECG) si è verificato nel 4,7% dei pazienti trattati con Arelaptaan 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via intramuscolare e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. Il blocco atrioventricolare di secondo grado si è verificato in meno dello 0,2% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg. Secondo i dati di sorveglianza post-marketing, sono stati osservati singoli casi di completo blocco atrioventricolare temporaneo, risoltosi spontaneamente, 6 ore dopo l'assunzione della prima dose di Arelaptaan. I pazienti si sono ripresi senza trattamento sintomatico. Gli alterati della conduzione osservati negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing sono stati principalmente temporanei, asintomatici e si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti non abbia richiesto interventi medici, a un paziente trattato con fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato somministrato isoprenalina per un blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo Mobitz I asintomatico.

Durante la sorveglianza post-marketing, entro 24 ore dall'assunzione della prima dose, sono stati riportati rari eventi ritardati, inclusa asistolia temporanea e un caso letale di causa sconosciuta. In questi casi erano in atto terapie concomitanti e/o i pazienti avevano altre patologie. Il legame tra questi eventi e l'assunzione di Arelaptaan non è stato stabilito.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l'uso di fingolimod alla dose di 0,5 mg ha determinato un lieve aumento della pressione sistolica media di circa 3 mmHg e della pressione diastolica media di circa 1 mmHg, osservato circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento. Tale aumento si è mantenuto durante il proseguimento della terapia. L'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa entro il primo mese dopo l'inizio del trattamento e già nel primo giorno di terapia, che potrebbero richiedere trattamento con farmaci antipertensivi o l'interruzione di Arelaptaan (vedere anche sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Funzionalità epatica

Sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici in pazienti con sclerosi multipla trattati con Arelaptaan. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, un aumento asintomatico dei livelli sierici di ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) si è verificato nell'8,0% dei pazienti e superiore a 5 volte il LSN nel 1,8% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg. Un aumento ricorrente delle transaminasi epatiche è stato osservato in alcuni casi alla ripresa del trattamento, confermando la relazione tra questo evento e l'uso del medicinale. Negli studi clinici, l'aumento delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene nella maggior parte dei casi si sia manifestato entro i primi 12 mesi. I livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dall'interruzione della terapia. In un numero ridotto di pazienti (N = 10 per 1,25 mg, N = 2 per 0,5 mg), nei quali i livelli di ALT erano aumentati di oltre 5 volte rispetto al LSN e che hanno continuato il trattamento con fingolimod, i livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche sezione «Proprietà particolari di impiego», «Danni epatici»).

Disturbi del sistema nervoso

Negli studi clinici sono stati osservati rari casi di disturbi del sistema nervoso in pazienti trattati con Arelaptaan a dosi elevate (1,25 mg o 5,0 mg), inclusi ictus ischemico e emorragico e disturbi neurologici atipici, come manifestazioni simili all'encefalite mielite disseminata acuta (ADEM).

Sono stati riportati casi di convulsioni, inclusi stati epilettici, con l'uso di fingolimod negli studi clinici e in condizioni post-marketing.

Reazioni vascolari

Nei pazienti trattati con Arelaptaan a dosi più elevate (1,25 mg), è stato osservato raramente lo sviluppo di malattia arteriosa periferica ostruttiva.

Sistema respiratorio

Sono stati osservati lievi cali dose-dipendenti del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e della capacità diffusiva polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) durante il primo mese di trattamento con Arelaptaan, con valori successivamente stabili. Al 24° mese di trattamento, la riduzione percentuale rispetto ai valori iniziali previsti di FEV1 era del 2,7% nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e dell'1,2% nei pazienti trattati con placebo; la differenza consisteva nel fatto che questo fenomeno si risolveva dopo l'interruzione del trattamento. Per quanto riguarda il DLCO, la riduzione al 24° mese era del 3,3% nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e del 2,7% nei pazienti trattati con placebo.

Linfomi

Sono stati riportati casi di sviluppo di linfomi di diversi tipi negli studi clinici e nell'uso post-marketing, inclusi un caso letale di linfoma B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). Negli studi clinici, la probabilità di sviluppare linfomi (B e T) era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione generale.

Negli studi post-registrazione sono stati riportati anche casi di linfoma T (mycosis fungoides) (vedere anche sezione «Proprietà particolari di impiego», «Linfomi»).

Sindrome emofagocitaria

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitaria (HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod in caso di sviluppo di infezione. L'HPS è una malattia rara descritta in relazione allo sviluppo di infezioni, immunosoppressione e diverse malattie autoimmuni.

Pediatria

Nello studio pediatrico controllato D2311, il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 10 e 18 anni che assumevano 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod al giorno era in generale simile a quello degli adulti. Tuttavia, sono stati osservati un numero maggiore di disturbi neurologici e psichici. L'uso del medicinale in questo sottogruppo richiede cautela a causa dei dati clinici molto limitati disponibili.

Nello studio pediatrico sono stati riportati casi di convulsioni nel 5,6% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.

È noto che depressione e ansia si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con sclerosi multipla. Sono state riportate anche depressione e ansia nei bambini trattati con fingolimod.

Un lieve aumento isolato della bilirubina è stato osservato nei bambini trattati con fingolimod.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari, farmaceutici e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 capsule rigide in blister; 1 blister in confezione di cartone.

14 capsule rigide in blister; 2 blister in confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Produttore responsabile del rilascio del lotto:

Pharmasell International Betriebsgesellschaft GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ernst-Melichior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria.