Arexapta

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ARELAPTAN (ARELAPTAN)

Composición:

Principio activo: fingolimod;

1 cápsula dura contiene 0,5 mg de fingolimod (en forma de clorhidrato de fingolimod);

Excipientes: fosfato cálcico ligero, fosfato cálcico pesado, ácido esteárico, cápsula (gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), tinta negra (E 172)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsula con tapa opaca amarilla y cuerpo opaco blanco, con impresión en tinta negra «0,5 mg» en la tapa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Moduladores de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P). Código ATC L04A E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato. Fingolimod se metaboliza por la esfingosina quinasa a su metabolito activo, el fingolimod fosfato. El fingolimod fosfato se une, en bajas concentraciones nanomolares, a los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) de tipo 1 presentes en los linfocitos. Penetra fácilmente a través de la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores S1P de tipo 1 localizados en las células nerviosas del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional de los receptores S1P en los linfocitos, el fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, provocando una redistribución y no un agotamiento del tejido linfoide. Los estudios en animales han demostrado que esta redistribución reduce la penetración de células linfocíticas patógenas, incluyendo células proinflamatorias Th17, en el SNC, donde podrían participar en la inflamación nerviosa y el daño del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro muestran que el fingolimod también puede interactuar con los receptores S1P presentes en las células nerviosas.

Efectos farmacodinámicos

Entre 4 y 6 horas después de la primera dosis de fingolimod de 0,5 mg, el número de linfocitos en sangre periférica disminuye aproximadamente hasta el 75 % del valor basal. Con la administración continua diaria, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante un período de dos semanas, alcanzando un valor mínimo de aproximadamente 500 células/µL o aproximadamente el 30 % del valor basal. El 18 % de los pacientes alcanzó un valor mínimo inferior a 200 células/µL al menos una vez. Se mantiene un nivel bajo de linfocitos con la administración diaria continua. La mayoría de los linfocitos T y B pasan regularmente a través de los órganos linfoides, y estas células son principalmente afectadas por el fingolimod. Aproximadamente entre el 15 y el 20 % de los linfocitos T tienen un fenotipo de células de memoria efectoras, que son importantes para el control del sistema inmune periférico. Dado que este subgrupo de linfocitos normalmente no pasa regularmente por los órganos linfoides, no se ve afectado por el fingolimod. El aumento del número de linfocitos periféricos se observa en cuestión de días tras la interrupción del tratamiento con fingolimod, y se alcanza un recuento normal característico en un plazo de 1 a 2 meses. La administración continua de fingolimod provoca una disminución leve del número de neutrófilos, aproximadamente hasta el 80 % del valor basal. Fingolimod no afecta a los monocitos.

Fingolimod provoca una disminución temporal de la frecuencia cardíaca (FC) y un retraso en la conducción atrioventricular al inicio del tratamiento (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). La disminución máxima de la FC se observa durante las primeras 6 horas tras la administración de la dosis, y el 70 % del efecto cronotrópico negativo se alcanza el primer día. Con la continuación del tratamiento, la FC vuelve a los valores basales en un mes. La disminución de la FC inducida por fingolimod puede corregirse con la administración de atropina o isoproterenol. También se ha demostrado un efecto cronotrópico positivo moderado del salmeterol tras su administración por inhalación. Al inicio del tratamiento con fingolimod se observa un aumento en la frecuencia de extrasístoles auriculares, pero no se produce un aumento en la frecuencia de fibrilación/aleteo auricular, arritmias ventriculares o ectopias. El tratamiento con fingolimod no se asocia con una disminución del gasto cardíaco. Las respuestas autónomas del corazón, incluyendo la variabilidad circadiana de la FC y la respuesta al ejercicio físico, no se ven afectadas por el tratamiento con fingolimod.

S1P4 puede contribuir parcialmente al efecto, pero no es el receptor principal responsable del agotamiento del tejido linfoide. El mecanismo de desarrollo de la bradicardia y la vasoconstricción también se ha estudiado in vitro en hámsteres y en la aorta aislada de conejo y en la arteria coronaria. Se concluyó que la bradicardia puede estar mediada por la activación del canal de potasio rectificador interno o por el canal K+ rectificador interno activado por proteína G (IKACh/GIRK), y que la vasoconstricción probablemente esté mediada por un mecanismo dependiente de la Rho-cinasa y del calcio.

El tratamiento con fingolimod en una o varias dosis de 0,5 mg y 1,25 mg durante dos semanas no se asocia con un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias, medida según los parámetros de volumen espiratorio forzado (FEV1) y velocidad espiratoria forzada (FEF) en el rango del 27-75 %. Sin embargo, la administración única de fingolimod en dosis ≥ 5 mg (10 veces la dosis recomendada) se asocia con un aumento dependiente de la dosis de la resistencia de las vías respiratorias. La administración múltiple de fingolimod en dosis de 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg no se asocia con alteraciones en la oxigenación ni con hipoxia durante el ejercicio físico, ni con un aumento de la sensibilidad de las vías respiratorias al metacolino. Los pacientes que toman fingolimod presentan una respuesta broncodilatadora normal a los agonistas beta inhalados.

Farmacocinética.

Los datos de farmacocinética se obtuvieron en voluntarios sanos, pacientes con trasplante renal y pacientes con esclerosis múltiple.

El metabolito farmacológicamente activo es el fingolimod fosfato.

Absorción

La absorción de fingolimod es lenta (Tmax 12-16 horas) y extensa (≥ 85 %). La biodisponibilidad absoluta prevista tras la administración oral es del 93 % (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 79-111 %). La concentración estacionaria en sangre se alcanza en 1-2 meses tras la administración diaria y es aproximadamente 10 veces mayor que tras la primera dosis.

La ingestión de alimentos no afecta a la concentración máxima (Cmax) ni a la exposición (AUC) de fingolimod: la Cmax del fingolimod fosfato fue ligeramente aumentada (en un 34 %), mientras que la AUC no cambió. Por lo tanto, el medicamento Arrelaptan puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

Fingolimod se distribuye intensamente en los eritrocitos, con una fracción en células sanguíneas del 86 %. El fingolimod fosfato tiene una menor captación celular en sangre: < 17 %. Tanto fingolimod como fingolimod fosfato se unen activamente a proteínas (> 99 %).

Fingolimod se distribuye extensamente en los tejidos del organismo, con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 litros. Un estudio realizado con cuatro voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa única de un análogo de fingolimod marcado con yodo radiactivo mostró que fingolimod penetra en el cerebro. En 13 pacientes masculinos con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg/día en un estudio, la cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en el eyaculado en estado de equilibrio fue aproximadamente 10 000 veces menor que la dosis administrada (0,5 mg).

Biotransformación

La biotransformación de fingolimod en humanos ocurre mediante fosforilación estereoselectiva inversa al enantiómero (S) farmacológicamente activo del fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación oxidativa, principalmente catalizada por CYP4F2 y posiblemente otros isoformos, y posterior degradación similar a la de los ácidos grasos, dando lugar a metabolitos inactivos. También se ha observado la formación de análogos de ceramida no polares e inactivos de fingolimod. El principal enzima implicado en el metabolismo de fingolimod no está completamente definido: podría ser CYP4F2 o CYP3A4.

Tras una dosis oral única de [14C]fingolimod, los principales componentes relacionados con fingolimod en sangre, determinados por su participación en el AUC total de componentes radiomarcados durante 34 días tras la dosis, fueron fingolimod (23 %), fingolimod fosfato (10 %) y metabolitos inactivos (metabolito ácido M3 (8 %), metabolito ceramida M29 (9 %) y metabolito ceramida M30 (7 %)).

Eliminación

El aclaramiento plasmático de fingolimod es de 6,3 ± 2,3 L/h, y la semivida media aparente terminal (T1/2) media es de 6-9 días. Los niveles de fingolimod y fingolimod fosfato disminuyen de forma similar en la fase terminal, lo que resulta en una semivida similar.

Tras la administración oral, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina lentamente por orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan en forma intacta por orina, pero son los componentes principales en heces, donde cada uno representa menos del 2,5 % de la dosis. A los 34 días, se elimina el 89 % de la dosis administrada.

Linealidad

La concentración de fingolimod y fingolimod fosfato aumenta prácticamente de forma proporcional a la dosis tras la administración múltiple de 0,5 mg y 1,25 mg una vez al día.

Características en grupos especiales de pacientes

Sexo, origen étnico y alteración de la función renal

La farmacocinética de fingolimod y fingolimod fosfato no difiere entre hombres y mujeres, en pacientes de diferentes orígenes étnicos ni en pacientes con alteración de la función renal de leve a grave.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática leve, moderada o grave (clases A, B y C según Child-Pugh), no se observaron cambios en la Cmax de fingolimod, pero el AUC aumentó en un 12 %, 44 % y 103 %, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), la Cmax de fingolimod fosfato fue un 22 % menor y el AUC no cambió significativamente. La farmacocinética de fingolimod fosfato no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

La semivida media aparente de fingolimod permaneció sin cambios en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se prolongó aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Fingolimod no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). Fingolimod debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica y los resultados de estudios de farmacocinética en pacientes de 65 años o más son limitados. El medicamento Arrelaptan debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más.

Pediátricos

En pacientes pediátricos (de 10 años o más), la concentración de fingolimod fosfato aparentemente aumenta proporcionalmente a la dosis en el rango de 0,25-0,5 mg.

La concentración de fingolimod fosfato en estado estacionario es aproximadamente un 25 % menor en niños (de 10 años o más) tras la administración diaria de 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod, en comparación con la concentración en adultos que recibieron fingolimod 0,5 mg una vez al día.

No existen datos sobre el uso del medicamento en niños menores de 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Arelaptán como monoterapia modificadora de la enfermedad en adultos y niños a partir de 10 años con esclerosis múltiple remitente recurrente altamente activa, en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con alta actividad

Este grupo incluye pacientes en los que un tratamiento completo y adecuado (no inferior a un año) con al menos un fármaco modificador de la enfermedad no ha demostrado eficacia terapéutica (las excepciones y la información sobre el período de lavado se detallan en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

• Pacientes con curso remitente recurrente grave y rápidamente progresivo

Presencia de dos o más brotes incapacitantes en un año, o hallazgos en resonancia magnética (RM) cerebral de uno o más focos con realce por gadolinio, o aumento en el número de lesiones hiperintensas en secuencia T2 en comparación con estudios previos de RM.

Contraindicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia.

Está contraindicado en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo aquellos con sistema inmunitario debilitado (incluyendo pacientes que reciben terapia inmunosupresora o pacientes con inmunidad debilitada antes del tratamiento).

Sospecha o confirmación de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

Infecciones agudas graves o infecciones crónicas activas (hepatitis, tuberculosis).

Está contraindicado en pacientes con neoplasias.

Está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Infarto de miocardio ocurrido en los últimos 6 meses.

Angina inestable.

Accidente cerebrovascular (ACV). Ataque isquémico transitorio (AIT).

Insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización.

Insuficiencia cardíaca clase III/IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York.

Arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o clase III.

Bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz II o bloqueo auriculoventricular de tercer grado, presentes o con antecedentes previos.

Síndrome del nódulo sinusal (si el paciente no tiene un marcapasos funcional).

Pacientes con intervalo QTc ≥ 500 ms antes del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Tratamiento antineoplásico, inmunosupresor o inmunomodulador

Debe administrarse con precaución la combinación con medicamentos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores debido al riesgo de efecto aditivo sobre el sistema inmunitario (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Asimismo, debe tenerse precaución al transicionar desde tratamientos con fármacos de acción prolongada que afectan al sistema inmunitario, como natalizumab o mitoxantrona (ver sección «Precauciones de uso»). En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante con corticosteroides a corto plazo para brotes no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones.

Vacunación

La vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con Arelaptán y durante los dos meses posteriores a la finalización del tratamiento. La administración de vacunas vivas atenuadas puede conllevar riesgo de infección y, por tanto, no se recomienda (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Fármacos que inducen bradicardia

Se ha estudiado el tratamiento con fingolimod en combinación con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (FC), como atenolol y diltiazem. En estudios de interacción con voluntarios sanos, la combinación de fingolimod con atenolol produjo una reducción adicional del 15 % en la FC al inicio del tratamiento con fingolimod; este efecto no se observó con diltiazem. Está contraindicado el uso de Arelaptán en pacientes que reciben betabloqueantes u otros medicamentos que pueden reducir la FC, como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de canales de calcio (como verapamilo o diltiazem), ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debido al efecto aditivo sobre la FC (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Si se planea un tratamiento combinado con Arelaptán, se debe consultar con un cardiólogo sobre la posibilidad de cambiar al paciente a medicamentos que no reduzcan la FC o sobre el monitoreo adecuado al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar monitoreo durante al menos la primera noche si no puede suspenderse el uso del fármaco que reduce la FC.

La administración de una dosis de fingolimod junto con isoproterenol o atropina no modificó su efecto. Además, la administración concomitante de atenolol, diltiazem y fingolimod no alteró la farmacocinética de este último.

Impacto farmacocinético de otros medicamentos sobre fingolimod

Fingolimod se metaboliza principalmente por la enzima CYP4F2. Otros enzimas, como CYP3A4, también pueden participar en su metabolismo, especialmente en caso de marcada inducción de CYP3A4. No se espera que los inhibidores potentes de proteínas de transporte afecten la distribución de fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol aumentó el AUC de fingolimod y de fingolimod fosfato en un 1,7 veces debido a la inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución al administrar fingolimod junto con medicamentos que puedan inhibir la actividad de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos del grupo de los azoles, algunos macrólidos como claritromicina o telitromicina).

La administración concomitante en estado de equilibrio de carbamazepina a dosis de 600 mg dos veces al día con una dosis única de fingolimod de 2 mg redujo el AUC de fingolimod y de su metabolito en aproximadamente un 40 %. Otros potentes inductores de CYP3A4, como la rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hipérico, podrían reducir el AUC de fingolimod y su metabolito al menos en la misma proporción. Dado que esto podría afectar potencialmente la eficacia, debe tenerse precaución al prescribir el uso concomitante de estos medicamentos.

No se recomienda la administración concomitante de hipérico (ver sección «Precauciones de uso»).

La farmacocinética de las interacciones potenciales no indica un efecto clínicamente significativo de fluoxetina, paroxetina (inhibidores potentes de CYP2D6) y carbamazepina (inhibidor potente enzimático) sobre fingolimod y fingolimod fosfato. Además, las siguientes sustancias no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre fingolimod y fingolimod fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides y anticonceptivos orales.

Efecto sobre pruebas de laboratorio

Dado que fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante su redistribución hacia órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no debe utilizarse para evaluar el estado de los linfocitos.

Los estudios de laboratorio de mononucleares circulantes requieren un volumen sanguíneo mayor debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Interacción farmacocinética de fingolimod con otras sustancias

Es poco probable que fingolimod interactúe con medicamentos que se metabolizan principalmente por enzimas CYP450 o que son sustratos de proteínas transportadoras principales.

Al administrar fingolimod junto con ciclosporina, no se observaron cambios en la exposición a ciclosporina ni a fingolimod. Por tanto, no se espera que fingolimod afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos del isoenzima CYP3A4.

Debido a la administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se observaron cambios en la exposición a estos anticonceptivos. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, aunque no se espera que fingolimod afecte su exposición.

Características de uso.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca (FC), y también puede estar relacionado con un retardo en la conducción auriculoventricular, incluyendo informes aislados de bloqueo auriculoventricular (AV) completo transitorio que desaparece espontáneamente (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»).

Tras la administración de la primera dosis, la disminución de la FC comienza dentro de la primera hora y alcanza su máximo aproximadamente a las 6 horas. Este efecto persiste durante varios días siguientes, aunque generalmente los síntomas son más leves y desaparecen en varias semanas. Con la continuación del tratamiento, la FC vuelve a los valores basales en promedio dentro de un mes, aunque en algunos pacientes puede no regresar a los niveles iniciales antes del final del primer mes. Las alteraciones patológicas de la conducción suelen ser temporales y asintomáticas. Estos cambios generalmente no requieren tratamiento y desaparecen en las primeras 24 horas con la continuación del tratamiento. En caso necesario, la bradicardia inducida por fingolimod puede revertirse mediante administración parenteral de atropina o isoproterenol.

Antes de la administración del medicamento y al final del período de 6 horas tras la primera dosis, todos los pacientes deben someterse a un electrocardiograma (ECG) y medición de la presión arterial (PA). Se recomienda observar a todos los pacientes con medición horaria del pulso y la PA durante 6 horas para detectar síntomas de bradicardia. Se recomienda monitoreo continuo (en tiempo real) del ECG durante este período de 6 horas.

Las mismas medidas preventivas recomendadas para la primera dosis también se aplican cuando los pacientes cambian de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg.

En caso de desarrollar síntomas de bradiarritmia posdosis, si es necesario, se debe proporcionar el tratamiento adecuado y continuar la observación del paciente hasta la desaparición de los síntomas. Si se requiere intervención farmacológica durante el período de observación tras la primera dosis, se debe realizar monitoreo nocturno en un centro médico, así como observación tras la segunda dosis de Arélaptan.

Si la FC a las 6 horas es la más baja desde la primera dosis (el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón aún puede no haberse manifestado), el monitoreo debe continuar al menos durante 2 horas más y hasta que la FC aumente nuevamente. Además, si a las 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños de 12 años o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si el ECG muestra aparición de bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc ≥ 500 ms, se debe realizar monitoreo extendido (al menos durante la noche) hasta la desaparición de los signos. La aparición de bloqueo AV de tercer grado en cualquier momento también requiere monitoreo extendido (al menos durante la noche).

El efecto del medicamento sobre la FC y la conducción auriculoventricular puede reaparecer al reanudar el tratamiento con fingolimod, y depende de la duración de la interrupción y del tiempo desde el inicio del tratamiento. Se recomienda monitoreo tras la primera dosis, como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Muy raramente se han notificado casos de inversión de la onda T en pacientes adultos que recibieron fingolimod. En caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurarse de la ausencia de signos o síntomas asociados de isquemia miocárdica. Si se sospecha isquemia miocárdica, se recomienda consultar a un cardiólogo.

Debido al riesgo de arritmias cardíacas graves o bradicardia marcada, el medicamento Arélaptan está contraindicado en pacientes con bloqueo sinoauricular, bradicardia sintomática o antecedentes de síncope recurrente, paro cardíaco, prolongación significativa del intervalo QT (QTc > 470 ms en mujeres adultas, QTc > 460 ms en niñas, o > 450 ms en hombres adultos y niños), hipertensión arterial no controlada o apnea obstructiva del sueño grave (ver también sección «Contraindicaciones»).

El tratamiento con Arélaptan en estos pacientes solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Se recomienda obtener una consulta cardiológica antes del inicio del tratamiento para evaluar el monitoreo adecuado, así como realizar monitoreo extendido al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con arritmias que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como quinidina, disopiramida) o clase III (como amiodarona, sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y III se han asociado con casos de taquicardia torsades de pointes en pacientes con bradicardia (ver sección «Contraindicaciones»).

La experiencia con el uso de Arélaptan en pacientes que reciben terapia concomitante con betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio que disminuyen la FC (como verapamilo o diltiazem), u otros medicamentos que reducen la FC (como ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina) es limitada. Dado que al inicio del tratamiento con fingolimod también se observa una disminución de la FC (ver también sección «Reacciones adversas», «Bradiarritmia»), la administración concomitante de estos medicamentos al inicio del tratamiento puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la FC, en la mayoría de los casos no se debe prescribir Arélaptan a pacientes que reciben terapia concomitante con estos medicamentos (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La prescripción de Arélaptan a estos pacientes solo es posible si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. En caso de prescribir Arélaptan, se recomienda obtener una consulta cardiológica para considerar el cambio a medicamentos que no disminuyan la FC. Si no es posible suspender los medicamentos que reducen la FC, se recomienda obtener una consulta cardiológica sobre el monitoreo adecuado tras la primera dosis, así como realizar monitoreo extendido al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Prolongación del intervalo QT

En un estudio cuidadoso sobre el efecto de fingolimod en dosis de 1,25 mg o 2,5 mg sobre el intervalo QT en estado de equilibrio, cuando aún se observaba el efecto cronotrópico negativo de fingolimod, la administración de Arélaptan provocó una prolongación del QTc con un límite superior del IC del 90 % ≤ 13,0 ms. No existe relación dosis-respuesta o exposición-respuesta para la prolongación del QTc con fingolimod. No se ha detectado señal de mayor frecuencia de alteraciones en el QTc, ya sea cambio absoluto o cambio respecto al valor basal, asociado con el uso de fingolimod.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En estudios con pacientes con esclerosis múltiple no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento sobre la prolongación del QTc, pero los pacientes con riesgo elevado de prolongación del QT no fueron incluidos en los estudios clínicos.

Se recomienda evitar la administración de medicamentos que puedan prolongar el QTc en pacientes con factores de riesgo relevantes, como hipokalemia o prolongación congénita del QT.

Inmunosupresión

Fingolimod tiene un efecto inmunosupresor que aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser mortales, así como el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel. Los médicos deben observar cuidadosamente el estado de los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes o factores de riesgo conocidos, como terapia inmunosupresora previa. Si se sospecha de este riesgo, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento en cada caso (ver también secciones «Características de uso» («Infecciones y tumores cutáneos») y «Reacciones adversas» («Linfoma»)).

Infecciones

El efecto farmacodinámico principal de fingolimod es la reducción dependiente de la dosis del número de linfocitos en sangre periférica hasta el 20-30 % de los valores basales. Esto ocurre por la secuestración reversible de linfocitos en tejido linfático (ver sección «Farmacodinámica»).

Antes de iniciar el tratamiento con Arélaptan deben estar disponibles los resultados más recientes de un hemograma completo (realizado en los últimos 6 meses o después de la suspensión de un tratamiento previo). Se recomienda realizar hemogramas periódicamente durante el tratamiento, en el tercer mes de terapia y al menos anualmente después, así como si aparecen signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2×10⁹/l, se debe suspender temporalmente el tratamiento hasta la normalización, ya que en estudios clínicos se suspendió el tratamiento con fingolimod en pacientes con recuento absoluto de linfocitos < 0,2×10⁹/l.

El inicio del tratamiento con Arélaptan debe retrasarse en pacientes con infección activa aguda hasta su resolución.

El efecto de Arélaptan sobre el sistema inmune puede aumentar el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección «Reacciones adversas»). Por tanto, deben usarse métodos diagnósticos y terapéuticos eficaces en pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento. Al evaluar a un paciente con sospecha de infección grave, debe considerarse la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de tales infecciones. Durante el tratamiento con Arélaptan, los pacientes deben ser informados de la necesidad de notificar inmediatamente cualquier síntoma de infección.

Debe considerarse la suspensión temporal de Arélaptan en caso de infección grave, y debe evaluarse el balance beneficio-riesgo antes de reanudar la terapia.

Tras la suspensión del tratamiento, la eliminación de fingolimod puede tardar hasta dos meses, por lo que debe continuar la vigilancia de infecciones durante este período. Los pacientes deben ser informados de la necesidad de notificar síntomas de infección durante hasta dos meses tras la suspensión de fingolimod.

Infección por virus del herpes

Se han notificado casos graves, potencialmente mortales y a veces fatales de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis causadas por virus del herpes simple o varicela-zóster en cualquier momento durante el tratamiento con Arélaptan. En caso de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis herpética, se debe suspender Arélaptan y tratar la infección adecuadamente.

Antes de iniciar el tratamiento con Arélaptan debe evaluarse el estado inmunitario frente a varicela (varicela). Se recomienda que los pacientes sin antecedentes médicos confirmados de varicela o sin vacunación completa documentada contra el virus de la varicela-zóster (VZV) realicen una prueba de anticuerpos anti-VZV antes del inicio del tratamiento con fingolimod. Se recomienda que los pacientes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos reciban un esquema completo de vacunación contra la varicela antes de iniciar Arélaptan (ver sección «Reacciones adversas»). El inicio del tratamiento con fingolimod debe retrasarse un mes para permitir el desarrollo completo del efecto de la vacuna.

Meningitis criptocócica

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (infección fúngica), a veces fatal, durante el período poscomercialización tras aproximadamente 2-3 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con síntomas compatibles con meningitis criptocócica (por ejemplo, cefalea acompañada de alteraciones mentales como confusión, alucinaciones y/o cambios de personalidad) deben someterse inmediatamente a una evaluación diagnóstica exhaustiva. En caso de diagnóstico de meningitis criptocócica, debe suspenderse el tratamiento con fingolimod y comenzar terapia adecuada. Deben consultarse otros médicos (por ejemplo, un infectólogo) si se considera necesario reanudar el tratamiento con fingolimod.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con fingolimod (ver sección «Reacciones adversas»).
La LMP es una infección oportunista causada por el virus JC (virus de John Cunningham) que puede provocar discapacidad grave o muerte. Se han notificado casos tras 2-3 años de monoterapia sin uso previo de natalizumab, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida. Se han notificado casos adicionales en pacientes que previamente recibieron natalizumab, cuyo uso se asocia con LMP. La LMP solo puede desarrollarse en presencia de infección por virus JC. Al realizar pruebas para el virus JC, debe tenerse en cuenta que el impacto de la linfopenia sobre la fiabilidad de la prueba de anticuerpos anti-JC en pacientes que toman fingolimod no ha sido estudiado. Además, un resultado negativo en la prueba de anticuerpos anti-JC no excluye la posibilidad futura de infección por virus JC. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, deben obtenerse imágenes de resonancia magnética (RM) basales (normalmente realizadas no más de 3 meses antes del inicio). Las imágenes de RM pueden revelar enfermedad antes de los síntomas clínicos. Durante la RM estándar (según recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar especial atención a lesiones que puedan indicar LMP. La RM puede considerarse como parte de las medidas de vigilancia en pacientes en riesgo de LMP. Se han notificado casos de LMP asintomática basados en hallazgos de RM y pruebas positivas de ADN del virus JC en líquido cefalorraquídeo en pacientes que toman fingolimod.

Si se sospecha LMP, debe realizarse inmediatamente una RM diagnóstica y suspenderse el tratamiento con fingolimod hasta descartar la sospecha. Si se confirma LMP, el tratamiento con fingolimod debe suspenderse definitivamente (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes que recibieron moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P), incluyendo fingolimod, y desarrollaron LMP seguida de suspensión del tratamiento, se han notificado casos del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI).

El SIRI se manifiesta como un deterioro clínico rápido, que puede causar complicaciones neurológicas graves o muerte, y frecuentemente se asocia con cambios característicos en la RM. El tiempo hasta la aparición del SIRI en pacientes con LMP suele ser de varias semanas a meses tras la suspensión del modulador del receptor S1P. Debe monitorearse el desarrollo del SIRI y proporcionarse tratamiento adecuado para la inflamación asociada.

Virus del papiloma humano (VPH)

Se han notificado casos de infección por virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer asociado con VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, debe considerarse la vacunación contra VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod, según las recomendaciones de vacunación. Se recomienda la evaluación para cáncer, incluyendo la prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.

Edema macular

En el 0,5 % de los pacientes que tomaron fingolimod a una dosis de 0,5 mg se notificó edema macular, con o sin síntomas oculares (ver sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los casos, el edema macular ocurrió durante los primeros 3-4 meses de tratamiento.

Por tanto, se recomienda realizar un examen oftalmológico a los 3-4 meses tras el inicio del tratamiento. Si en cualquier momento durante el tratamiento los pacientes notifican alteraciones visuales, debe realizarse un examen del fondo de ojo, incluyendo la mácula.

El riesgo de edema macular está aumentado en pacientes con antecedentes de uveítis y en pacientes con diabetes mellitus (ver sección «Reacciones adversas»). No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Se recomienda a los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus o antecedentes de uveítis realizar un examen oftalmológico antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con fingolimod en pacientes con edema macular. En caso de desarrollar edema macular, se recomienda suspender el tratamiento. Al considerar la reanudación del tratamiento tras la resolución del edema macular, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo para cada paciente.

Alteraciones hepáticas

Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas, especialmente alanina aminotransferasa (ALT), así como gamma-glutamil transferasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con esclerosis múltiple que tomaron fingolimod. También se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda que requirió trasplante hepático y alteraciones hepáticas clínicamente significativas. Signos de alteración hepática, incluyendo aumentos notables de enzimas hepáticas en suero y aumento de bilirrubina total, se observaron tan pronto como 10 días tras la primera dosis, así como tras uso prolongado. En estudios clínicos, el 8 % de los pacientes que tomaron fingolimod a 0,5 mg presentaron aumentos de ALT > 3 veces el límite superior normal (LSN), frente al 1,9 % de los que tomaron placebo. Un aumento > 5 veces el LSN se observó en el 1,8 % de los que tomaron fingolimod y en el 0,9 % de los que tomaron placebo.

En estudios clínicos, el tratamiento con fingolimod se suspendió si los niveles de transaminasas hepáticas superaban 5 veces el LSN. Se observó recurrencia de aumento de transaminasas tras la reanudación del tratamiento con fingolimod en algunos pacientes, confirmando la relación con el uso de fingolimod. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 12 meses. Los niveles elevados de transaminasas en suero regresaron a la normalidad aproximadamente en 2 meses tras la suspensión del tratamiento.

Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas graves preexistentes (Clase C de Child-Pugh). No se debe administrar Arélaptan a estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, el inicio del tratamiento debe retrasarse en pacientes con hepatitis viral activa hasta su resolución.

Antes del inicio del tratamiento deben estar disponibles los resultados más recientes (dentro de los últimos 6 meses) de pruebas de transaminasas y bilirrubina. En ausencia de síntomas clínicos, se debe monitorear la actividad de transaminasas hepáticas y niveles de bilirrubina en suero a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y periódicamente hasta 2 meses tras la suspensión de Arélaptan. En ausencia de síntomas clínicos, si los niveles de transaminasas hepáticas superan 3 veces pero son < 5 veces el LSN sin aumento de bilirrubina en suero, se requiere monitoreo más frecuente, incluyendo medición de bilirrubina y fosfatasa alcalina en suero, para determinar si hay progresión y para identificar etiologías alternativas de disfunción hepática. Si los niveles de transaminasas hepáticas superan al menos 5 veces el LSN o al menos 3 veces el LSN con cualquier aumento de bilirrubina en suero, se debe suspender Arélaptan. Debe continuar el monitoreo de la función hepática. Si los niveles de transaminasas en suero normalizan (incluyendo si se identifica una causa alternativa de disfunción hepática), puede reanudarse Arélaptan tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo para el paciente.

En pacientes con síntomas de alteración hepática, como náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura de etiología desconocida, se debe evaluar inmediatamente la actividad de enzimas hepáticas y bilirrubina, y si se confirma una alteración hepática significativa, debe suspenderse el tratamiento.

No se debe reanudar el tratamiento si no puede identificarse una causa alternativa probable de los signos y síntomas de alteración hepática.

Aunque no hay datos que indiquen un aumento del riesgo de alteraciones hepáticas con Arélaptan en pacientes con enfermedad hepática preexistente, debe tenerse precaución al prescribir Arélaptan a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.

Efecto sobre la presión arterial

Debe tenerse especial precaución al administrar Arélaptan a pacientes con hipertensión arterial no controlada con tratamiento medicamentoso, ya que no fueron incluidos en estudios clínicos previos al lanzamiento.

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, en pacientes que tomaron fingolimod a 0,5 mg se observó un aumento promedio de aproximadamente 3 mmHg en la presión sistólica y 1 mmHg en la diastólica, que se detectó por primera vez aproximadamente a los 30 días del inicio del tratamiento. Este aumento persistió con la continuación del tratamiento. En un estudio aleatorizado controlado con placebo de dos años, la hipertensión arterial se notificó como reacción adversa en el 6,5 % de los pacientes que tomaron fingolimod a 0,5 mg y en el 3,3 % de los que tomaron placebo. Por tanto, durante el tratamiento debe realizarse monitoreo regular de la presión arterial.

Efectos respiratorios

Se observó una reducción leve dependiente de la dosis en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) tras el inicio del tratamiento con fingolimod, a partir del primer mes, y se mantuvo estable posteriormente. Arélaptan debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

En estudios clínicos y durante el período poscomercialización se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con el uso de Arélaptan a 0,5 mg (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas detectados incluyen aparición repentina de cefalea intensa, náuseas, vómitos, alteraciones mentales, alteraciones visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden progresar a accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia cerebral. La demora en el diagnóstico y tratamiento puede provocar consecuencias neurológicas irreversibles. Si se sospecha SEPR, debe suspenderse el medicamento.

Tratamiento previo con inmunodepresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad de fingolimod al cambiar de teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a Arélaptan. Al cambiar de otro medicamento modificador de la enfermedad a Arélaptan, debe considerarse su período de semivida y mecanismo de acción para evitar efectos inmunes aditivos y minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un hemograma completo antes de iniciar Arélaptan para asegurarse de que el efecto del tratamiento previo sobre el sistema inmune (es decir, citopenia) ya se ha resuelto.

Interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato

Generalmente, el tratamiento con Arélaptan puede iniciarse inmediatamente tras suspender interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato. Para dimetilfumarato, el período de lavado debe ser suficiente para que los valores sanguíneos regresen a la normalidad antes del inicio de Arélaptan.

Natalizumab o teriflunomida

Debido al largo período de semivida de natalizumab, su eliminación generalmente tarda hasta 2-3 meses tras la suspensión.

La teriflunomida también se elimina lentamente del plasma. Sin procedimiento de eliminación acelerada, la depuración de teriflunomida del plasma puede tardar desde varios meses hasta 2 años. Como se indica en la ficha técnica de teriflunomida, se recomienda un procedimiento de eliminación acelerada o, como alternativa, un período de lavado de al menos 3,5 meses.

Debe tenerse precaución respecto a posibles efectos inmunes concomitantes al cambiar de natalizumab o teriflunomida a Arélaptan. Se recomienda una evaluación cuidadosa de los tiempos de inicio del tratamiento en cada caso.

Alemtuzumab

Alemtuzumab tiene un efecto inmunosupresor profundo y prolongado. Dado que la duración real de este efecto es desconocida, no se recomienda iniciar el tratamiento con Arélaptan tras el uso de alemtuzumab, excepto cuando el beneficio claramente supere los riesgos para el paciente específico.

La decisión sobre el uso concomitante de corticosteroides de larga duración debe evaluarse cuidadosamente.

Uso concomitante de potentes inductores de CYP450

Debe usarse fingolimod con precaución junto con potentes inductores de CYP450. No se recomienda el uso concomitante de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neoplasias malignas

Tumores cutáneos

Se han notificado casos de carcinoma basocelular y otros tumores cutáneos, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de Merkel, en pacientes que recibieron Arélaptan (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda vigilancia intensificada de lesiones cutáneas, así como evaluación dermatológica al inicio del tratamiento y cada 6-12 meses, según la evaluación clínica. En caso de lesiones sospechosas, el paciente debe derivarse a un dermatólogo.

Dado el riesgo potencial de crecimiento de tumores malignos, los pacientes que toman fingolimod deben advertirse sobre los riesgos de exposición solar sin protección. A estos pacientes está contraindicada la fototerapia UV-B o la terapia PUVA (fototerapia química).

Linfomas

Se han notificado casos de linfomas de varios tipos en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Los casos notificados fueron heterogéneos, principalmente linfoma no Hodgkin, incluyendo linfomas B y T. Se han observado casos de linfoma cutáneo de células T (mycosis fungoides). También se ha notificado un caso fatal de linfoma B positivo para el virus Epstein-Barr (EBV). Si se sospecha linfoma, debe suspenderse el tratamiento.

Lesiones tumefactivas

Se han notificado casos raros de lesiones tumefactivas relacionadas con recaídas de esclerosis múltiple en condiciones poscomercialización. En caso de recaídas graves, debe realizarse RM para descartar lesiones tumefactivas. La suspensión del tratamiento debe considerarse por el médico en cada caso, considerando el balance individual beneficio-riesgo.

Reactivación de la enfermedad (rebote) tras la suspensión del tratamiento con fingolimod

Durante el período poscomercialización, rara vez se observó una exacerbación grave de la enfermedad en algunos pacientes que suspendieron fingolimod. Generalmente ocurrió dentro de las 12 semanas tras la suspensión, pero también se ha notificado hasta 24 semanas después. Debe tenerse precaución al suspender el tratamiento con fingolimod. Si se considera necesaria la suspensión, debe considerarse la posibilidad de recaída con actividad extremadamente alta. Por tanto, debe vigilarse el estado del paciente por signos y síntomas correspondientes y, si es necesario, iniciarse tratamiento adecuado.

Suspensión del tratamiento

Si se decide suspender el tratamiento con Arélaptan, se requiere un intervalo de 6 semanas sin tratamiento farmacológico debido al período de semivida del medicamento, para eliminar fingolimod de la circulación (ver sección «Farmacocinética»). En la mayoría de los pacientes, el recuento de linfocitos vuelve al rango normal en 1-2 meses tras la suspensión (ver sección «Farmacodinámica»), aunque en algunos pacientes puede tardar más tiempo. Tras la suspensión de fingolimod por LMP, se recomienda vigilar a los pacientes por desarrollo de SIRI (ver subsección anterior «Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)»).

Reanudar el tratamiento durante este período provocará exposición concomitante a fingolimod. El uso de inmunosupresores poco después de suspender Arélaptan puede causar efectos aditivos sobre el sistema inmune, por lo que se requiere precaución.

Interferencia con pruebas serológicas

Dado que fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede usarse para evaluar el estado de subpoblaciones linfocitarias en pacientes que toman Arélaptan. Para pruebas de laboratorio que usan monocitos circulantes, se requiere una mayor cantidad de sangre debido a la reducción de linfocitos circulantes.

Pacientes pediátricos

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es similar al de adultos, por lo que las características de uso en adultos también se aplican a niños.

Específicamente, al prescribir Arélaptan a niños deben seguirse estas recomendaciones:

• Seguir las precauciones durante la administración de la primera dosis (ver «Bradiarritmia»). Las mismas medidas preventivas recomendadas para la primera dosis también se aplican cuando los pacientes cambian de una dosis diaria de 0,25 mg a 0,5 mg.
• En el estudio pediátrico controlado D2311, se notificaron casos de convulsiones, ansiedad, estado de ánimo deprimido y depresión con mayor frecuencia en pacientes que tomaron fingolimod en comparación con los que recibieron interferón beta-1a. Se requiere precaución al usarlo en este grupo (ver sección «Reacciones adversas», «Pacientes pediátricos»).
• Se ha notificado un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que toman Arélaptan.
• Se recomienda que los pacientes pediátricos reciban todas las vacunas según las recomendaciones vigentes antes del inicio del tratamiento con Arélaptan (ver «Infecciones»).
• Hay datos muy limitados sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años con peso corporal < 40 kg o en estadio de Tanner < 2 (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»). El uso en estos subgrupos requiere precaución debido a los datos muy limitados del estudio clínico.
• No hay datos sobre la seguridad del uso prolongado en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Debido al riesgo para el feto, fingolimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no usen anticoncepción eficaz (ver sección «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento con Arélaptan, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo grave para el feto y la necesidad de anticoncepción eficaz durante el tratamiento y obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante dos meses tras la suspensión del medicamento. Dado que la eliminación de fingolimod tras la suspensión del tratamiento tarda aproximadamente dos meses, el riesgo potencial para el feto puede persistir, por lo que debe continuarse la anticoncepción durante este período.

Al suspender el tratamiento con fingolimod para planificar un embarazo, debe considerarse la posible reactivación de la enfermedad.

Embarazo

Los datos poscomercialización sugieren que en humanos el uso de fingolimod durante el embarazo se asocia con un riesgo dos veces mayor de malformaciones congénitas importantes en comparación con la población general (2-3 %; EUROCAT).

Las malformaciones más frecuentes notificadas incluyen:

• enfermedades congénitas del corazón, como defectos del tabique auricular y ventricular, tetralogía de Fallot;
• alteraciones renales;
• alteraciones del sistema músculo-esquelético.

No hay datos sobre el efecto de fingolimod sobre el parto y el trabajo de parto.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo muerte fetal y malformaciones orgánicas, como tronco arterial común y defecto del tabique interventricular. Además, el receptor afectado por fingolimod (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa en la formación vascular durante la embriogénesis.

Por tanto, fingolimod está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Debe suspenderse el tratamiento con fingolimod al menos 2 meses antes de planificar un embarazo.

Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con Arélaptan, se recomienda suspender el medicamento. Debe ofrecerse asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos adversos sobre el feto y realizarse una ecografía.

Lactancia

Fingolimod penetra en la leche de animales lactantes en concentraciones 2-3 veces superiores a las del plasma materno. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Fertilidad

Los datos preclínicos no indican que fingolimod pueda asociarse con un mayor riesgo de disminución de la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Fingolimod no afecta o tiene un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas.

Sin embargo, puede ocurrir mareo o somnolencia al inicio del tratamiento. Al inicio del tratamiento, se recomienda que los pacientes permanezcan bajo observación durante 6 horas tras la dosis (ver sección «Características de uso»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Dosificación

La dosis recomendada de fingolimod para adultos es de 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

Para niños (a partir de 10 años), la dosis recomendada depende del peso corporal:

• para niños con un peso corporal ≤ 40 kg: 1 cápsula de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) por vía oral una vez al día;
• para niños con un peso corporal ≥ 40 kg: 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

A los niños que comienzan con cápsulas de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) y que posteriormente alcancen un peso corporal estable superior a 40 kg, se les debe cambiar al tratamiento con cápsulas de 0,5 mg.

Al cambiar de una dosis diaria de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) a una dosis de 0,5 mg, se recomienda repetir el monitoreo de la primera dosis, tal como se hizo al inicio del tratamiento.

El medicamento está indicado para administración oral.

El medicamento Aralaptan puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»). Las cápsulas deben tragarse enteras, sin abrir.

Se recomienda realizar el monitoreo de la primera dosis, como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento:

• durante 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento;
• más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.

Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la indicada anteriormente, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis (ver sección «Precauciones de uso»).

Dosificación para grupos específicos de pacientes

Pacientes de edad avanzada

El medicamento Aralaptan debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más, ya que hay insuficientes datos sobre su seguridad y eficacia (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

El uso de fingolimod no ha sido estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y alteraciones de la función renal en los estudios clínicos básicos. Los resultados de los estudios de farmacología clínica indican que no es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones renales de leve a grave.

Alteraciones de la función hepática

El medicamento Aralaptan está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según Child-Pugh) (ver sección «Contraindicaciones»). Aunque no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada, se debe iniciar el tratamiento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Niños

La seguridad y eficacia de fingolimod en niños menores de 10 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Existen datos limitados sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años de edad (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Sobredosificación.

Dosis únicas hasta 80 veces superiores a la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas por voluntarios sanos. Con respecto a la dosis de 40 mg, 5 de 6 personas informaron una leve sensación de opresión o malestar en el pecho, clínicamente compatible con una reactividad respiratoria leve.

Fingolimod puede inducir el desarrollo de bradicardia al inicio del tratamiento. La frecuencia cardíaca (FC) generalmente comienza a disminuir dentro de la primera hora tras la primera dosis, y la reducción máxima se observa dentro de las 6 horas. El efecto cronotrópico negativo del medicamento Aralaptan persiste más allá de las 6 horas y disminuye gradualmente en los días siguientes del tratamiento. Se han notificado casos de conducción auriculoventricular lenta, junto con informes aislados de desarrollo de bloqueo auriculoventricular (AV) completo transitorio que desapareció espontáneamente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Si la sobredosificación ocurre con la primera administración de Aralaptan, es fundamental realizar una observación del paciente con monitorización continua del ECG, medición horaria de la frecuencia del pulso y de la presión arterial durante al menos las primeras 6 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Además, si tras 6 horas la FC es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños a partir de 12 años o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG a las 6 horas tras la primera dosis se detecta un bloqueo AV de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, el monitoreo debe ampliarse y continuar al menos durante la noche y hasta la desaparición de los signos detectados. La aparición de un bloqueo AV de tercer grado en cualquier momento también requiere un monitoreo ampliado, incluyendo monitorización durante la noche.

La diálisis o el intercambio de plasma sanguíneo no eliminan fingolimod del organismo.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 10 %) observadas con la dosis de 0,5 mg fueron cefalea (24,5 %), aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (15,2 %), diarrea (12,6 %), tos (12,3 %), gripe (11,4 %), sinusitis (10,9 %) y dolor de espalda (10,0 %).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos, así como aquellas conocidas a partir de la experiencia poscomercialización mediante notificaciones espontáneas de casos de enfermedad o descritas en publicaciones. Las reacciones adversas se presentan según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1 000 a < 1/100); raras (> 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e invasiones
Muy frecuente	infecciones provocadas por el virus de la gripe, sinusitis
Frecuente	infecciones provocadas por el virus del herpes, bronquitis, tiña versicolor
No frecuente	neumonía
Desconocido	leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP)**, infecciones por criptococo**
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos adicionales)
Frecuente	cáncer basocelular
No frecuente	melanoma maligno****
Raro	linfoma***, carcinoma de células escamosas****
Muy raro	sarcoma de Kaposi****
Desconocido	carcinoma de Merkel***
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Frecuente	linfopenia, leucopenia
No frecuente	trombocitopenia
Desconocido	anemia hemolítica autoinmune***, edemas periféricos***
Alteraciones del sistema inmunitario
Desconocido	reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria y angioedema tras el inicio del tratamiento***, síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI)**
Alteraciones psiquiátricas
Frecuente	depresión
No frecuente	estado de ánimo deprimido
Alteraciones del sistema nervioso
Muy frecuente	dolor de cabeza
Frecuente	mareo, migraña
No frecuente	convulsiones
Raro	síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)*
Desconocido	empeoramiento grave de la enfermedad tras la interrupción de fingolimod***
Alteraciones oculares
Frecuente	visión borrosa
No frecuente	edema macular
Alteraciones cardíacas
Frecuente	bradicardia, bloqueo auriculoventricular
Muy raro	inversión de la onda T***
Alteraciones del sistema vascular
Frecuente	hipertensión arterial
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
Muy frecuente	tos
Frecuente	disnea
Alteraciones gastrointestinales
Muy frecuente		diarrea
No frecuente		náuseas***
Alteraciones hepáticas y de las vías biliares
Desconocido		insuficiencia hepática aguda***
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuente		eccema, alopecia, prurito
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Muy frecuente		dolor de espalda
Frecuente		mialgia, artralgia
Alteraciones sistémicas y complicaciones en el lugar de administración
Frecuente		astenia
Anomalías detectadas en pruebas de laboratorio
Muy frecuente		aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (aumento de los niveles de ALT, GGT y AST)
Frecuente		disminución del peso corporal***, aumento de los triglicéridos en sangre
No frecuente		disminución del número de neutrófilos
*La categoría de frecuencia se basa en una exposición calculada de aproximadamente 10 000 pacientes que tomaron fingolimod en todos los estudios clínicos. **LEMP, SIRI e infecciones por criptococo, incluyendo casos de meningitis criptocócica, observadas en la experiencia poscomercialización. ***Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y publicaciones. ****La categoría de frecuencia y la evaluación del riesgo se basaron en la exposición estimada a fingolimod 0,5 mg en más de 24 000 pacientes durante estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la frecuencia general de infecciones (65,1 %) con la dosis de 0,5 mg fue similar a la del placebo. Sin embargo, las infecciones de las vías respiratorias inferiores, principalmente bronquitis, y en menor medida infecciones causadas por virus del herpes y neumonía, fueron más frecuentes en pacientes que recibieron fingolimod.

Se han observado varios casos de infección herpética diseminada, incluidos casos fatales, incluso con la dosis de 0,5 mg.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de infecciones causadas por microorganismos oportunistas, incluidas infecciones virales (incluido el virus de la varicela-zóster [VZV], el virus JC de John Cunningham [JCV] que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva, y el virus del herpes simple [HSV]), infecciones fúngicas (incluyendo levaduras, como la meningitis criptocócica) e infecciones bacterianas (incluyendo micobacterias atípicas), algunas de las cuales fueron fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papilomas, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización (ver sección «Precauciones de uso»). Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, se debe considerar la vacunación contra el VPH antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, de acuerdo con las recomendaciones de vacunación. Se recomienda realizar exámenes para detección de cáncer, incluida la prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.

Edema macular

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el edema macular se observó en el 0,5 % de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de 0,5 mg y en el 1,1 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima de 1,25 mg. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes desarrollaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, mientras que en otros los síntomas fueron asintomáticos y se diagnosticaron mediante exámenes oftalmológicos rutinarios. El edema macular generalmente disminuyó o desapareció espontáneamente tras la interrupción del tratamiento. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras la reintroducción del medicamento.

La frecuencia de edema macular es mayor en pacientes con esclerosis múltiple y antecedentes de uveítis (17 % en pacientes con antecedentes de uveítis frente al 0,6 % sin antecedentes). No se ha estudiado el uso de Arellaptan en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus, una enfermedad asociada con un mayor riesgo de edema macular. En estudios de trasplante renal que incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con Arellaptan en dosis de 2,5 mg y 5 mg se asoció con un aumento del doble en la frecuencia de edema macular.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y puede estar acompañado de retraso en la conducción auriculoventricular. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la reducción máxima de la frecuencia cardíaca se observó a las 6 horas tras el inicio del tratamiento, con una disminución media de 12-13 latidos por minuto con fingolimod 0,5 mg. La frecuencia cardíaca inferior a 40 latidos por minuto en adultos y a 50 latidos por minuto en niños fue rara en pacientes que recibieron Arellaptan 0,5 mg. La frecuencia cardíaca generalmente regresó a los valores basales en aproximadamente 1 mes de tratamiento continuo. La bradicardia fue generalmente asintomática, aunque algunos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, incluyendo hipotensión arterial, mareo, debilidad y/o palpitaciones, que desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento (ver secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el bloqueo auriculoventricular de primer grado (prolongación del intervalo PR en el ECG) ocurrió tras el inicio del tratamiento en el 4,7 % de los pacientes tratados con Arellaptan 0,5 mg, en el 2,8 % de los pacientes tratados con interferón beta-1a por vía intramuscular y en el 1,6 % de los que recibieron placebo. El bloqueo auriculoventricular de segundo grado se observó en menos del 0,2 % de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg. Según datos de vigilancia poscomercialización, se han observado casos aislados de bloqueo auriculoventricular completo temporal que se resolvió espontáneamente a las 6 horas tras la primera dosis de Arellaptan. Los pacientes se recuperaron sin tratamiento sintomático. Las alteraciones de la conducción observadas en estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización fueron principalmente transitorias, asintomáticas y desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron intervención médica, a un paciente que recibió fingolimod 0,5 mg se le administró isoproterenol por bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz I asintomático.

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado eventos tardíos aislados durante las 24 horas posteriores a la primera dosis, incluyendo asistolía temporal y un caso fatal de causa no determinada. En estos casos, se usaron medicamentos concomitantes y/o los pacientes tenían otras enfermedades. La relación de estos eventos con la administración de Arellaptan no está establecida.

Presión arterial

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el uso de fingolimod 0,5 mg se asoció con un ligero aumento de aproximadamente 3 mmHg en la presión arterial sistólica media y de aproximadamente 1 mmHg en la presión arterial diastólica media, observado aproximadamente un mes tras el inicio del tratamiento. Este aumento se mantuvo durante el tratamiento continuo. La hipertensión arterial se observó en el 6,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de hipertensión arterial durante el primer mes tras el inicio del tratamiento y el primer día de tratamiento, que podrían requerir tratamiento con antihipertensivos o la interrupción de Arellaptan (ver también sección «Precauciones de uso»).

Función hepática

Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron Arellaptan. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el 8,0 % y el 1,8 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg presentaron aumentos asintomáticos de la ALT sérica superior a 3 veces y 5 veces, respectivamente, los valores normales de referencia. En algunos casos, se observó un aumento recurrente de transaminasas tras la reintroducción del tratamiento, lo que confirma la relación con el medicamento. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque en la mayoría de los casos se observó durante los primeros 12 meses. Los niveles de ALT regresaron a la normalidad en aproximadamente 2 meses tras la interrupción del tratamiento. En un pequeño número de pacientes (N = 10 para 1,25 mg, N = 2 para 0,5 mg) con aumento de ALT superior a 5 veces los valores normales que continuaron el tratamiento con fingolimod, los niveles de ALT regresaron a la normalidad en aproximadamente 5 meses (ver también sección «Precauciones de uso», «Alteraciones hepáticas»).

Alteraciones del sistema nervioso

En estudios clínicos se observaron casos raros de trastornos del sistema nervioso en pacientes tratados con Arellaptan en dosis altas (1,25 mg o 5,0 mg), incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y trastornos neurológicos atípicos, como manifestaciones similares a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM).

Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estado epiléptico, durante el uso de fingolimod en estudios clínicos y en condiciones poscomercialización.

Reacciones vasculares

En pacientes que recibieron Arellaptan en dosis más altas (1,25 mg), rara vez se observó el desarrollo de enfermedad arterial periférica oclusiva.

Sistema respiratorio

Se observaron pequeñas reducciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y en la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) durante el primer mes de tratamiento con Arellaptan, que se mantuvieron estables posteriormente. A los 24 meses de tratamiento, la reducción porcentual respecto a los valores basales del FEV1 previsto fue del 2,7 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 1,2 % en pacientes que recibieron placebo; la diferencia fue que este efecto desapareció tras la interrupción del tratamiento. En cuanto a la DLCO, la reducción a los 24 meses fue del 3,3 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 2,7 % en pacientes que recibieron placebo.

Linfomas

Se han notificado casos de linfomas de diversos tipos en estudios clínicos y en el uso poscomercialización, incluyendo un caso fatal de linfoma de células B positivo para el virus Epstein-Barr (EBV). En estudios clínicos, la probabilidad de desarrollar linfoma (de células B y T) fue mayor que la esperada en la población general.

En estudios posregistro también se han notificado casos de linfoma de células T (mycosis fungoides) (ver también sección «Precauciones de uso», «Linfomas»).

Síndrome hemofagocítico

Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (HPS) con desenlace fatal en pacientes que recibieron fingolimod y desarrollaron infección. El HPS es una enfermedad rara descrita en relación con infecciones, inmunosupresión y diversas enfermedades autoinmunes.

Pacientes pediátricos

En el estudio pediátrico controlado D2311, el perfil de seguridad en niños de 10 a 18 años que recibieron 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod diariamente fue generalmente similar al de adultos. Sin embargo, se observó un mayor número de trastornos neurológicos y psiquiátricos. El uso del medicamento en este subgrupo requiere precaución debido a los datos muy limitados obtenidos en el estudio clínico.

En el estudio pediátrico se notificaron convulsiones en el 5,6 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron interferón beta-1a.

Se sabe que la depresión y la ansiedad ocurren con mayor frecuencia en pacientes con esclerosis múltiple. También se han notificado casos de depresión y ansiedad en niños que recibieron fingolimod.

Se observó un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que recibieron fingolimod.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 cápsulas duras en blíster; 1 blíster por caja de cartón.

14 cápsulas duras en blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Fabricante responsable del lanzamiento del lote:

Pharmaselect International Betriebsgesellschaft mbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viena, Austria.