Апретюд

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АПРЕТЮД (APRETUDE)

Состав:

действующее вещество: каботегравир натрия;

1 таблетка содержит 30 мг каботегравира (в форме каботегравира натрия);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат;

пленочное покрытие: Aquarius BP18237 White или Opadry OY-S-28876 White.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, покрытые пленочной оболочкой таблетки овальной формы с тиснением «SV CTV» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные лекарственные средства. Ингибиторы интегразы. Каботегравир. Код АТХ J05A J04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Каботегравир ингибирует интегразу ВИЧ путём связывания с активным центром интегразы и блокирования этапа переноса цепи ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что имеет решающее значение для цикла репликации ВИЧ.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Каботегравир проявлял противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа, при этом средняя концентрация каботегравира, необходимая для снижения репликации вируса на 50 процентов (EC₅₀), составляла 0,22 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), 0,74 нМ в клетках 293T и 0,57 нМ в клетках МТ4. Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в панели из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (по три в каждой группе M клад A, B, C, D, E, F и G и 3 в группе O), при этом значения EC₅₀ в отношении ВИЧ-1 колебались от 0,02 нМ до 1,06 нМ. Значения EC₅₀ каботегравира в отношении трёх клинических изолятов ВИЧ-2 колебались от 0,10 нМ до 0,14 нМ. Клинических данных по пациентам с ВИЧ-2 нет.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными средствами

В исследованиях комбинаций in vitro каботегравир оказывал слабое синергическое противовирусное действие в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат, эмтрицитабин) и аддитивное действие в сочетании с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы рилпивирином.

Влияние человеческой сыворотки и сывороточных белков

Исследования in vitro показали 408-кратный сдвиг IC₅₀ каботегравира в присутствии 100 % человеческой сыворотки (методом экстраполяции), а значение IC₅₀, скорректированное с учётом связывания с белками (PA-IC₅₀), в клетках MT4 составляло 102 нМ.

Резистентность in vitro

Выделение из ВИЧ-1 дикого типа и активность в отношении резистентных штаммов: в течение 112-дневного прохождения штамма IIIB не наблюдалось вирусов с более чем 10-кратным повышением EC₅₀ каботегравира. Дальнейшие мутации интегразы возникли после пассажа ВИЧ-1 дикого типа (с полиморфизмом T124A) в присутствии каботегравира: Q146L (диапазон изменения кратности 1,3–4,6), S153Y (диапазон изменения кратности 2,8–8,4) и I162M (изменение кратности = 2,8). Как указано выше, выявление T124A является отбором предсуществующего миноритарного варианта, который не имеет дифференциальной чувствительности к каботегравиру. До 56-го дня не было выделено аминокислотных замен в области интегразы при прохождении ВИЧ-1 дикого типа NL-432 в присутствии каботегравира в концентрации 6,4 нМ.

Среди известных протестированных мутантных вариантов, резистентных к интегразе, умеренная резистентность (≥ 5-кратная, но менее чем 10-кратная) наблюдалась у штаммов E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M и G140S/Q148K. Высокая резистентность (≥ 10-кратная) наблюдалась у штаммов E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H/ и G140 Q148R.

Резистентность in vivo

HPTN 083

При первичном анализе в исследовании HPTN 083 было зарегистрировано 13 случаев инфицирования в группе каботегравира и 39 случаев в группе тенофовира дизопроксил фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC). В группе каботегравира в период применения инъекционного каботегравира для ПКП наблюдалось 5 случаев инфицирования, причём 4 участника получали инъекции вовремя, а 1 участник получил одну инъекцию вне графика. Пять случаев инфицирования произошли через ≥ 6 месяцев после последней дозы каботегравира, применённой для ПКП. Три случая инфицирования произошли в период пероральной подготовки.

Генотипирование и фенотипирование ВИЧ проводили при первом визите, когда вирусная нагрузка ВИЧ составляла > 500 копий/мл. Из 13 случаев инфицирования в группе каботегравира у 4 участников были мутации резистентности к ингибиторам передачи цепи интегразы (ИПЦИ). В группе TDF/FTC среди 4 участников с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) (в том числе 3 с мультиклассовой резистентностью) трое имели мутацию M184V/I, а один — K65R.

Ни у одного из 5 участников, инфицированных после длительного перерыва в применении каботегравира, не было мутаций резистентности к ИПЦИ. У одного из 5 участников невозможно было провести ни генотипирование, ни фенотипирование, поскольку уровень РНК ВИЧ-1 составлял лишь 770 копий/мл. У одного из других 4 участников не удалось определить фенотип в отношении интегразы. У остальных 3 участников сохранялась чувствительность ко всем ИПЦИ.

Трое участников заразились в период пероральной подготовки перед инъекционным введением каботегравира. Один участник с неопределённым уровнем каботегравира в плазме не имел мутаций резистентности к ИПЦИ и был чувствителен ко всем ИПЦИ. Два участника с определёнными концентрациями каботегравира в плазме имели мутации резистентности к ИПЦИ. Первый участник имел мутации резистентности к ИПЦИ E138E/K, G140G/S, Q148R и E157Q. Фенотип в отношении интегразы установить не удалось. Второй участник имел мутации резистентности к ИПЦИ E138A и Q148R. Этот вирус был резистентен к каботегравиру (кратность изменения 5,92), но чувствителен к долутегравиру (кратность изменения 1,69).

Пятеро участников заразились ВИЧ-1, несмотря на инъекции каботегравира, которые 4 участникам были введены вовремя, а одному — вне графика. У двух участников вирусная нагрузка была слишком низкой для анализа. Третий участник не имел мутаций резистентности к ИПЦИ при первом визите с вирусемией (17-я неделя), но имел мутацию R263K позже (на 112-й и 117-й дни). Хотя фенотип на 112-й день определить не удалось, фенотипирование на 117-й день показало, что этот вирус чувствителен как к каботегравиру (кратность изменения 2,32), так и к долутегравиру (кратность изменения 2,29). Четвёртый участник имел мутации резистентности к ИПЦИ G140A и Q148R. Фенотипирование показало резистентность к каботегравиру (кратность изменения 13), но чувствительность к долутегравиру (кратность изменения 2,09). Пятый участник не имел мутаций резистентности к ИПЦИ.

Помимо 13 новых случаев инфицирования, ещё один участник уже был инфицирован ВИЧ-1 на момент включения в исследование и не имел мутаций резистентности к ИПЦИ, однако через 60 дней были выявлены мутации резистентности к ИПЦИ E138K и Q148K. Установить фенотип не удалось.

После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 13 инфицированных участников, которые вовремя получали инъекции каботегравира, один уже был инфицирован ранее.

HPTN 084

При первичном анализе в исследовании HPTN 084 было зарегистрировано 4 случая инфицирования в группе каботегравира и 36 случаев инфицирования в группе тенофовира дизопроксил фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC).

В группе каботегравира 2 случая инфицирования произошли в период получения инъекций; одному участнику 3 инъекции каботегравира были сделаны с задержкой, причём оба участника не соблюдали схему перорального приёма каботегравира.

Два случая инфицирования произошли после приёма последней дозы перорального каботегравира; оба участника не соблюдали схему перорального приёма препарата. Первый визит с ВИЧ-положительным результатом анализа у одного участника произошёл примерно через 11 недель после включения в исследование, у другого — через 57 недель после включения в исследование.

Генотипирование ВИЧ проводили при первом визите, когда вирусная нагрузка ВИЧ составляла > 500 копий/мл (первый визит с вирусемией). Результаты генотипирования ВИЧ были доступны у 3 из 4 участников группы каботегравира. Значимых мутаций резистентности к ИПЦИ выявлено не было.

Результаты генотипирования ВИЧ были доступны у 33 из 36 участников группы TDF/FTC, у которых произошло инфицирование. Один участник имел значимую мутацию резистентности к НИОТ (M184V); этот участник также был резистентен к ННИОТ, поскольку имел мутацию K103N. Девять других участников были резистентны к ННИОТ (у 7 была мутация K103N, отдельно или в сочетании с E138A или P225H; у 1 была только мутация K101E; 1 имел только мутацию E138K).

После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 4 инфицированных участников, получавших каботегравир, один уже был инфицирован ранее.

Влияние на электрокардиограмму

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с тремя периодами 42 здоровых добровольца были рандомизированы на 6 случайных последовательностей и получали три пероральные дозы плацебо или каботегравира по 150 мг каждые 12 часов (среднее значение C_max в равновесном состоянии было приблизительно в 2,8- и 5,6-кратно выше, чем при пероральном приёме каботегравира 30 мг один раз в сутки и инъекции каботегравира 600 мг каждые 2 месяца соответственно) или однократную дозу моксифлоксацина 400 мг (активный контроль). После исходного уровня и с поправкой на плацебо максимальное изменение среднего интервала QTc, согласованного по времени, по методу коррекции Фридеричи (QTcF) при применении каботегравира составило 2,62 мсек (верхняя граница одностороннего 90 % доверительного интервала [ДИ]: 5,26 мсек). Каботегравир не удлинял интервал QTc в течение 24 часов после введения дозы.

Клинические исследования

Клиническая эффективность

Эффективность АПРЕТЮДА для снижения риска инфицирования ВИЧ-1 оценивали в двух рандомизированных (1:1) двойных слепых многоцентровых двухгрупповых контролируемых исследованиях: HPTN 083 с участием мужчин, не инфицированных ВИЧ-1, и трансгендерных женщин, имеющих половые контакты с мужчинами и у которых имеются признаки высокого риска инфицирования ВИЧ-1, а также HPTN 084 с участием цисгендерных женщин, которые не инфицированы ВИЧ-1, но имеют риск инфицирования. Эффективность АПРЕТЮДА оценивали в сравнении с эффективностью ежедневно перорально применяемого тенофовира дизопроксил фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC).

Участники, рандомизированные в группу АПРЕТЮДА, сначала принимали перорально одну таблетку АПРЕТЮДА 30 мг 1 раз в сутки и препарат-плацебо в течение приблизительно 5 недель, а затем получали внутримышечные инъекции АПРЕТЮДА (однократная инъекция 600 мг [3 мл] через 1 месяц, 2 месяца и каждые 2 месяца в дальнейшем), а также ежедневно принимали таблетку плацебо. Участники, рандомизированные в группу TDF/FTC, сначала принимали перорально TDF 300 мг/FTC 200 мг и препарат-плацебо в течение приблизительно 5 недель, а затем ежедневно принимали перорально TDF 300 мг/FTC 200 мг, а также получали внутримышечные инъекции плацебо (3 мл 20 % липидной эмульсии для инъекций) через 1 месяц, 2 месяца и каждые 2 месяца в дальнейшем.

HPTN 083

В исследовании HPTN 083 по оценке не меньшей эффективности 4566 цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имеющих половые контакты с мужчинами, были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали исследуемый препарат каботегравир (n = 2281) или TDF/FTC (n = 2285) в слепом режиме до недели 153.

На исходном уровне средний возраст участников составлял 26 лет, 12 % были трансгендерными женщинами, 72 % не были представителями европеоидной расы, 67 % имели возраст < 30 лет.

Первичной конечной точкой была частота случаев инфицирования ВИЧ среди участников, рандомизированных на пероральное и инъекционное введение АПРЕТЮДА, по сравнению с такой в группе перорального приёма TDF/FTC (с поправкой на раннее прекращение). Первичный анализ продемонстрировал более высокую эффективность АПРЕТЮДА по сравнению с TDF/FTC: риск инфицирования ВИЧ снизился на 66 %; коэффициент риска (95 % ДИ) составил 0,34 (0,18–0,62). Дальнейший анализ показал, что в группе каботегравира один из участников уже был инфицирован ранее, то есть снижение риска инфицирования составило 69 % по сравнению с таким в группе TDF/FTC (см. таблицу 1).

Таблица 1. Первичная конечная точка эффективности: сравнение частоты инфицирования ВИЧ на рандомизированном этапе исследования HPTN 083 (модифицированная популяция всех рандомизированных участников (mITT), расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

• После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 13 инфицированных участников, получавших АПРЕТЮД, один участник уже был инфицирован ранее. Исходный показатель риска (95 % ДИ) в первичном анализе составляет 0,34 (0,18–0,62).

Рис. 1. Суммарная частота случаев инфицирования ВИЧ в исследовании HPTN 083

Результаты анализа во всех подгруппах согласовывались с показателем общего защитного эффекта. При этом у участников, рандомизированных в группу АПРЕТЮДА, частота инфицирования ВИЧ-1 была ниже по сравнению с таковой у участников, рандомизированных в группу TDF/FTC (см. таблицу 2).

Таблица 2. Частота инфицирования ВИЧ в исследовании HPTN 083 с разбивкой по подгруппам (mITT, расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

ЦГЧ — цисгендерные мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами.

ТГЖ — трансгендерные женщины, имеющие половые контакты с мужчинами.

HPTN 084

В исследовании HPTN 084 по оценке более высокой эффективности 3224 цисгендерные женщины были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали исследуемый препарат каботегравир (n = 1613) или TDF/FTC (n = 1610) в слепом режиме до 153-й недели.

На исходном уровне средний возраст участников составлял 25 лет, > 99 % не были европеоидной расы, > 99 % составляли цисгендерные женщины, 49 % имели возраст < 25 лет.

Первичной конечной точкой была частота заражения ВИЧ среди участников, рандомизированных для перорального и инъекционного введения АПРЕТЮДЫ, по сравнению с таковой при пероральном приёме TDF/FTC (с поправкой на раннее прекращение). Первичный анализ продемонстрировал более высокую эффективность АПРЕТЮДЫ по сравнению с TDF/FTC: риск заражения ВИЧ-1 снизился на 88 %; коэффициент риска (95 % ДИ) составил 0,12 (0,05–0,31). Дальнейший анализ показал, что в группе АПРЕТЮДЫ один участник уже был инфицирован ранее, то есть снижение риска заражения ВИЧ-1 составило 90 % по сравнению с группой TDF/FTC (см. таблицу 3).

Таблица 3. Первичная конечная точка эффективности в исследовании HPTN 084: сравнение частоты заражения ВИЧ на этапе рандомизации (mITT, расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

• После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 4 инфицированных участников, получавших АПРЕТЮД, один участник уже был инфицирован ранее. Начальный показатель риска с поправкой на раннее прекращение (95 % ДИ) в первичном анализе составляет 0,12 (0,05–0,31).

Рис. 2. Сводная частота случаев инфицирования ВИЧ в исследовании HPTN 084

Результаты заранее запланированных анализов в подгруппах согласовывались с показателем общего защитного эффекта. При этом у участников, рандомизированных в группу АПРЕТЮДА, частота инфицирования ВИЧ-1 была ниже по сравнению с таковой у участников, рандомизированных в группу TDF/FTC (см. таблицу 4).

Таблица 4. Частота инфицирования ВИЧ-1 в исследовании HPTN 084 с разбивкой по подгруппам (mITT, расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

Дети в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг

Безопасность и эффективность применения АПРЕТЮДА для постконтактной профилактики ВИЧ-1 у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг, относящихся к группе риска, подтверждаются данными 2 соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения АПРЕТЮДА для ПКП ВИЧ-1 у взрослых. Эти данные дополняются данными о безопасности и фармакокинетике из исследований с участием ВИЧ-1-инфицированных взрослых, получавших препарат КАБЕНУВА (CABENUVA) (каботегравир и рилпивирин, суспензия для инъекций с пролонгированным высвобождением), а также с участием ВИЧ-1-инфицированных детей, получавших отдельные компоненты препарата КАБЕНУВА в дополнение к текущей антиретровирусной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика каботегравира схожа у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей. Вариабельность фармакокинетики каботегравира колеблется от умеренной до высокой. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариабельности (CVb%) значений AUC, Cmax и Ctau колебался от 34 % до 91 % в различных исследованиях. Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) ниже межиндивидуальной вариабельности.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры каботегравира после его перорального приема 1 раз в сутки и после начальных и последующих (каждые 2 месяца) внутримышечных инъекций

• Значения фармакокинетических (ФК) параметров основывались на отдельных ретроспективных оценках популяционных ФК моделей для участников исследований фазы III по оценке лечения ВИЧ.
  • tau – интервал дозирования: 24 часа для перорального приема; 1 месяц для начальных инъекций и 2 месяца для последующих внутримышечных инъекций суспензии пролонгированного действия.
    • Значения фармакокинетических параметров на этапе пероральной подготовки соответствуют равновесному состоянию.
      • Значения Cmax на этапе начальных инъекций в основном относятся к пероральному приему, поскольку начальная инъекция вводилась в тот же день, что и последняя пероральная доза; однако значения AUC(0-tau) и Ctau соответствуют начальной инъекции. При введении ВИЧ-инфицированным реципиентам без пероральной подготовки (n = 110) среднее геометрическое (5-й, 95-й перцентили) Cmax каботегравира (через 1 неделю после начальной инъекции) составляло 1,89 мкг/мл (0,438–5,69), а Ctau — 1,43 мкг/мл (0,403–3,90).
        • Значения фармакокинетических параметров соответствуют равновесному состоянию.

Абсорбция

Каботегравир быстро всасывается после перорального приема, медиана Tmax составляет 3 часа после приема препарата в таблетках. Линейность фармакокинетики каботегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального приема таблетированных форм фармакокинетика каботегравира была пропорциональной или немного менее чем пропорциональной дозе в диапазоне от 5 мг до 60 мг. При однократном приеме в сутки равновесное фармакокинетическое состояние достигается к 7-му дню.

Каботегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень всасывания каботегравира. Биодоступность каботегравира не зависит от рациона: пища с высоким содержанием жира повышала AUC(0-∞) каботегравира на 14 % и Cmax на 14 % по сравнению с приемом натощак. Эти повышения не являются клинически значимыми.

Абсолютная биодоступность каботегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным in vitro, каботегравир в значительной степени (приблизительно > 99 %) связывается с белками плазмы крови человека. После перорального приема таблеток средний кажущийся объем распределения (Vz/F) в плазме составлял 12,3 л. У людей оценочное значение Vc/F каботегравира в плазме составляло 5,27 л, а Vp/F — 2,43 л. Эти оценки объема в совокупности с предположением о высоком уровне F позволяют предположить, что каботегравир в некоторой степени распределяется в внеклеточное пространство.

Каботегравир присутствует в женских и мужских половых путях после однократной внутримышечной инъекции 3 мл (600 мг), что наблюдалось в исследовании с участием здоровых добровольцев (n = 15). Средняя концентрация каботегравира на 3-й день (наиболее ранний образец ткани для изучения ФК) составляла 0,49 мг/мл в ткани шейки матки, 0,29 мг/мл в цервико-вагинальных выделениях, 0,37 мг/мл в вагинальной ткани, 0,32 мг/мл в ткани прямой кишки и 0,69 мг/мл в ректальных выделениях. Эти показатели превышают значения PA-IC90 in vitro.

Метаболизм

Каботегравир метаболизируется преимущественно ферментом UGT1A1 с незначительным участием UGT1A9. Каботегравир является основным циркулирующим соединением в плазме крови и составляет > 90 % общей дозы меченого радиоактивным изотопом препарата в плазме. У людей после перорального приема каботегравир выводится преимущественно путем метаболизма; уровень выведения неизмененного каботегравира почками очень низкий (< 1 % дозы). Сорок семь процентов общей пероральной дозы выводится в виде неизмененного каботегравира с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. Каботегравир присутствовал в образцах желчи из двенадцатиперстной кишки. Метаболит в виде глюкуроновой кислоты обнаруживался в некоторых, но не во всех образцах желчи из двенадцатиперстной кишки. Двадцать семь процентов общей пероральной дозы выводится с мочой, преимущественно в виде глюкуронида (75 % радиоактивного материала в моче, 20 % общей дозы).

Выведение

Средний конечный период полувыведения каботегравира составляет 41 час, а кажущийся клиренс (CL/F) — 0,21 л/час, что наблюдалось после перорального приема у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Пол

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимого влияния пола пациента на экспозицию каботегравира. Кроме того, в исследовании HPTN 083 не наблюдалось клинически значимых различий в плазменных концентрациях каботегравира в зависимости от пола, включая цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, получавших кросс-гендерную гормональную терапию, и тех, кто ее не получал. Поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Расовая принадлежность

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимого влияния расовой принадлежности пациента на экспозицию каботегравира, поэтому коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Индекс массы тела

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимого влияния ИМТ пациента на экспозицию каботегравира, поэтому коррекция дозы в зависимости от ИМТ не требуется.

Дети (в возрасте от > 12 лет до < 18 лет)

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимых различий в экспозиции между ВИЧ-1-инфицированными детьми и ВИЧ-1-инфицированными и неинфицированными взрослыми участниками исследований каботегравира, поэтому коррекция дозы для детей с массой тела ≥35 кг не требуется.

Таблица 6. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после перорального приема каботегравира один раз в сутки и после начальных внутримышечных инъекций и последующих инъекций каждые 2 месяца у детей в возрасте от 12 до 18 лет (≥35 кг)

• Значения фармакокинетических (ФК) параметров основывались на популяционном моделировании ФК в виртуальной популяции детей, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела от 35 до 156 кг.
  • tau – интервал дозирования: 24 часа для перорального приёма; 1 месяц для начальных инъекций и 2 месяца для последующих внутримышечных инъекций суспензии пролонгированного действия.
    • Значения фармакокинетических параметров на этапе пероральной подготовки соответствуют равновесному состоянию.
      • Значения Cmax на этапе начальных инъекций в основном относятся к пероральному приёму, поскольку начальная инъекция вводилась в тот же день, что и последняя пероральная доза; однако значения AUC(0-tau) и Ctau соответствуют начальной инъекции.
        • Значения фармакокинетических параметров соответствуют равновесному состоянию.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста пациента на экспозицию каботегравира.

Данные о фармакокинетике каботегравира у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Нарушения функции почек

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и не находящимися на диализе) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы для лиц с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести (не находящихся на диализе) не требуется. Исследования применения каботегравира у пациентов, находящихся на диализе, не проводились.

Нарушения функции печени

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или средней степени (стадия А или В по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности (стадия С по классификации Чайлда–Пью) на фармакокинетику каботегравира не изучалось.

Лица, инфицированные вирусом гепатита B и C

Отсутствуют данные о применении каботегравира лицам, инфицированным ВГВ и ВГС, в исследованиях премаркировочной профилактики.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства

Метаанализ исследований с участием здоровых и инфицированных ВИЧ лиц показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с генотипами UGT1A1, обуславливающими плохой метаболизм каботегравира, наблюдалось в среднем 1,2-кратное повышение показателей AUC, Cmax и Ctau каботегравира в равновесном состоянии после инъекции по сравнению со средним повышением в 1,38 раза после перорального приёма каботегравира. Это аналогично 1,3–1,5-кратному среднему повышению значений AUC, Cmax и Ctau каботегравира в равновесном состоянии, наблюдавшемуся после перорального приёма каботегравира у здоровых и инфицированных ВИЧ лиц в совокупности. Эти различия не считаются клинически значимыми. Полиморфизмы фермента UGT1A9 не были ассоциированы с различиями в фармакокинетике каботегравира, поэтому коррекция дозы для лиц с полиморфизмами ферментов UGT1A1 или UGT1A9 не требуется.

Дети

Фармакокинетика и рекомендации по дозировке каботегравира у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела ≤ 35 кг не установлены.

Клинические характеристики.

Показания.

АПРЕТЮД показан взрослым и детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг, относящимся к группе риска, для доконтактной профилактики (ДКП) с целью снижения риска инфицирования ВИЧ-1 половым путем.

Таблетки АПРЕТЮД можно использовать как пероральное средство для оценки переносимости каботегравира перед началом инъекционного введения или как пероральное средство для кратковременной ДКП у лиц, пропустивших запланированную дозу инъекции каботегравира.

Перед началом применения АПРЕТЮДА для доконтактной профилактики ВИЧ-1 необходимо иметь документально подтвержденный отрицательный результат теста на ВИЧ-1.

Противопоказания.

АПРЕТЮД противопоказан:

• лицам с неустановленным или положительным статусом ВИЧ-1;
• лицам с известной гиперчувствительностью к каботегравиру или к любому из вспомогательных веществ в таблетированной или инъекционной лекарственной форме препарата;
• лицам, принимающим рифампицин, рифапентин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин или окскарбазепин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику каботегравира

Каботегравир метаболизируется преимущественно уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой (UGT) 1A1 с некоторым участием UGT1A9. Ожидается, что лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами UGT1A1 или UGT1A9, будут снижать концентрацию каботегравира в плазме, что приведет к недостаточной эффективности (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования с применением физиологических фармакокинетических моделей (ФФКМ) свидетельствуют, что при одновременном применении каботегравира с препаратами, ингибирующими ферменты UGT, клинически значимого взаимодействия не ожидается.

In vitro каботегравир не являлся субстратом полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, или транспортера органических катионов (OCT1).

Каботегравир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако из-за его высокой проницаемости не ожидается изменений всасывания при совместном применении с ингибиторами P-gp или BCRP.

Влияние каботегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

In vivo каботегравир не влиял на мидазолам, являющийся зондом для (CYP) 3A4 цитохрома P450. Каботегравир не является клинически значимым ингибитором следующих ферментов и транспортеров: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, экспортной помпы желчных кислот (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, транспортера экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) 1, MATE 2-K, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 и MRP4.

Каботегравир in vitro ингибировал транспортеры органических анионов (OAT) 1 (IC50 = 0,81 мкМ) и OAT3 (IC50 = 0,41 мкМ), однако, учитывая результаты моделирования с применением ФФКМ, не ожидается взаимодействия с субстратами OAT при клинически значимых концентрациях.

In vitro каботегравир не индуцировал ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

С учетом приведенных данных и результатов исследований взаимодействия между лекарственными средствами не ожидается, что каботегравир будет влиять на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами перечисленных ферментов и транспортеров.

С учетом профиля взаимодействия in vitro и в клинических условиях не ожидается, что каботегравир будет изменять концентрации других антиретровирусных препаратов, в частности ингибиторов протеазы, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов проникновения и ибаллизумаба.

Исследования взаимодействия инъекционного каботегравира с другими лекарственными средствами не проводились. Данные о взаимодействии между лекарственными средствами, приведенные в таблице 7, были получены в ходе исследований перорального каботегравира.

Таблица 7. Взаимодействия между лекарственными средствами

Особенности применения.

Общая стратегия профилактики инфицирования ВИЧ-1

АПРЕТЮД не всегда эффективен для профилактики заражения ВИЧ-1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Время до наступления защитного эффекта после начала применения АПРЕТЮДА не установлено.

АПРЕТЮД применяют для премарконтактной профилактики в рамках общей стратегии профилактики инфицирования ВИЧ-1, которая включает также применение других мер профилактики ВИЧ-1 (например, знание статуса ВИЧ-1, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путём, использование презервативов).

АПРЕТЮД следует применять для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц, у которых подтверждён отрицательный статус ВИЧ (см. раздел «Противопоказания»). В течение периода приёма АПРЕТЮДА для премарконтактной профилактики необходимо периодически подтверждать отрицательный статус ВИЧ у человека (в соответствии с местными рекомендациями, но не реже одного раза в 3 месяца).

Для подростков могут быть полезны более частые визиты и консультации, чтобы обеспечить соблюдение графика введения препарата и тестирования.

Если появляются клинические симптомы, характерные для острой вирусной инфекции, и есть подозрение на недавнее (< 1 месяц) заражение ВИЧ-1, статус ВИЧ-1 следует подтвердить повторно.

Потенциальный риск резистентности

Существует потенциальный риск развития резистентности к АПРЕТЮДУ, если человек инфицируется ВИЧ-1 до или во время применения АПРЕТЮДА или после прекращения приёма препарата (см. «Пролонгированное действие инъекционного АПРЕТЮДА»).

Чтобы минимизировать этот риск, важно периодически проводить клиническое обследование на предмет риска заражения ВИЧ и часто проводить анализы для подтверждения ВИЧ-негативного статуса. Лицам, у которых подозревается или подтверждено заражение ВИЧ-1, необходимо немедленно начать антиретровирусную терапию (АРТ).

Для лиц, у которых риск инфицирования ВИЧ является постоянным, после прекращения применения АПРЕТЮДА следует рассмотреть альтернативные формы ДКП и начать их в течение 2 месяцев после последней инъекции АПРЕТЮДА.

Пролонгированное действие инъекционного АПРЕТЮДА

Остаточные концентрации инъекционного каботегравира могут сохраняться в системном кровообращении человека в течение длительного периода времени (до 12 месяцев или дольше), поэтому врачи должны учитывать пролонгированное действие АПРЕТЮДА после прекращения его применения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Применение в период беременности или кормления грудью», «Передозировка»).

Важность соблюдения графика

Необходимы периодические консультации по вопросу важности строгого соблюдения рекомендованного графика введения АПРЕТЮДА, чтобы снизить риск инфицирования ВИЧ-1 и потенциальное развитие резистентности.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении других ингибиторов интегразы. Эти реакции характеризовались сыпью, конституциональными изменениями и иногда дисфункцией органов, включая поражение печени. Пероральную подготовку с помощью таблеток АПРЕТЮД использовали в клинических исследованиях, чтобы выявить лиц, у которых может быть риск возникновения реакций гиперчувствительности. Хотя на сегодняшний день не наблюдалось подобных реакций при приёме АПРЕТЮДА, врачи должны быть бдительны и немедленно прекращать применение АПРЕТЮДА и других подозреваемых препаратов при появлении признаков или симптомов гиперчувствительности (таких как, в частности, тяжёлая сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, появление волдырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отёк лица, гепатит, эозинофилия или ангионевротический отёк). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая уровень печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», а также подразделы «Клинические исследования» и «Пролонгированное действие инъекционного АПРЕТЮДА» раздела «Фармакологические свойства»).

Гепатотоксичность

Сообщались случаи гепатотоксичности при приёме АПРЕТЮДА у ограниченного числа лиц с наличием или без заболеваний печени (см. раздел «Побочные реакции»).

При подтверждении гепатотоксичности следует прекратить применение АПРЕТЮДА, рассмотреть возможность клинического и лабораторного мониторинга и оказать лечение в соответствии с клиническими показаниями (см. подраздел «Пролонгированное действие инъекционного АПРЕТЮДА»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует с осторожностью назначать АПРЕТЮД одновременно с лекарственными средствами, которые могут снижать его экспозицию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение при нарушении функции печени

См. раздел «Способ применения и дозы» и подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства».

Применение при нарушении функции почек

См. раздел «Способ применения и дозы» и подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства».

Применение пожилым лицам

См. раздел «Способ применения и дозы» и подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства».

Дети

Сообщались суицидальные мысли и попытки суицида при применении каботегравира, особенно у пациентов с наличием психических заболеваний (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя клинические исследования не показали повышенной частоты психических заболеваний у детей по сравнению со взрослыми, учитывая уязвимость детской популяции, детей следует консультировать перед назначением и периодически во время приёма препарата АПРЕТЮД, а также лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Вспомогательные вещества

Лицам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать АПРЕТЮД.

АПРЕТЮД содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии каботегравира на фертильность мужчин или женщин. Исследования на животных указывают на отсутствие влияния каботегравира на фертильность самцов и самок.

Каботегравир при пероральном введении самцам и самкам крыс в течение 26 недель в дозе 1000 мг/кг/сут (что более чем в 30 раз превышает экспозицию у человека при максимальной рекомендованной дозе для человека [МРДЛ], составляющей 30 мг перорально или 400 мг внутримышечно (в/м)) не оказывал негативного влияния на репродуктивные органы самцов и самок, а также на сперматогенез. У крыс, получавших каботегравир в дозах до 1000 мг/кг/сут, не наблюдалось функционального влияния на спаривание или фертильность у самцов и самок.

Беременность (категория B1 по классификации препаратов по риску для плода)

Данных о применении каботегравира беременным женщинам недостаточно. Влияние АПРЕТЮДА на беременность у женщин не установлено.

АПРЕТЮД во время беременности можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Каботегравир обнаруживается в системном кровообращении в течение 12 месяцев после инъекции или даже дольше, поэтому следует учитывать возможное влияние на плод в период беременности (см. раздел «Особенности применения»).

У беременных самок крыс каботегравир проникал через плаценту и мог обнаруживаться в тканях плода. Каботегравир не оказывал тератогенного действия у крыс при пероральных дозах до 1000 мг/кг/сут (что более чем в 30 раз превышает экспозицию у людей при МРДЛ, составляющей 30 мг перорально или 400 мг в/м), но вызывал задержку родов, сопровождавшуюся снижением выживаемости и жизнеспособности потомства; при извлечении плода путём кесарева сечения не отмечалось влияния на выживаемость при рождении. Экспозиция при применении дозы, не вызывающей видимых побочных эффектов (NOAEL), была по меньшей мере в 11 раз выше экспозиции у людей при введении МРДЛ, составляющей 30 мг перорально или 400 мг в/м. Значимость этих данных для беременности у женщин не установлена.

Период кормления грудью. На основании результатов исследований на животных ожидается, что каботегравир будет выделяться в грудное молоко, хотя это не было подтверждено клиническими исследованиями. Каботегравир может присутствовать в грудном молоке женщины в течение 12 месяцев или дольше после последней инъекции каботегравира.

Грудное вскармливание может быть рекомендовано только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния каботегравира на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Оценивая способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, следует учитывать клиническое состояние человека и профиль побочных эффектов АПРЕТЮДА.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения АПРЕТЮДА у пациента должен быть документально подтвержден отрицательный результат теста на ВИЧ-1 в соответствии с действующими рекомендациями.

Назначая АПРЕТЮД, медицинские работники должны тщательно отбирать лиц, готовых соблюдать график введения инъекций, и консультировать их относительно важности соблюдения запланированных визитов для введения препарата, с целью снижения риска заражения ВИЧ-1 (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые и дети с массой тела не менее 35 кг

После консультации с пациентом врач может сразу ввести инъекцию АПРЕТЮДА (см. таблицу 8 « Рекомендуемая схема внутримышечного введения» в инструкции по медицинскому применению суспензии для инъекций пролонгированного действия лекарственного средства АПРЕТЮД).

В альтернативном варианте можно применить таблетки АПРЕТЮД в качестве перорального препарата для оценки переносимости каботегравира перед началом инъекционного лечения АПРЕТЮДОМ (см. таблицу 8).

Пероральная подготовка (таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

При применении таблеток АПРЕТЮД в качестве перорального препарата для подготовки рекомендуется принимать их в течение приблизительно одного месяца (не менее 28 дней) до начала введения инъекционного АПРЕТЮДА, чтобы оценить переносимость каботегравира.

Таблица 8. Схема пероральной подготовки

Пропуск дозы

Пропуск приема таблеток АПРЕТЮД, покрытых пленочной оболочкой

В случае пропуска приема таблеток АПРЕТЮД пропущенную дозу следует принять как можно скорее.

Дети

Безопасность и эффективность применения АПРЕТЮДА у детей в возрасте до 12 лет с массой тела менее 35 кг не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Данные по применению АПРЕТЮДА у лиц в возрасте ≥ 65 лет отсутствуют (см. подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой до тяжелой степени, не находящимся на диализе, коррекция дозы не требуется (см. подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Применение АПРЕТЮДА у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (стадия C по классификации Чайлда – Пью) не изучалось (см. подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Пероральный прием. Таблетки АПРЕТЮД можно принимать независимо от приема пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения АПРЕТЮДА у детей в возрасте до 12 лет с массой тела менее 35 кг не установлены.

Передозировка.

Симптомы и признаки

На данный момент случаев передозировки препарата АПРЕТЮД зарегистрировано не было.

Лечение

Специфического лечения при передозировке АПРЕТЮДОМ не существует. В случае передозировки следует назначить поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом, если это необходимо. Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, если это возможно.

Известно, что АПРЕТЮД в значительной степени связывается с белками плазмы; следовательно, диализ вряд ли поможет в выведении препарата из организма. При лечении передозировки инъекционного АПРЕТЮДА следует учитывать продолжительное действие препарата после инъекции (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Данные клинических исследований

Оценка безопасности применения АПРЕТЮДА основана на двух клинических исследованиях фазы III: HPTN 083 и HPTN 084. В исследовании HPTN 083 средняя продолжительность применения исследуемого препарата в слепой фазе составила 65 недель и 2 дня (от 1 дня до 156 недель и 1 дня), общий показатель применения каботегравира составил 3270 человеко-лет. В исследовании HPTN 084 средняя продолжительность применения исследуемого препарата в слепой фазе составила 64 недели и 1 день (от 1 дня до 153 недель и 1 дня), общий показатель применения каботегравира составил 1920 человеко-лет.

Побочные реакции

Наиболее частые побочные реакции, регистрировавшиеся более чем у 10 % участников в каждой из экспериментальных групп в исследованиях HPTN 083 и HPTN 084, представлены в таблице 9.

Таблица 9. Наиболее частые побочные реакции (зарегистрированные у ≥ 10 % участников в любой экспериментальной группе в исследованиях HPTN 083 и HPTN 084)¹ в терминах преобладающего использования

• На этапе исследования с применением пероральной и инъекционной формы препарата в слепом режиме.

Побочные реакции приведены в порядке уменьшения частоты их возникновения согласно данным, полученным в группе каботегравира в исследовании HPTN 083.

Указанные побочные реакции включают те, которые могут быть отнесены к применению пероральных или инъекционных форм АПРЕТЮДА. В случае различий в частоте возникновения реакции между исследованиями HPTN 083 и HPTN 084 указывается наивысшая категория частоты.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании HPTN 083 были реакции в месте инъекции (РМИ) (82 %), головная боль (17 %) и диарея (14 %).

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании HPTN 084 были реакции в месте инъекции (38 %), головная боль (23 %) и повышенный уровень трансаминаз (19 %).

Побочные реакции, выявленные в этих исследованиях, приведены ниже с указанием класса систем органов по Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA) и частоты возникновения.

Частоту побочных реакций определяли следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);

редко (≥ 1/10000, < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 10. Побочные реакции¹

• Частота выявленных побочных реакций определяется на основании всех зарегистрированных явлений и не ограничивается теми, которые, по мнению исследователя, могут быть связаны с применением исследуемого препарата.
  • Боль в животе является групповым термином преимущественного использования по MedDRA, который включает боль в верхней части живота и боль в животе.
    • Высыпания являются групповым термином по MedDRA, который включает высыпания, эритематозные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулёзные высыпания, кореподобные высыпания, папулёзные высыпания, зудящие высыпания.
      • Пирексия является групповым термином по MedDRA, который включает лихорадку и ощущение жара. В большинстве случаев пирексия наблюдалась в течение одной недели после инъекции.
        • РМИ, указанные в таблице, отмечались у 2 или более участников.

* Эту побочную реакцию было выявлено в постмаркетинговых отчётах. Категория частоты основана на побочных реакциях у лиц, получавших каботегравир в рандомизированных клинических исследованиях.

Реакции в месте введения

В исследовании HPTN 083 2 % участников прекратили применение АПРЕТЮДУ из-за возникновения реакций в месте инъекции (РМИ).

При проведении 20286 инъекций было зарегистрировано 8900 РМИ.

Всего 2117 участников получили по крайней мере одну инъекцию. Среди 1740 (82 %) участников, у которых возникла хотя бы одна РМИ, максимальная тяжесть РМИ была лёгкой (степень 1, 34 % участников), умеренной (степень 2, 46 % участников) или тяжёлой (степень 3, 3 % участников). Ни у одного участника не было РМИ 4-й степени. Средняя продолжительность всех РМИ в совокупности составляла 4 дня. Доля участников, у которых наблюдались РМИ во время каждого визита, а также тяжесть РМИ со временем снижались.

В исследовании HPTN 084 ни один из участников не прекратил применение АПРЕТЮДУ из-за возникновения РМИ. При проведении 13068 инъекций было зарегистрировано 1171 РМИ.

Всего 1519 участников получили по крайней мере одну инъекцию. Среди 3578 (38 %) участников, у которых возникла хотя бы одна РМИ, максимальная тяжесть РМИ была лёгкой (степень 1, 25 % участников), умеренной (степень 2, 13 % участников) или тяжёлой (степень 3, < 1 % участников). Ни у одного участника не было РМИ 4-й степени. Средняя продолжительность всех РМИ в совокупности составляла 8 дней. Доля участников, у которых наблюдались РМИ во время каждого визита, а также тяжесть РМИ со временем снижались.

Увеличение массы тела

К 41-й неделе и к 97-й неделе исследования HPTN 083 у участников, получавших АПРЕТЮД, масса тела увеличилась в среднем на 1,2 кг (межквартильный размах [IQR] от –1,0 до 3,5; n = 1623) и на 2,1 кг (IQR от –0,9 до 5,9; n = 601) от исходного уровня соответственно; участники группы тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC) набрали в среднем 0,0 кг (IQR от –2,1 до 2,4; n = 1611) и 1,0 кг (IQR от –1,9 до 4,0; n = 598) от исходного уровня соответственно.

К 41-й неделе и к 97-й неделе исследования HPTN 084 у участников, получавших АПРЕТЮД, масса тела увеличилась в среднем на 2,0 кг (IQR от 0,0 до 5,0; n = 1151) и на 4,0 кг (IQR от 0,0 до 8,0; n = 216) от исходного уровня соответственно; участники группы тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC) набрали в среднем 1,0 кг (IQR от –1,0 до 4,0; n = 1131) и 3,0 кг (IQR от –1,0 до 6,0; n = 218) от исходного уровня соответственно.

Влияние на результаты лабораторных анализов

В исследованиях HPTN 083 и HPTN 084 примерно одинаковое количество пациентов в группах применения каботегравира и тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC) имели повышенные уровни печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ), при этом максимальное повышение от исходного уровня было преимущественно 1-й и 2-й степени. В исследовании HPTN 083 количество участников с максимальным повышением показателей АЛТ (3-й или 4-й степени) от исходного уровня составило 40 (2 %) против 44 (2 %) в группах каботегравира и TDF/FTC, а повышение уровня АСТ 3-й или 4-й степени отмечалось у 68 (3 %) и у 79 (3 %) участников соответственно. В исследовании HPTN 084 количество участников с максимальным повышением показателей АЛТ (3-й или 4-й степени) от исходного уровня составило 12 (< 1 %) против 18 (1 %) в группах каботегравира и TDF/FTC, а повышение уровня АСТ 3-й или 4-й степени отмечалось у 15 (< 1 %) и у 14 (< 1 %) участников соответственно.

У нескольких участников как в группе каботегравира, так и в группе TDF/FTC наблюдались побочные явления в виде повышения уровней АСТ или АЛТ, что привело к прекращению приёма исследуемого препарата. В исследовании HPTN 083 количество участников в группах каботегравира и TDF/FTC, прекративших приём препарата из-за повышения уровня АЛТ, составило 29 (1 %) и 31 (1 %), а из-за повышения уровня АСТ — 7 (< 1 %) и 8 (< 1 %) соответственно. В исследовании HPTN 084 количество участников в группах каботегравира и TDF/FTC, прекративших приём лекарственного средства из-за повышения уровня АЛТ, составило 12 (< 1 %) против 15 (< 1 %). Случаев прекращения приёма препарата из-за повышения уровня АСТ не было.

Дети

У детей, получавших АПРЕТЮД для профилактики ВИЧ-1 до контакта, данные о безопасности были сопоставимы с данными о безопасности у взрослых, получавших АПРЕТЮД для ПКП ВИЧ-1 (см. подразделы «Фармакодинамика» и «Клинические исследования» раздела «Фармакологические свойства»).

На основании данных двух открытых многоцентровых клинических исследований с участием 64 ВИЧ-негативных детей из группы риска (возрастом до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг на момент регистрации), получавших каботегравир, не было выявлено новых проблем с безопасностью по сравнению с безопасностью, установленной для взрослых, получавших каботегравир для PrEP ВИЧ-1 в HPTN 083 и HPTN 084.

На основании данных анализа 16-й недели исследования MOCHA с участием 23 ВИЧ-инфицированных детей (возрастом от 12 лет с массой тела ≥ 35 кг), получавших базовую комбинированную антиретровирусную терапию, не было выявлено никаких новых проблем с безопасностью при добавлении перорального каботегравира с последующим инъекционным каботегравиром (n = 8) по сравнению с профилем безопасности, установленным для взрослых при применении каботегравира (см. подраздел «Фармакодинамика» раздела «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности, закрытый полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми, с полиэтиленовой защитной плёнкой. По 30 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Глаксо Веллком С.А. / Glaxo Wellcome S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Авеніда де Екстремадура 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Испания / Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos

Заявитель и/или представитель заявителя.

ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

02152, г. Киев, проспект Павла Тичины, д. 1-В, тел.: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.

Также обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на электронную почту [email protected].