Apredud

INSTRUKCJA DO ZASTOSOWANIA LEKU APREDUD (APRETUDE)

Skład:

substancja czynna: cabotegravir sodu;

1 tabletka zawiera 30 mg cabotegraviru (w postaci cabotegraviru sodu);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, hipromeloza, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu;

powłoka filmowa: Aquarius BP18237 White lub Opadry OY-S-28876 White.

Postać leku. Tabletka powlekana powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, powlekane powłoką filmową tabletki o kształcie owalnym z oznaczeniem tłoczonym „SV CTV” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe. Inhibitory integrazy. Cabotegravir. Kod ATC J05A J04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Cabotegravir hamuje integrację HIV poprzez wiązanie się z aktywnym centrum integrazy i blokowanie etapu transferu retrotranskrypcyjnego DNA (rtDNA), co ma kluczowe znaczenie dla cyklu replikacji HIV.

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej

Cabotegravir wykazywał aktywność przeciwwirusową wobec laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego, przy czym średnie stężenie cabotegraviru niezbędne do zmniejszenia replikacji wirusa o 50 procent (EC50), wynosiło 0,22 nM w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T oraz 0,57 nM w komórkach MT4. Cabotegravir wykazał aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej w panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy w każdej grupie klad M: A, B, C, D, E, F i G oraz trzy w grupie O), przy czym wartości EC50 wobec HIV-1 wahają się od 0,02 nM do 1,06 nM. Wartości EC50 cabotegraviru wobec trzech klinicznych izolatów HIV-2 wahają się od 0,10 nM do 0,14 nM. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów zakażonych HIV-2.

Aktywność przeciwwirusowa w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi

W badaniach kombinacji in vitro cabotegravir wykazywał słabe działanie synergistyczne w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (lamiwudyna, fuksynian tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabin) oraz działanie addytywne w połączeniu z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy – rilpiviryną.

Wpływ ludzkiej surowicy i białek surowicowych

Badania in vitro wykazały 408-krotne przesunięcie wartości IC50 cabotegraviru w obecności 100 % ludzkiej surowicy (metoda ekstrapolacji), a skorygowana wartość IC50 uwzględniająca wiązanie z białkami (PA-IC50) w komórkach MT4 wynosiła 102 nM.

Odporność in vitro

Wyizolowanie z HIV-1 typu dzikiego i aktywność wobec szczepów opornych: podczas 112-dniowego monitorowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów z ponad 10-krotnym wzrostem EC50 cabotegraviru. Dalsze mutacje integrazy pojawiły się po pasożytowaniu HIV-1 typu dzikiego (z polimorfizmem T124A) w obecności cabotegraviru: Q146L (zakres zmian krotności 1,3–4,6), S153Y (zakres zmian krotności 2,8–8,4) oraz I162M (zmiana krotności = 2,8). Jak wspomniano powyżej, wykrycie T124A jest wynikiem wyboru istniejącego wcześniej minorytarnego wariantu, który nie wykazuje różnicowej wrażliwości na cabotegravir. Do dnia 56 nie zaobserwowano żadnych substytucji aminokwasowych w regionie integrazy podczas monitorowania HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności cabotegraviru w stężeniu 6,4 nM.

Spośród znanych przetestowanych mutantów opornych na integrację, umiarkowana oporność (≥ 5-krotna, ale mniejsza niż 10-krotna) obserwowana była w przypadku szczepów E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M oraz G140S/Q148K. Wysoką oporność (≥ 10-krotną) zaobserwowano w przypadku szczepów E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H/ oraz G140 Q148R.

Odporność in vivo

HPTN 083

W pierwotnej analizie badania HPTN 083 zarejestrowano 13 przypadków zakażenia w grupie cabotegraviru i 39 przypadków w grupie fuksynianu tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinu (FTC). W grupie cabotegraviru w trakcie stosowania iniekcji cabotegraviru do profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP) zaobserwowano 5 przypadków zakażenia, z czego 4 uczestników otrzymało zastrzyki terminowo, a jeden uczestnik otrzymał jedną dawkę poza harmonogramem. Pięć przypadków zakażenia wystąpiło ≥ 6 miesięcy po ostatniej dawce cabotegraviru podanej do PrEP. Trzy przypadki zakażenia miały miejsce w okresie przygotowania doustnego.

Genotypowanie i fenotypowanie HIV przeprowadzono podczas pierwszej wizyty, gdy obciążenie wirusem HIV wynosiło > 500 kopii/ml. Spośród 13 przypadków zakażenia w grupie cabotegraviru, 4 uczestników wykazywało mutacje oporności na inhibitory transferu łańcucha integracji (INSTI). W grupie TDF/FTC spośród 4 uczestników z opornością na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) (w tym 3 z opornością wieloklasową), trzech miało mutację M184V/I, a jeden – K65R.

Żaden z 5 uczestników, którzy zarazili się po długiej przerwie w stosowaniu cabotegraviru, nie wykazywał mutacji oporności na INSTI. U jednego z 5 uczestników nie można było przeprowadzić ani genotypowania, ani fenotypowania, ponieważ poziom RNA HIV-1 wynosił tylko 770 kopii/ml. U jednego z pozostałych 4 uczestników nie udało się określić fenotypu wobec integrazy. Pozostali 3 uczestnicy zachowali wrażliwość na wszystkie INSTI.

Trzech uczestników zaraziło się w okresie przygotowania doustnego przed wstrzyknięciem cabotegraviru. Jeden uczestnik z nieokreślonym poziomem cabotegraviru w osoczu nie miał mutacji oporności na INSTI i był wrażliwy na wszystkie INSTI. Dwóch uczestników z ustalonymi stężeniami cabotegraviru w osoczu miało mutacje oporności na INSTI. Pierwszy uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: E138E/K, G140G/S, Q148R oraz E157Q. Fenotypu wobec integrazy nie udało się ustalić. Drugi uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: E138A oraz Q148R. Ten wirus był oporny na cabotegravir (zmiana krotności 5,92), ale wrażliwy na dolutegravir (zmiana krotności 1,69).

Pięciu uczestników zaraziło się HIV-1 pomimo wstrzyknięć cabotegraviru, z czego czterem uczestnikom zastrzyki podano terminowo, a jednemu – poza harmonogramem. U dwóch uczestników obciążenie wirusem było zbyt niskie do analizy. Trzeci uczestnik nie miał mutacji oporności na INSTI podczas pierwszej wizyty z wiremią (tydzień 17), ale później miał mutację R263K (na dzień 112 i 117). Choć fenotypu na dzień 112 nie udało się określić, fenotypowanie na dzień 117 wykazało, że wirus ten jest wrażliwy zarówno na cabotegravir (zmiana krotności 2,32), jak i na dolutegravir (zmiana krotności 2,29). Czwarty uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: G140A oraz Q148R. Fenotypowanie wykazało oporność na cabotegravir (zmiana krotności 13), ale wrażliwość na dolutegravir (zmiana krotności 2,09). Piąty uczestnik nie miał mutacji oporności na INSTI.

Oprócz 13 nowych przypadków zakażenia, jeden uczestnik był już zakażony HIV-1 w momencie włączenia do badania i nie miał mutacji oporności na INSTI, jednak po 60 dniach wykryto mutacje oporności na INSTI: E138K oraz Q148K. Nie udało się ustalić fenotypu.

Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne, aby lepiej scharakteryzować czasowe granice zakażenia HIV. W wyniku tego ustalono, że spośród 13 zakażonych uczestników, którzy terminowo otrzymywali zastrzyki cabotegraviru, jeden był już wcześniej zakażony.

HPTN 084

W pierwotnej analizie badania HPTN 084 zarejestrowano 4 przypadki zakażenia w grupie cabotegraviru i 36 przypadków zakażenia w grupie fuksynianu tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinu (FTC).

W grupie cabotegraviru 2 przypadki zakażenia miały miejsce w okresie otrzymywania zastrzyków; jednemu uczestnikowi podano 3 zastrzyki cabotegraviru z opóźnieniem, a obaj uczestnicy nie przestrzegali schematu doustnego przyjmowania cabotegraviru.

Dwa przypadki zakażenia miały miejsce po przyjęciu ostatniej dawki doustnego cabotegraviru; obaj uczestnicy nie przestrzegali schematu doustnego przyjmowania leku. Pierwsza wizyta z wynikiem dodatnim na HIV u jednego uczestnika miała miejsce około 11 tygodni po włączeniu do badania, u drugiego – po 57 tygodniach od włączenia do badania.

Genotypowanie HIV przeprowadzono podczas pierwszej wizyty, gdy obciążenie wirusem HIV wynosiło > 500 kopii/ml (pierwsza wizyta z wiremią). Wyniki genotypowania HIV były dostępne u 3 z 4 uczestników grupy cabotegraviru. Nie wykryto istotnych mutacji oporności na INSTI.

Wyniki genotypowania HIV były dostępne u 33 z 36 uczestników grupy TDF/FTC, u których doszło do zakażenia. Jeden uczestnik miał istotną mutację oporności na NRTI (M184V); ten uczestnik był również oporny na NNRTI, ponieważ miał mutację K103N. Dziewięciu innych uczestników było opornych na NNRTI (u 7 występowała mutacja K103N, osobno lub w połączeniu z E138A lub P225H; u 1 występowała tylko mutacja K101E; 1 miał tylko mutację E138K).

Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne, aby lepiej scharakteryzować czasowe granice zakażenia HIV. W wyniku tego ustalono, że spośród 4 zakażonych uczestników, którzy otrzymywali cabotegravir, jeden był już wcześniej zakażony.

Wpływ na elektrokardiogram

W randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu krzyżowym z trzema okresami 42 zdrowi ochotnicy zostali zrandomizowani do 6 losowych sekwencji i otrzymywali trzy doustne dawki placebo lub cabotegraviru po 150 mg co 12 godzin (średnie wartości Cmax w stanie stacjonarnym były odpowiednio około 2,8-krotne i 5,6-krotne wyższe niż przy doustnym przyjmowaniu cabotegraviru 30 mg raz na dobę oraz przy zastrzyku cabotegraviru 600 mg co 2 miesiące) lub pojedynczą dawkę moxifloksacyny 400 mg (kontrola aktywna). Po poziomie wyjściowym i po skorygowaniu o placebo maksymalna zmiana średniego odstępu QTc, zsynchronizowana w czasie, skorygowana metodą Fridericia (QTcF) po podaniu cabotegraviru wyniosła 2,62 ms (górną granicę jednostronnego 90 % przedziału ufności [CI]: 5,26 ms). Cabotegravir nie wydłużał odstępu QTc w ciągu 24 godzin po podaniu dawki.

Badania kliniczne

Skuteczność kliniczna

Skuteczność Apredudu w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 oceniano w dwóch randomizowanych (1:1), podwójnie ślepych, wieloośrodkowych, dwugrupowych badaniach kontrolnych: HPTN 083 z udziałem mężczyzn niezakażonych HIV-1 i transpłciowych kobiet, które miały stosunki seksualne z mężczyznami i u których stwierdzono objawy wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1, oraz HPTN 084 z udziałem cis-płciowych kobiet niezakażonych HIV-1, ale narażonych na ryzyko zakażenia. Skuteczność Apredudu oceniano w porównaniu ze skutecznością codziennego doustnego stosowania fuksynianu tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinu (FTC).

Uczestnicy, którzy zostali zrandomizowani do grupy Apredudu, początkowo przyjmowali doustnie jedną tabletkę Apredudu 30 mg raz na dobę oraz placebo przez około 5 tygodni, a następnie otrzymywali wstrzyknięcia do pośladka Apredudu (pojedyncze wstrzyknięcie 600 mg [3 ml] po 1 miesiącu, 2 miesiącach i następnie co 2 miesiące), a także codziennie przyjmowali tabletkę placebo. Uczestnicy, którzy zostali zrandomizowani do grupy TDF/FTC, początkowo przyjmowali doustnie TDF 300 mg/FTC 200 mg i placebo przez około 5 tygodni, a następnie codziennie przyjmowali doustnie TDF 300 mg/FTC 200 mg, a także otrzymywali wstrzyknięcia placebo do pośladka (3 ml 20 % emulsji lipidowej do wstrzykiwań) po 1 miesiącu, 2 miesiącach i następnie co 2 miesiące.

HPTN 083

W badaniu HPTN 083 oceniającym nie mniejszą skuteczność 4566 cis-płciowych mężczyzn i kobiet transpłciowych, które miały stosunki seksualne z mężczyznami, zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało badany lek cabotegravir (n = 2281) lub TDF/FTC (n = 2285) w sposób ślepy do tygodnia 153.

Na poziomie wyjściowym średni wiek uczestników wynosił 26 lat, 12 % to były kobiety transpłciowe, 72 % nie należało do rasy europejskiej, 67 % miało poniżej 30 lat.

Pierwotnym punktem końcowym była częstość przypadków zakażenia HIV wśród uczestników zrandomizowanych do doustnego i wstrzykowego przyjmowania Apredudu w porównaniu z grupą doustnego przyjmowania TDF/FTC (po skorygowaniu o wcześnie przerwane leczenie). Pierwotna analiza wykazała wyższą skuteczność Apredudu w porównaniu z TDF/FTC: ryzyko zakażenia HIV zmniejszyło się o 66 %; współczynnik ryzyka (95 % CI) wyniósł 0,34 (0,18–0,62). Dalsza analiza wykazała, że w grupie cabotegraviru jeden z uczestników był już wcześniej zakażony, co oznacza, że zmniejszenie ryzyka zakażenia wyniosło 69 % w porównaniu z grupą TDF/FTC (patrz tabela 1).

Tabela 1. Pierwotny punkt końcowy skuteczności: porównanie częstości zakażeń HIV w etapie randomizacyjnym badania HPTN 083 (zmodyfikowana populacja wszystkich zrandomizowanych uczestników (mITT), rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

• Po wstępnym analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne w celu lepszego scharakteryzowania czasowych granic zakażenia HIV. W wyniku tego stwierdzono, że spośród 13 uczestników zakażonych, którzy otrzymywali Apredud, jeden uczestnik był już wcześniej zakażony. Początkowy współczynnik ryzyka (95 % CI) w analizie pierwotnej wynosił 0,34 (0,18–0,62).

Rys. 1. Łączna częstość przypadków zakażenia HIV w badaniu HPTN 083

Wyniki analiz we wszystkich podgrupach były zgodne z ogólnym wskaźnikiem ochronnego efektu. U uczestników losowanych do grupy Apredudu częstość zakażenia HIV-1 była niższa w porównaniu z uczestnikami losowanymi do grupy TDF/FTC (patrz tabela 2).

Tabela 2. Częstość zakażenia HIV w badaniu HPTN 083 z podziałem na podgrupy (mITT, rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

CGC — cisgenetyczni mężczyźni mający stosunki seksualne z mężczyznami.

TŻ — transgenetyczne kobiety mające stosunki seksualne z mężczyznami.

HPTN 084

W badaniu HPTN 084 oceniającym wyższą skuteczność w grupie 3224 cisgenetycznych kobiet przydzielono losowo w stosunku 1:1 lek badany cabotegravir (n = 1613) lub TDF/FTC (n = 1610) w sposób ślepy do tygodnia 153.

Na początku badania średni wiek uczestników wynosił 25 lat, > 99 % nie należało do rasy europejskiej, > 99 % stanowiły cisgenetyczne kobiety, 49 % miało poniżej 25 roku życia.

Pierwotnym punktem końcowym była częstość zakażenia HIV wśród uczestników przydzielonych losowo do doustnego i wstrzykiwanego podania Apredudu w porównaniu z doustnym przyjmowaniem TDF/FTC (z korektą na wcześniejsze zakończenie). Pierwotna analiza wykazała wyższą skuteczność Apredudu w porównaniu z TDF/FTC: ryzyko zakażenia HIV-1 zmniejszyło się o 88 %; współczynnik ryzyka (95 % CI) wyniósł 0,12 (0,05–0,31). Dalsza analiza wykazała, że w grupie Apredudu jeden uczestnik był wcześniej zakażony, co oznacza zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV-1 o 90 % w porównaniu z grupą TDF/FTC (patrz tabela 3).

Tabela 3. Pierwotny punkt końcowy skuteczności w badaniu HPTN 084: porównanie częstości zakażenia HIV na etapie randomizacji badania (mITT, rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

• Po wstępnym analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne w celu lepszego scharakteryzowania czasowych granic zakażenia HIV. W wyniku tego stwierdzono, że spośród 4 uczestników zakażonych i przyjmujących Apredud, jeden uczestnik był już wcześniej zakażony. Współczynnik ryzyka początkowego z korektą wczesnego zakończenia (95 % CI) w analizie pierwotnej wyniósł 0,12 (0,05–0,31).

Rys. 2. Łączna częstość przypadków zakażenia HIV w badaniu HPTN 084

Wyniki zaplanowanych wcześniej analiz w podgrupach były zgodne z ogólnym efektem ochronnym. U uczestników losowanych do grupy Apredud częstość zakażenia HIV-1 była niższa w porównaniu z uczestnikami losowanymi do grupy TDF/FTC (patrz tabela 4).

Tabela 4. Częstość zakażenia HIV-1 w badaniu HPTN 084 z podziałem na podgrupy (mITT, rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

Dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 35 kg

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Apredud w celu profilaktyki preekspozycyjnej zakażenia HIV-1 u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 35 kg, należących do grupy ryzyka, potwierdzają dane z dwóch odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych stosowania leku Apredud w profilaktyce preekspozycyjnej zakażenia HIV-1 u dorosłych. Powyższe dane uzupełniają informacje dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki uzyskane w badaniach z udziałem dorosłych zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali lek Cabenuva (CABENUVA) (kabotegravirowy i rypliwirynowy, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu), a także dzieci zakażonych HIV-1, które otrzymywały oddzielne składniki leku Cabenuva w połączeniu z aktualną terapią przeciwwirusową (patrz punkty: „Sposób dawkowania i dawka”, „Działania niepożądane”, „Farmakokinetyka”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka kabotegravirowu jest podobna u osób zdrowych i u osób zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki kabotegravirowu waha się od umiarkowanej do wysokiej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych ochotników współczynnik zmienności (CVb%) wartości AUC, Cmax i Ctau wahał się w różnych badaniach od 34% do 91%. Zmienność wewnątrzpodmiotowa (CVw%) jest niższa niż zmienność międzypodmiotowa.

Tabela 5. Parametry farmakokinetyczne kabotegravirowu po doustnym przyjmowaniu raz na dobę oraz po wstępnych i kolejnych (co 2 miesiące) wstrzyknięciach domięśniowych

• Wartości parametrów farmakokinetycznych (FK) oparto na indywidualnych retrospektywnych ocenach modeli populacyjnych FK u uczestników badań klinicznych fazy III oceniających leczenie HIV.
  • tau – interwał dawkowania: 24 godziny dla doustnego przyjmowania; 1 miesiąc dla wstrzyknięć początkowych i 2 miesiące dla kolejnych wstrzyknięć w formie zawiesiny o przedłużonym działaniu.
    • Wartości parametrów farmakokinetycznych w okresie przygotowania doustnego odpowiadają stanowi stacjonarnemu.
      • Wartości Cmax w okresie wstrzyknięć początkowych odnoszą się głównie do przyjmowania doustnego, ponieważ wstrzyknięcie początkowe podawano w tym samym dniu, co ostatnią dawkę doustną; jednak wartości AUC(0-tau) i Ctau odnoszą się do wstrzyknięcia początkowego. W przypadku podania osobom odbiorcom zakażonym HIV bez przygotowania doustnego (n = 110), średnia geometryczna (5-ty, 95-ty percentyl) Cmax cabotegraviru (po 1 tygodniu od wstrzyknięcia początkowego) wynosiła 1,89 µg/ml (0,438–5,69), a Ctau – 1,43 µg/ml (0,403–3,90).
        • Wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadają stanowi stacjonarnemu.

Wchłanianie

Cabotegravir jest szybko wchłaniany po doustnym przyjęciu, mediana Tmax wynosi 3 godziny po podaniu tabletek. Liniowość farmakokinetyki cabotegraviru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym przyjmowaniu form tabletkowych farmakokinetyka cabotegraviru była proporcjonalna lub nieco mniej niż proporcjonalna do dawki w zakresie od 5 mg do 60 mg. Po jednorazowym dobowym przyjmowaniu stan równowagi farmakokinetycznej osiągany jest do 7. dnia.

Cabotegravir można przyjmować niezależnie od posiłku. Pożywienie zwiększa stopień wchłaniania cabotegraviru. Bio dostępność cabotegraviru nie zależy od diety: pożywienie o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększało AUC(0-∞) cabotegraviru o 14 % i Cmax o 14 % w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Zwiększenia te nie są klinicznie istotne.

Bezwzględna biodostępność cabotegraviru nie została ustalona.

Rozkład

Dane in vitro wskazują, że cabotegravir w dużym stopniu (około > 99 %) wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Po doustnym przyjęciu tabletek średni pozorny objętość rozkładu (Vz/F) w osoczu wynosił 12,3 l. U ludzi oszacowana wartość Vc/F cabotegraviru w osoczu wynosiła 5,27 l, a Vp/F – 2,43 l. Te oszacowania objętości w połączeniu z założeniem o wysokim poziomie F pozwalają przypuszczać, że cabotegravir w pewnym stopniu rozkłada się w przestrzeni pozakomórkowej.

Cabotegravir występuje w drogach rodnych kobiet i mężczyzn po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 3 ml (600 mg), co zaobserwowano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n = 15). Średnie stężenie cabotegraviru w 3. dniu (najwcześniejsza próbka tkanki do oceny FK) wynosiło 0,49 mg/ml w tkance szyjki macicy, 0,29 mg/ml w wydzielinie szyjkowo-pochwowej, 0,37 mg/ml w tkance pochwy, 0,32 mg/ml w tkance odbytnicy oraz 0,69 mg/ml w wydzielinie z odbytnicy. Te wartości przekraczają wartości PA-IC90 in vitro.

Metabolizm

Cabotegravir jest metabolizowany głównie przez enzym UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Cabotegravir jest główną krążącą substancją w osoczu i stanowi > 90 % całkowitej dawki znakowanego radioaktywnie leku w osoczu. U ludzi po doustnym przyjęciu cabotegravir jest wydalany głównie poprzez metabolizm; poziom wydalania niezmienionego cabotegraviru z moczem jest bardzo niski (< 1 % dawki). Siedem i czterdzieści procent całkowitej doustnej dawki wydalane jest w postaci niezmienionego cabotegraviru z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidowego, który może następnie ulec rozkładowi z regeneracją substancji wyjściowej w światle jelita. Cabotegravir występował w próbkach żółci z dwunastopalcicy. Metabolit w postaci kwasu glukuronowego występował w niektórych, ale nie we wszystkich próbkach żółci z dwunastopalcicy. Dwadzieścia siedem procent całkowitej doustnej dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci glukuronidu (75 % radioaktywnego materiału w moczu, 20 % całkowitej dawki).

Wydalanie

Średni okres półtrwania eliminacji końcowej cabotegraviru wynosi 41 godzin, a pozorny klirens (CL/F) – 0,21 l/godzinę, co zaobserwowano po doustnym przyjęciu u zdrowych ochotników.

Grupy specjalne pacjentów

Płeć

Analizy populacyjne farmakokinetyki nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci pacjenta na ekspozycję na cabotegravir. Ponadto w badaniu HPTN 083 nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w stężeniach cabotegraviru w osoczu w zależności od płci, w tym u mężczyzn cisgenderowych i kobiet transpłciowych stosujących hormonalną terapię krzyżową oraz u osób, które jej nie stosowały. Dlatego nie jest wymagana korekta dawki w zależności od płci pacjenta.

Pochodzenie rasowe

Analizy populacyjne farmakokinetyki nie wykazały klinicznie istotnego wpływu pochodzenia rasowego pacjenta na ekspozycję na cabotegravir, dlatego korekta dawki w zależności od pochodzenia rasowego nie jest wymagana.

Wskaźnik masy ciała (BMI)

Analizy populacyjne farmakokinetyki nie wykazały klinicznie istotnego wpływu BMI pacjenta na ekspozycję na cabotegravir, dlatego korekta dawki w zależności od BMI nie jest wymagana.

Dzieci (w wieku powyżej 12 lat do mniej niż 18 lat)

Analizy populacyjne farmakokinetyki nie wykazały klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między dziećmi zakażonymi HIV-1 a dorosłymi uczestnikami badań cabotegraviru, zarówno zakażonymi, jak i niezakażonymi HIV-1, dlatego korekta dawki dla dzieci o masie ciała ≥35 kg nie jest wymagana.

Tabela 6. Przewidywane parametry farmakokinetyczne po doustnym przyjmowaniu cabotegraviru raz dziennie oraz po wstrzyknięciach domięśniowych początkowych i kolejnych co 2 miesiące u dzieci w wieku od 12 do 18 lat (≥35 kg)

• Wartości parametrów farmakokinetycznych (FK) oparte były na modelowaniu populacyjnym FK w wirtualnej populacji dzieci zakażonych HIV-1 o masie ciała od 35 do 156 kg.
  • tau – interwał dawkowania: 24 godziny dla doustnego przyjmowania; 1 miesiąc dla wstrzyknięć początkowych oraz 2 miesiące dla kolejnych wstrzyknięć domięśniowych zawiesiny o przedłużonym działaniu.
    • Wartości parametrów farmakokinetycznych w fazie przygotowania doustnego odpowiadają stanowi stacjonarnemu.
      • Wartości Cmax w fazie wstrzyknięć początkowych odnoszą się głównie do przyjmowania doustnego, ponieważ wstrzyknięcie początkowe podawano w tym samym dniu co ostatnią dawkę doustną; jednak wartości AUC(0-tau) i Ctau odnoszą się do wstrzyknięcia początkowego.
        • Wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadają stanowi stacjonarnemu.

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat)

Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku pacjenta na ekspozycję na kabo­tegrawir.

Dane dotyczące farmakokinetyki kabo­tegrawiru u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (o klirensie kreatyniny < 30 ml/min, nie poddawanymi dializie) a zdrowymi ochotnikami. Korekta dawki u osób z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do ciężkich (nie poddawanych dializie) nie jest wymagana. Badania dotyczące stosowania kabo­tegrawiru u pacjentów poddawanych dializie nie były prowadzone.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych między pacjentami z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby a zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkim lub umiarkowanym (stopień A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) korekta dawki nie jest wymagana. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabo­tegrawiru nie był badany.

Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B i C

Brak danych dotyczących stosowania kabo­tegrawiru u osób zakażonych WZW B i WZW C w badaniach profilaktyki preekspozycyjnej.

Polimorfizm enzymów metabolizujących leki

Metaanaliza badań z udziałem zdrowych osób i osób zakażonych HIV wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV z genotypami UGT1A1 powodującymi słaby metabolizm kabo­tegrawiru obserwowano średnio 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC, Cmax i Ctau kabo­tegrawiru w stanie stacjonarnym po wstrzyknięciu w porównaniu ze średnią 1,38-krotną wartością po doustnym przyjmowaniu kabo­tegrawiru. Było to analogiczne do średniego 1,3–1,5-krotnego zwiększenia wartości AUC, Cmax i Ctau kabo­tegrawiru w stanie stacjonarnym obserwowanego po doustnym przyjmowaniu kabo­tegrawiru u zdrowych i zakażonych HIV osób łącznie. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne. Polimorfizmy enzymu UGT1A9 nie były skojarzone z różnicami w farmakokinetyce kabo­tegrawiru, dlatego korekta dawki u osób z polimorfizmami enzymów UGT1A1 lub UGT1A9 nie jest wymagana.

Dzieci

Farmakokinetyka oraz zalecenia dotyczące dawkowania kabo­tegrawiru u dzieci w wieku do 12 lat lub o masie ciała ≤ 35 kg nie są ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Apredud jest wskazany u dorosłych i dzieci od 12. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg, należących do grupy ryzyka, do prewencji przedekspozycyjnej (PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą seksualną.

Tabletki Apredud mogą być stosowane jako doustne środki do oceny tolerancji kabotegraviru przed rozpoczęciem stosowania w formie wstrzyknięć lub jako doustne środki do krótkoterminowej PrEP u osób, które opuściły zaplanowaną dawkę wstrzyknięć kabotegraviru.

Przed rozpoczęciem stosowania Apredudu w celu prewencji przedekspozycyjnej HIV-1 należy potwierdzić dokumentacyjnie negatywny wynik testu na HIV-1.

Przeciwwskazania.

Apredud jest przeciwwskazany:

• osobom z nieustalonym lub pozytywnym wynikiem testu na HIV-1;
• osobom znanym z nadwrażliwości na kabotegravir lub którykolwiek z substancji pomocniczych w formie tabletek lub wstrzyknięć;
• osobom przyjmującym ryfampicynę, ryfapentynę, fenytoinę, fenobarbital, karbamazepinę lub okskarbazepinę.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę kabotegraviru

Kabotegravir metabolizowany jest głównie przez uridylo-dwufosforo-β-glukuronozylotransferazę (UGT) 1A1, z pewnym udziałem UGT1A9. Oczekuje się, że leki będące silnymi induktorami UGT1A1 lub UGT1A9 obniżą stężenie kabotegraviru w osoczu, co może prowadzić do niewystarczającej skuteczności (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania z wykorzystaniem fizjologicznych modeli farmakokinetycznych (PBPK) wskazują, że przy współstosowaniu kabotegraviru z lekami hamującymi enzymy UGT, nie należy oczekiwać klinicznie istotnej interakcji.

In vitro kabotegravir nie był substytutem polipeptydów transportujących organiczne aniony (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1 ani transportera organicznych kationów (OCT1).

Kabotegravir jest substytutem glikoproteiny P (P-gp) i białka odporności na raka piersi (BCRP), jednak ze względu na jego wysoką przepuszczalność nie oczekuje się zmian wchłaniania przy współstosowaniu z inhibitorami P-gp lub BCRP.

Wpływ kabotegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo kabotegravir nie wpływał na miodazolam, będący sondą dla cytochromu P450 (CYP) 3A4. Kabotegravir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i transporterów: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, żółciowej pompy eksportowej kwasów żółciowych (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, białka ekstruzji leków i toksyn (MATE) 1, MATE 2-K, białka wielolekowej oporności (MRP) 2 oraz MRP4.

Kabotegravir in vitro hamował transportery organicznych anionów (OAT) 1 (IC50 = 0,81 μM) oraz OAT3 (IC50 = 0,41 μM), jednak biorąc pod uwagę wyniki modelowania z zastosowaniem PBPK, nie oczekuje się interakcji z substytutami OAT w klinicznie istotnych stężeniach.

In vitro kabotegravir nie indukował enzymów CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4.

Na podstawie powyższych danych oraz wyników badań interakcji lekowych nie należy oczekiwać, że kabotegravir będzie wpływał na farmakokinetykę leków będących substratami wymienionych enzymów i transporterów.

Ze względu na profil interakcji lekowych in vitro oraz w warunkach klinicznych nie oczekuje się, że kabotegravir będzie zmieniał stężenia innych leków przeciwwirusowych, w szczególności inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wnikania oraz ibalizumabu.

Badania interakcji kabotegraviru w formie wstrzyknięć z innymi lekami nie były prowadzone. Dane dotyczące interakcji lekowych, przedstawione w tabeli 7, pochodzą z badań z udziałem doustnego kabotegraviru.

Tabela 7. Interakcje lekowe

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Apredud nie zawsze jest skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Czas potrzebny do osiągnięcia efektu ochronnego po rozpoczęciu stosowania Apredudu nie został ustalony.

Apredud stosuje się w profilaktyce preekspozycyjnej (PrEP) jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, która obejmuje również inne środki zapobiegające zakażeniu HIV-1 (np. wiedzę o statusie HIV-1, regularne testowanie na inne choroby przenoszone drogą płciową, stosowanie prezerwatyw).

Apredud należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób, u których potwierdzono negatywny status HIV (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Podczas okresu przyjmowania Apredudu w ramach profilaktyki preekspozycyjnej należy okresowo potwierdzać negatywny status HIV (zgodnie z lokalnymi zaleceniami, ale nie rzadziej niż raz na 3 miesiące).

U młodych ludzi częstsze wizyty i konsultacje mogą być pomocne w zapewnieniu przestrzegania harmonogramu przyjmowania leku i przeprowadzania badań.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych charakterystycznych dla ostrej infekcji wirusowej oraz podejrzenia niedawnego (< 1 miesiąc) zakażenia HIV-1 należy ponownie potwierdzić status HIV-1.

Potencjalne ryzyko oporności

Istnieje potencjalne ryzyko rozwoju oporności na Apredud, jeśli osoba została zakażona HIV-1 przed lub podczas stosowania Apredudu lub po zakończeniu leczenia (patrz „Długo działające działanie iniekcji Apredud”).

Aby zminimalizować to ryzyko, ważne jest regularne badanie kliniczne pod kątem ryzyka zakażenia HIV oraz częste testy potwierdzające negatywny status HIV. Osobom z podejrzeniem lub potwierdzeniem zakażenia HIV-1 należy natychmiast rozpocząć terapię antyretrowirusową (ART).

U osób, u których ryzyko zakażenia HIV jest ciągłe, po zakończeniu stosowania Apredud należy rozważyć alternatywne formy profilaktyki preekspozycyjnej i rozpocząć je w ciągu 2 miesięcy od ostatniej iniekcji Apredud.

Długo działające działanie iniekcji Apredud

Pozostałości kabocegrawiru w postaci iniekcji mogą utrzymywać się we krwi obwodowej przez dłuższy okres czasu (do 12 miesięcy lub dłużej), dlatego lekarze powinni brać pod uwagę długotrwałe działanie Apredud po zakończeniu jego stosowania (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”, „Przedawkowanie”).

Ważność przestrzegania harmonogramu

Konieczne są regularne konsultacje dotyczące znaczenia ścisłego przestrzegania zalecanego harmonogramu podawania Apredud w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 oraz potencjalnego rozwoju oporności.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości podczas stosowania innych inhibitorów integrazy. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi i czasem zaburzeniami funkcji narządów, w tym uszkodzeniem wątroby. W badaniach klinicznych stosowano doustne dawki próbną w postaci tabletek Apredud w celu zidentyfikowania osób, u których może istnieć ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Choć do chwili obecnej nie zaobserwowano takich reakcji podczas przyjmowania Apredud, lekarze powinni zachować czujność i natychmiast przerwać stosowanie Apredud oraz innych podejrzanych leków w przypadku wystąpienia objawów lub oznak nadwrażliwości (takich jak np. ciężka wysypka lub wysypka towarzysząca gorączce, objawy ogólne, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych, oraz rozpocząć odpowiednią terapię (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz podsekcje „Badania kliniczne” i „Długo działające działanie iniekcji Apredud” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności podczas przyjmowania Apredud u ograniczonej liczby osób z istniejącą chorobą wątroby lub bez niej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku potwierdzenia hepatotoksyczności należy przerwać stosowanie Apredud, rozważyć możliwość klinicznego i laboratoryjnego monitorowania oraz podjąć leczenie zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz podsekcja „Długo działające działanie iniekcji Apredud”).

Współdziałanie z lekami

Apredud należy stosować z ostrożnością jednocześnie z lekami, które mogą obniżać jego ekspozycję (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w przypadku zaburzeń funkcji wątroby

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcje „Farmakokinetyka” i „Grupy pacjentów o szczególnych cechach” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Stosowanie w przypadku zaburzeń funkcji nerek

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcje „Farmakokinetyka” i „Grupy pacjentów o szczególnych cechach” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Stosowanie u osób starszych

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcje „Farmakokinetyka” i „Grupy pacjentów o szczególnych cechach” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Dzieci

Zgłaszano myśli i próby samobójcze podczas stosowania kabocegrawiru, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami psychicznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Choć badania kliniczne nie wykazały zwiększonej częstości zaburzeń psychicznych u dzieci w porównaniu z dorosłymi, biorąc pod uwagę wrażliwość populacji dziecięcej, dzieci należy konsultować przed przepisaniem leku oraz okresowo podczas jego stosowania, a także leczyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Składniki pomocnicze

Osoby z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować Apredud.

Apredud zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu kabocegrawiru na płodność mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach wskazują na brak wpływu kabocegrawiru na płodność samców i samic.

Kabocegrawir podany doustnie samcom i samicom szczurów przez 26 tygodni w dawce 1000 mg/kg/dzień (co przekracza ekspozycję u ludzi ponad 30-krotnie przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka [MRDD], wynoszącej 30 mg doustnie lub 400 mg w domięśniowo [w/m]) nie wywierał negatywnego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic ani na spermatogenezę. U szczurów otrzymujących kabocegrawir w dawkach do 1000 mg/kg/dzień nie zaobserwowano wpływu funkcjonalnego na kojarzenie się ani płodność u samców i samic.

Ciąża (kategoria B1 zgodnie z klasyfikacją leków pod względem ryzyka dla płodu)

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kabocegrawiru u ciężarnych kobiet. Wpływ Apredud na ciążę u kobiet nie został ustalony.

Apredud można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kabocegrawir występuje we krwi obwodowej przez 12 miesięcy po iniekcji lub dłużej, dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu na płód w czasie ciąży (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

U ciężarnych samic szczurów kabocegrawir przenikał przez łożysko i mógł być wykrywany w tkankach płodu. Kabocegrawir nie wywierał działania teratogennego u szczurów przy doustnych dawkach do 1000 mg/kg/dzień (co przekracza ekspozycję u ludzi ponad 30-krotnie przy MRDD wynoszącej 30 mg doustnie lub 400 mg w/m), ale powodował opóźnienie porodów, co wiązało się ze zmniejszeniem przeżycia i żywotności potomstwa; w przypadku wydobycia płodu metodą cięcia cesarskiego nie zaobserwowano wpływu na przeżycie przy porodzie. Ekspozycja przy dawce nie powodującej widocznych działań niepożądanych (NOAEL) przekraczała ekspozycję u ludzi co najmniej 11-krotnie przy podaniu MRDD wynoszącej 30 mg doustnie lub 400 mg w/m. Znaczenie tych danych dla ciąży u kobiet nie zostało ustalone.

Okres karmienia piersią. Na podstawie wyników badań na zwierzętach należy oczekiwać, że kabocegrawir będzie wydzielany do mleka matki, choć nie zostało to potwierdzone badaniami klinicznymi. Kabocegrawir może występować w mleku matki przez 12 miesięcy lub dłużej po ostatniej iniekcji kabocegrawiru.

Karmienie piersią może być zalecane tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu kabocegrawiru na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Oceniając zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny osoby oraz profil działań niepożądanych Apredud.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania Apredudu pacjent musi mieć udokumentowany negatywny wynik testu na HIV-1 zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Przy przepisywaniu Apredudu pracownicy opieki zdrowotnej powinni starannie dobrać osoby zgadzające się na harmonogram wstrzykiwań oraz doradzić im o konieczności przestrzegania zaplanowanych wizyt w celu podania leku, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia HIV-1 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dorośli i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg

Po konsultacji z pacjentem lekarz może od razu wykonać wstrzyknięcie Apredudu (patrz tabela 8 **„**Zalecany schemat wstrzykiwania do połowy mięśniowej” w instrukcji do użytku medycznego suspenzji do wstrzykiwania o przedłużonym działaniu Apredud).

W innym wariantzie można stosować tabletki Apredud jako przygotowanie doustne w celu oceny tolerancji kaboegraviru przed rozpoczęciem wstrzykiwania Apredudu (patrz tabela 8).

Przygotowanie doustne (tabletki powlekane powłoką filmową)

W przypadku stosowania tabletek Apredud jako przygotowania doustnego zaleca się przyjmować je przez około jeden miesiąc (co najmniej 28 dni) przed wstrzyknięciem Apredudu w formie wstrzykiwanej, aby ocenić tolerancję kaboegraviru.

Tabela 8. Schemat przygotowania doustnego

Opuszczenie dawki

Opuszczenie przyjęcia tabletek Apredud o powłoce filmowej

W przypadku opuszczenia dawki tabletek Apredud należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Apredud u dzieci w wieku do 12 lat o masie ciała mniejszej niż 35 kg.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące stosowania Apredud u osób w wieku ≥ 65 lat są ograniczone (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Grupy specjalne pacjentów” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia, którzy nie są poddawani dializie, nie jest wymagana korekta dawki (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Grupy specjalne pacjentów” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia (stopień A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Stosowanie Apredud u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie zostało zbadane (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Grupy specjalne pacjentów” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Droga doustna. Tabletki Apredud można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Apredud u dzieci w wieku do 12 lat o masie ciała mniejszej niż 35 kg.

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Nie odnotowano dotąd przypadków przedawkowania leku Apredud.

Leczenie

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania Apredud. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednim monitorowaniem, jeśli to konieczne. Dalsze leczenie powinno być dostosowane do wskazań klinicznych lub do zaleceń krajowego ośrodka toksykologicznego, jeśli to możliwe.

Wiadomo, że Apredud w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza; dlatego dializa mało prawdopodobnie pomoże w eliminacji leku z organizmu. W leczeniu przedawkowania Apredud w formie wstrzykiwalnej należy wziąć pod uwagę długotrwałe działanie leku po wstrzyknięciu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niepożądane reakcje.

Dane z badań klinicznych

Ocena bezpieczeństwa stosowania Apredudu opiera się na dwóch badaniach klinicznych fazy III: HPTN 083 oraz HPTN 084. W badaniu HPTN 083 średnia długość stosowania badanego leku w warunkach ślepego testowania wyniosła 65 tygodni i 2 dni (od 1 dnia do 156 tygodni i 1 dnia), ogólny wskaźnik ekspozycji na kabocegrawir wyniósł 3270 lat osoby. W badaniu HPTN 084 średnia długość stosowania badanego leku w warunkach ślepego testowania wyniosła 64 tygodnie i 1 dzień (od 1 dnia do 153 tygodni i 1 dnia), ogólny wskaźnik ekspozycji na kabocegrawir wyniósł 1920 lat osoby.

Niepożądane reakcje

Najczęstsze niepożądane reakcje notowane u ponad 10 % uczestników w każdej z grup eksperymentalnych w badaniach HPTN 083 i HPTN 084 przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9. Najczęstsze niepożądane reakcje (zarejestrowane u ≥ 10 % uczestników w dowolnej grupie eksperymentalnej w badaniach HPTN 083 i HPTN 084)1 w kategoriach najczęstszego użytku

• W trakcie badań z zastosowaniem leku doustnego i do wstrzykiwania w warunkach ślepego testu.

Poniższe działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania na podstawie danych z grupy otrzymującej kobiwiramin w badaniu HPTN 083.

Wymienione działania niepożądane obejmują te, które można przypisać stosowaniu doustnej lub wstrzykiwanej formy leku Apredud. W przypadku różnic w częstości występowania działania między badaniami HPTN 083 a HPTN 084 podano najwyższą kategorię częstości.

Najczęstsze działania niepożądane w badaniu HPTN 083 to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (RMW) (82%), ból głowy (17%) i biegunka (14%).

Najczęstsze działania niepożądane w badaniu HPTN 084 to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (38%), ból głowy (23%) i podwyższony poziom transaminaz (19%).

Poniżej wymieniono działania niepożądane wykryte w tych badaniach z podziałem według klasy układów narządów według Medycznego Słownika do Celów Regulacyjnych (MedDRA) oraz częstości występowania.

Częstość działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥ 1/10);

często (≥ 1/100, < 1/10);

rzadko (≥ 1/1000, < 1/100);

nieczęsto (≥ 1/10000, < 1/1000);

bardzo rzadko (< 1/10000);

nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10. Działania niepożądane¹

• Częstotliwość występujących działań niepożądanych ustalono na podstawie wszystkich zarejestrowanych zdarzeń i nie ogranicza się do tych, które według badacza mogą być związane z zastosowaniem badanego leku.
  • Ból brzucha to termin grupowy stosowany głównie w MedDRA, obejmujący ból w górnej części brzucha i ból brzucha.
    • Wysypka to termin grupowy MedDRA, obejmujący wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę odmawiaczopodobną, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą.
      • Pireksja to termin grupowy MedDRA, obejmujący gorączkę i uczucie gorąca. W większości przypadków pireksja występowała w ciągu jednego tygodnia po iniekcji.
        • ZIO (zaburzenia w miejscu iniekcji) wymienione w tabeli występowały u 2 lub więcej uczestników.

* To działanie niepożądane zostało zaobserwowane w zgłoszeniach po wprowadzeniu na rynek. Kategoria częstości oparta jest na działaniach niepożądanych u osób otrzymujących kabotegravirow w randomizowanych badaniach klinicznych.

Zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu HPTN 083 u 2 % uczestników zastosowanie Apredudu zostało przerwane z powodu wystąpienia zaburzeń w miejscu iniekcji (ZIO).

Podczas wykonania 20286 iniekcji zarejestrowano 8900 ZIO.

Ogółem 2117 uczestników otrzymało co najmniej jedną iniekcję. Wśród 1740 (82 %) uczestników, u których wystąpiło co najmniej jedno ZIO, maksymalna ciężkość ZIO była łagodna (stopień 1, 34 % uczestników), umiarkowana (stopień 2, 46 % uczestników) lub ciężka (stopień 3, 3 % uczestników). U żadnego uczestnika nie stwierdzono ZIO stopnia 4. Średnia trwałość wszystkich ZIO łącznie wynosiła 4 dni. Odsetek uczestników, u których obserwowano ZIO podczas każdej wizyty, oraz ciężkość ZIO zmniejszały się z czasem.

W badaniu HPTN 084 żaden z uczestników nie przerwał stosowania Apredudu z powodu wystąpienia ZIO. Podczas wykonania 13068 iniekcji zarejestrowano 1171 ZIO.

Ogółem 1519 uczestników otrzymało co najmniej jedną iniekcję. Wśród 3578 (38 %) uczestników, u których wystąpiło co najmniej jedno ZIO, maksymalna ciężkość ZIO była łagodna (stopień 1, 25 % uczestników), umiarkowana (stopień 2, 13 % uczestników) lub ciężka (stopień 3, < 1 % uczestników). U żadnego uczestnika nie stwierdzono ZIO stopnia 4. Średnia trwałość wszystkich ZIO łącznie wynosiła 8 dni. Odsetek uczestników, u których obserwowano ZIO podczas każdej wizyty, oraz ciężkość ZIO zmniejszały się z czasem.

Przyrost masy ciała

Do 41. tygodnia i do 97. tygodnia badania HPTN 083 u uczestników otrzymujących Apredud masa ciała wzrosła średnio o 1,2 kg (międzykwartylowy rozstęp [IQR] od –1,0 do 3,5; n = 1623) oraz o 2,1 kg (IQR od –0,9 do 5,9; n = 601) w stosunku do wartości wyjściowej odpowiednio; uczestnicy grupy tenofoviru disoproksylu fumaranu (TDF)/emtrycytabinu (FTC) zwiększyli masę ciała średnio o 0,0 kg (IQR od –2,1 do 2,4; n = 1611) oraz o 1,0 kg (IQR od –1,9 do 4,0; n = 598) w stosunku do wartości wyjściowej odpowiednio.

Do 41. tygodnia i do 97. tygodnia badania HPTN 084 u uczestników otrzymujących Apredud masa ciała wzrosła średnio o 2,0 kg (IQR od 0,0 do 5,0; n = 1151) oraz o 4,0 kg (IQR od 0,0 do 8,0; n = 216) w stosunku do wartości wyjściowej odpowiednio; uczestnicy grupy tenofoviru disoproksylu fumaranu (TDF)/emtrycytabinu (FTC) zwiększyli masę ciała średnio o 1,0 kg (IQR od –1,0 do 4,0; n = 1131) oraz o 3,0 kg (IQR od –1,0 do 6,0; n = 218) w stosunku do wartości wyjściowej odpowiednio.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach HPTN 083 i HPTN 084 podobna liczba pacjentów w grupach stosujących kabotegravirow i tenofovir disoproksyl fumaran (TDF)/emtrycytabinę (FTC) miała podwyższone poziomy transaminaz wątrobowych (ALT/AST), przy czym maksymalne podwyższenie od wartości wyjściowej było głównie stopnia 1 i 2. W badaniu HPTN 083 liczba uczestników z maksymalnym podwyższeniem parametrów ALT (stopień 3 lub 4) od wartości wyjściowej wynosiła 40 (2 %) i 44 (2 %) w grupach kabotegravirow i TDF/FTC, a podwyższenie poziomu AST stopnia 3 lub 4 stwierdzono odpowiednio u 68 (3 %) i 79 (3 %) uczestników. W badaniu HPTN 084 liczba uczestników z maksymalnym podwyższeniem parametrów ALT (stopień 3 lub 4) od wartości wyjściowej wynosiła 12 (< 1 %) i 18 (1 %) w grupach kabotegravirow i TDF/FTC, a podwyższenie poziomu AST stopnia 3 lub 4 stwierdzono odpowiednio u 15 (< 1 %) i 14 (< 1 %) uczestników.

U kilku uczestników zarówno w grupie kabotegravirow, jak i w grupie TDF/FTC obserwowano działania niepożądane w postaci podwyższenia poziomu AST lub ALT, które doprowadziły do przerwania przyjmowania badanego leku. W badaniu HPTN 083 liczba uczestników w grupach kabotegravirow i TDF/FTC, którzy przerwali przyjmowanie leku z powodu podwyższenia poziomu ALT, wyniosła 29 (1 %) i 31 (1 %), a z powodu podwyższenia poziomu AST – 7 (< 1 %) i 8 (< 1 %) odpowiednio. W badaniu HPTN 084 liczba uczestników w grupach kabotegravirow i TDF/FTC, którzy przerwali przyjmowanie leku z powodu podwyższenia poziomu ALT, wyniosła 12 (< 1 %) i 15 (< 1 %). Nie odnotowano przypadków przerwania przyjmowania leku z powodu podwyższenia poziomu AST.

Dzieci

U dzieci otrzymujących Apredud w celu profilaktyki preekspozycyjnej HIV-1 dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa u dorosłych otrzymujących Apredud w celu PrEP HIV-1 (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Badania kliniczne” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Na podstawie danych dwóch otwartych, wieloośrodkowych badań klinicznych z udziałem 64 dzieci niezainfekowanych HIV (w wieku do 18 lat z masą ciała ≥ 35 kg w momencie rejestracji), które otrzymywały kabotegravirow, nie wykryto nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu z bezpieczeństwem ustalonym dla dorosłych otrzymujących kabotegravirow w celu PrEP HIV-1 w badaniach HPTN 083 i HPTN 084.

Na podstawie danych analizy 16. tygodnia badania MOCHA z udziałem 23 dzieci zakażonych HIV (w wieku od 12 lat z masą ciała ≥ 35 kg), które otrzymywały podstawową skojarzoną terapię przeciwwirusową, nie wykryto żadnych nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa po dodaniu doustnego kabotegravirowu, a następnie kabotegravirowu w formie iniekcji (n = 8) w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla dorosłych przy stosowaniu kabotegravirowu (patrz punkt „Farmakodynamika” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Nieprzezroczysty biały buteleczka z polietylenu o wysokiej gęstości, zamknięta polipropylenową pokrywką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci, z polietylenową warstwą ochronną. 30 tabletek w buteleczce, 1 buteleczka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Glaxo Wellcome S.A. / Glaxo Wellcome S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Hiszpania / Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos

Wnioskodawca i/lub przedstawiciel wnioskodawcy.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraina”.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

02152, miasto Kijów, prospekt Pawła Tyczyny, budynek 1-В, tel: (044) 585-51-85, faks: (044) 585-51-92.

Dodatkowo wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku można zgłaszać do spółki z ograniczoną odpowiedzialnością „GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraina” pod numerem telefonu całodobowego (044) 585-51-85 lub na adres e-mail: [email protected].