Apretude

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Apretude

Composizione:

principio attivo: cabotegravir sodico;

1 compressa contiene 30 mg di cabotegravir (sotto forma di cabotegravir sodico);

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosio sodico (tipo A), magnesio stearato;

rivestimento filmogeno: Aquarius BP18237 White oppure Opadry OY-S-28876 White.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rivestite con film, di forma ovale, con impresso «SV CTV» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antivirali. Inibitori dell'integrasi. Cabotegravir. Codice ATC J05A J04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il cabotegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi e bloccando la catena di integrazione del DNA retrovirale, fase cruciale nel ciclo di replicazione dell'HIV.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Il cabotegravir ha mostrato attività antivirale nei confronti di ceppi di laboratorio di HIV-1 di tipo selvaggio, con una concentrazione media del cabotegravir necessaria per ridurre la replicazione virale del 50 per cento (EC50) pari a 0,22 nM nei monociti periferici (PBMC), 0,74 nM nelle cellule 293T e 0,57 nM nelle cellule MT4. Il cabotegravir ha dimostrato attività antivirale in coltura cellulare contro un pannello di 24 isolati clinici di HIV-1 (tre per ciascun gruppo M clade A, B, C, D, E, F e G e tre nel gruppo O), con valori di EC50 per l'HIV-1 compresi tra 0,02 nM e 1,06 nM. I valori di EC50 del cabotegravir nei confronti di tre isolati clinici di HIV-2 variavano da 0,10 nM a 0,14 nM. Non sono disponibili dati clinici relativi a pazienti con HIV-2.

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

Negli studi in vitro di combinazione, il cabotegravir ha mostrato un'azione antivirale sinergica debole in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina) e un'azione additiva in combinazione con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa rilpivirina.

Effetto del siero umano e delle proteine sieriche

Studi in vitro hanno mostrato uno spostamento di 408 volte dell'IC50 del cabotegravir in presenza di siero umano al 100% (metodo di estrapolazione), e il valore di IC50 corretto per il legame alle proteine (PA-IC50) nelle cellule MT4 era di 102 nM.

Resistenza in vitro

Selezione da HIV-1 di tipo selvaggio e attività contro ceppi resistenti: durante un monitoraggio di 112 giorni del ceppo IIIB, non sono stati osservati virus con un aumento dell'EC50 del cabotegravir superiore a 10 volte. Ulteriori mutazioni dell'integrasi sono emerse dopo passaggi successivi di HIV-1 di tipo selvaggio (con polimorfismo T124A) in presenza di cabotegravir: Q146L (intervallo di variazione da 1,3 a 4,6), S153Y (intervallo di variazione da 2,8 a 8,4) e I162M (variazione di 2,8). Come indicato in precedenza, il rilevamento di T124A rappresenta la selezione di un preesistente variante minoritaria, che non presenta sensibilità differenziale al cabotegravir. Entro il giorno 56, non sono state rilevate sostituzioni amminoacidiche nel dominio dell'integrasi durante il monitoraggio di HIV-1 di tipo selvaggio NL-432 in presenza di cabotegravir a una concentrazione di 6,4 nM.

Tra i noti varianti mutanti testati resistenti all'integrasi, è stata osservata resistenza moderata (≥ 5 volte, ma inferiore a 10 volte) nei confronti dei ceppi E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M e G140S/Q148K. Resistenza elevata (≥ 10 volte) è stata osservata nei confronti dei ceppi E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H e G140S/Q148R.

Resistenza in vivo

HPTN 083

All'analisi primaria, nello studio HPTN 083 sono stati registrati 13 casi di infezione nel gruppo cabotegravir e 39 casi nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). Nel gruppo cabotegravir, durante il periodo di somministrazione delle iniezioni di cabotegravir per la profilassi pre-esposizione (PrEP), si sono verificati 5 casi di infezione, di cui 4 partecipanti hanno ricevuto le iniezioni in tempo e 1 partecipante ha ricevuto un'iniezione fuori programma. Cinque casi di infezione si sono verificati ≥ 6 mesi dopo l'ultima dose di cabotegravir somministrata per la PrEP. Tre casi di infezione si sono verificati durante il periodo di preparazione orale.

Il genotipaggio e il fenotipaggio dell'HIV sono stati effettuati al primo visita in cui il carico virale HIV era > 500 copie/ml. Dei 13 casi di infezione nel gruppo cabotegravir, 4 partecipanti avevano mutazioni di resistenza agli inibitori del trasferimento della catena di integrasi (INSTI). Nel gruppo TDF/FTC, tra i 4 partecipanti con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (inclusi 3 con resistenza multiclasse), 3 avevano la mutazione M184V/I e 1 la mutazione K65R.

Nessuno dei 5 partecipanti infettati dopo un lungo intervallo senza somministrazione di cabotegravir aveva mutazioni di resistenza agli INSTI. In uno dei 5 partecipanti non è stato possibile effettuare né genotipaggio né fenotipaggio poiché il livello di RNA HIV-1 era solo di 770 copie/ml. In uno degli altri 4 partecipanti non è stato possibile determinare il fenotipo rispetto all'integrasi. Negli altri 3 partecipanti è stata mantenuta la sensibilità a tutti gli INSTI.

Tre partecipanti si sono infettati durante il periodo di preparazione orale prima dell'iniezione di cabotegravir. Un partecipante con livello plasmatico di cabotegravir non determinato non aveva mutazioni di resistenza agli INSTI ed era sensibile a tutti gli INSTI. Due partecipanti con concentrazioni plasmatiche di cabotegravir determinate avevano mutazioni di resistenza agli INSTI. Il primo partecipante aveva le mutazioni di resistenza agli INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R ed E157Q. Il fenotipo rispetto all'integrasi non è stato determinato. Il secondo partecipante aveva le mutazioni di resistenza agli INSTI E138A e Q148R. Questo virus era resistente al cabotegravir (variazione multipla 5,92), ma sensibile al dolutegravir (variazione multipla 1,69).

Cinque partecipanti si sono infettati nonostante le iniezioni di cabotegravir, con 4 partecipanti che avevano ricevuto le iniezioni in tempo e uno fuori programma. In due partecipanti il carico virale era troppo basso per l'analisi. Un terzo partecipante non aveva mutazioni di resistenza agli INSTI alla prima visita con viremia (settimana 17), ma aveva la mutazione R263K in seguito (giorni 112 e 117). Sebbene il fenotipo al giorno 112 non sia stato determinato, il fenotipaggio al giorno 117 ha mostrato che questo virus era sensibile sia al cabotegravir (variazione multipla 2,32) che al dolutegravir (variazione multipla 2,29). Un quarto partecipante aveva le mutazioni di resistenza agli INSTI G140A e Q148R. Il fenotipaggio ha mostrato resistenza al cabotegravir (variazione multipla 13), ma sensibilità al dolutegravir (variazione multipla 2,09). Il quinto partecipante non aveva mutazioni di resistenza agli INSTI.

Oltre ai 13 nuovi casi di infezione, un ulteriore partecipante era già infetto da HIV-1 al momento dell'inclusione nello studio e non aveva mutazioni di resistenza agli INSTI, ma dopo 60 giorni sono state rilevate mutazioni di resistenza agli INSTI E138K e Q148K. Il fenotipo non è stato determinato.

Dopo l'analisi primaria, è stato effettuato un test virologico retrospettivo esteso per meglio caratterizzare i limiti temporali dell'infezione da HIV. Di conseguenza, è stato stabilito che, tra i 13 partecipanti infettati che ricevevano iniezioni di cabotegravir in tempo, uno era già infetto in precedenza.

HPTN 084

All'analisi primaria, nello studio HPTN 084 sono stati registrati 4 casi di infezione nel gruppo cabotegravir e 36 casi di infezione nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC).

Nel gruppo cabotegravir, 2 casi di infezione si sono verificati durante il periodo di ricezione delle iniezioni; a un partecipante sono state somministrate 3 iniezioni di cabotegravir con ritardo, e entrambi i partecipanti non hanno rispettato lo schema orale di cabotegravir.

Due casi di infezione si sono verificati dopo l'assunzione dell'ultima dose orale di cabotegravir; entrambi i partecipanti non hanno rispettato lo schema orale del farmaco. La prima visita con risultato positivo all'HIV di un partecipante è avvenuta circa 11 settimane dopo l'inclusione nello studio, l'altra dopo 57 settimane.

Il genotipaggio dell'HIV è stato effettuato alla prima visita con carico virale HIV > 500 copie/ml (prima visita con viremia). I risultati del genotipaggio dell'HIV erano disponibili per 3 dei 4 partecipanti del gruppo cabotegravir. Non sono state rilevate mutazioni significative di resistenza agli INSTI.

I risultati del genotipaggio dell'HIV erano disponibili per 33 dei 36 partecipanti del gruppo TDF/FTC che si sono infettati. Un partecipante aveva una mutazione significativa di resistenza agli NRTI (M184V); questo partecipante era anche resistente agli NNRTI poiché aveva la mutazione K103N. Altri nove partecipanti erano resistenti agli NNRTI (7 avevano la mutazione K103N, singolarmente o in combinazione con E138A o P225H; 1 aveva solo la mutazione K101E; 1 aveva solo la mutazione E138K).

Dopo l'analisi primaria, è stato effettuato un test virologico retrospettivo esteso per meglio caratterizzare i limiti temporali dell'infezione da HIV. Di conseguenza, è stato stabilito che, tra i 4 partecipanti infettati che ricevevano cabotegravir, uno era già infetto in precedenza.

Effetto sull'elettrocardiogramma

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, incrociato con tre periodi, 42 volontari sani sono stati randomizzati in 6 sequenze casuali e hanno ricevuto tre dosi orali di placebo o cabotegravir 150 mg ogni 12 ore (valore medio di Cmax a stato stazionario approssimativamente 2,8 e 5,6 volte superiore rispetto alla somministrazione orale di cabotegravir 30 mg una volta al giorno e all'iniezione di cabotegravir 600 mg ogni 2 mesi, rispettivamente) o una dose singola di moxifloxacina 400 mg (controllo attivo). Dopo il livello basale e corretto per il placebo, il massimo cambiamento medio dell'intervallo QTc, aggiustato per il tempo, calcolato con il metodo di correzione di Fridericia (QTcF) con la somministrazione di cabotegravir è stato di 2,62 msec (limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 90% [IC]: 5,26 msec). Il cabotegravir non ha prolungato l'intervallo QTc nelle 24 ore successive alla somministrazione della dose.

Studi clinici

Efficacia clinica

L'efficacia di Apretude nel ridurre il rischio di infezione da HIV-1 è stata valutata in due studi randomizzati (1:1), in doppio cieco, multicentrici, a due bracci, controllati: HPTN 083, che includeva uomini non infetti da HIV-1 e donne transgenero che avevano rapporti sessuali con uomini e presentavano segni di alto rischio di infezione da HIV-1, e HPTN 084, che includeva donne cisgenero non infette da HIV-1 ma a rischio di infezione. L'efficacia di Apretude è stata valutata in confronto con l'efficacia del tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) somministrato per via orale giornaliera.

I partecipanti randomizzati al gruppo Apretude hanno inizialmente assunto per via orale una compressa di Apretude 30 mg una volta al giorno e un farmaco placebo per circa 5 settimane, quindi hanno ricevuto iniezioni intramuscolari di Apretude (una singola iniezione da 600 mg [3 ml] a 1 mese, 2 mesi e ogni 2 mesi successivamente) e hanno assunto giornalmente una compressa di placebo. I partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC hanno inizialmente assunto per via orale TDF 300 mg/FTC 200 mg e un farmaco placebo per circa 5 settimane, quindi hanno assunto giornalmente per via orale TDF 300 mg/FTC 200 mg e hanno ricevuto iniezioni intramuscolari di placebo (3 ml di emulsione lipidica al 20% per iniezione) a 1 mese, 2 mesi e ogni 2 mesi successivamente.

HPTN 083

Nello studio HPTN 083 di non-inferiorità, 4566 uomini cisgenero e donne transgenero che avevano rapporti sessuali con uomini sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto il farmaco in studio cabotegravir (n = 2281) o TDF/FTC (n = 2285) in cieco fino alla settimana 153.

All'inizio dello studio, l'età media dei partecipanti era di 26 anni, il 12% erano donne transgenero, il 72% non erano di razza caucasica, il 67% aveva meno di 30 anni.

Il punto finale primario era la frequenza dei casi di infezione da HIV nei partecipanti randomizzati alla somministrazione orale e iniettabile di Apretude, rispetto a quella nel gruppo con assunzione orale di TDF/FTC (aggiustata per l'interruzione precoce). L'analisi primaria ha dimostrato una maggiore efficacia di Apretude rispetto a TDF/FTC: il rischio di infezione da HIV è diminuito del 66%; il rapporto di rischio (95% IC) era 0,34 (0,18–0,62). Un'analisi successiva ha mostrato che nel gruppo cabotegravir un partecipante era già infetto in precedenza, quindi la riduzione del rischio di infezione era del 69% rispetto al gruppo TDF/FTC (vedere tabella 1).

Tabella 1. Punto finale primario di efficacia: confronto della frequenza di infezione da HIV nella fase randomizzata dello studio HPTN 083 (popolazione modificata di tutti i partecipanti randomizzati (mITT), test virologico retrospettivo esteso)

Indicatore	Caobotegravir (N = 2 278)	TDF/FDC (N = 2 281)	Valore P per l'efficacia superiore
Anni-persona	3211	3193
Infezioni da HIV-1 (tasso di infezione per 100 anni-persona)	12a (0,37)	39 (1,22)
Rapporto di rischio (IC 95 %)	0,31 (0,16; 0,58)		P = 0,0003

• Dopo l'analisi primaria, è stata effettuata un'analisi virologica retrospettiva ampliata per caratterizzare meglio i limiti temporali dell'infezione da HIV. Di conseguenza, si è stabilito che, dei 13 partecipanti infetti che ricevevano Apretude, un partecipante era già stato infettato in precedenza. Il tasso di incidenza iniziale (IC 95 %) nell'analisi primaria è 0,34 (0,18–0,62).

0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

cabotegravir TDF/FTC

cabotegravir TDF/FTC

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)

Cabotegravir (CAB)

Numero di partecipanti nel gruppo a rischio

N. settimane dalla randomizzazione

Numero totale di eventi

Fig. 1. Frequenza cumulativa di infezione da HIV nello studio HPTN 083

I risultati degli analisi in tutti i sottogruppi erano coerenti con l'effetto protettivo complessivo. In particolare, nei partecipanti randomizzati al gruppo Apretude, la frequenza di infezione da HIV-1 era inferiore rispetto a quella dei partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere tabella 2).

Tabella 2. Frequenza di infezione da HIV nello studio HPTN 083 suddivisa per sottogruppi (mITT, test virologico retrospettivo esteso)

Sottogruppo	Tasso di infezione nel gruppo che ha ricevuto cabotegravir per 100 anni-persona	Anni-persona di esposizione al farmaco nel gruppo cabotegravir	Tasso di infezione nel gruppo che ha ricevuto TDF/FTC per 100 anni-persona	Anni-persona di esposizione al farmaco nel gruppo TDF/FTC	RR (95 % CI)
Età
< 30 anni	0,47	2110	1,66	1987	0,29 (0,15; 0,59)
≥ 30 anni	0,18	1101	0,50	1206	0,39 (0,08; 1,84)
Sesso
Uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM)	0,35	2836	1,14	2803	0,32 (0,16; 0,64)
Transessuali	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08; 1,56)
Origine razziale (USA)
Razza nera	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09; 0,76)
Non razza nera	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00; 2,80)
Regione
USA	0,26	1528	1,33	1504	0,21 (0,07; 0,60)
America Latina	0,49	1020	1,09	1011	0,47 (0,17; 1,35)
Asia	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08; 1,82)
Africa	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06; 6,50)

Uomini cisgender che hanno rapporti sessuali con uomini.

TGW — donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini.

HPTN 084

Nello studio HPTN 084 di valutazione dell'efficacia superiore, 3224 donne cisgender sono state randomizzate in rapporto 1:1 e hanno ricevuto in cieco il farmaco in studio cabotegravir (n = 1613) o TDF/FTC (n = 1610) fino alla settimana 153.

All'inizio dello studio, l'età media dei partecipanti era di 25 anni; > 99 % non erano di razza caucasica; > 99 % erano donne cisgender; il 49 % aveva un'età < 25 anni.

Il punto finale primario era l'incidenza dell'infezione da HIV nei partecipanti randomizzati al trattamento orale e iniettabile con Apretude rispetto a quella con TDF/FTC per via orale (aggiustata per l'interruzione precoce). L'analisi primaria ha dimostrato una maggiore efficacia di Apretude rispetto a TDF/FTC: il rischio di infezione da HIV-1 è diminuito dell'88 %; il rapporto di rischio (IC 95 %) era di 0,12 (0,05–0,31). Un'analisi successiva ha mostrato che nel gruppo Apretude un partecipante era già infetto in precedenza, pertanto la riduzione del rischio di infezione da HIV-1 era del 90 % rispetto al gruppo TDF/FTC (vedi tabella 3).

Tabella 3. Punto finale primario di efficacia nello studio HPTN 084: confronto dell'incidenza di infezione da HIV nella fase randomizzata dello studio (mITT, test virologico retrospettivo esteso)

Indicatore	Caotegravir (N = 1613)	TDF/FDC (N = 1610)	Valore p per maggiore efficacia
Anni-persona	1960	1946
Casi di infezione da HIV-1 (frequenza di infezione per 100 anni-persona)	3a (0,15)	36 (1,85)
Rapporto di rischio (IC 95 %)	0,10 (0,04; 0,27)		P<0,0001

• Dopo l'analisi primaria, è stata effettuata un'analisi virologica retrospettiva estesa al fine di caratterizzare meglio i limiti temporali dell'infezione da HIV. Di conseguenza, si è stabilito che, su 4 partecipanti infetti che ricevevano Apretude, un partecipante era già stato infettato in precedenza. Il tasso di incidenza aggiustato per l'interruzione precoce (IC 95%) nell'analisi primaria è risultato pari a 0,12 (0,05–0,31).

0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

cabotegravir TDF/FTC

cabotegravir TDF/FTC

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)

Cabotegravir (CAB)

Nombre di partecipanti nel gruppo a rischio

Numero di settimane dalla randomizzazione

Nombre totale di eventi

Fig. 2. Frequenza cumulativa di infezione da HIV nello studio HPTN 084

I risultati delle analisi predefinite nei sottogruppi erano coerenti con l'effetto protettivo complessivo. In particolare, nei partecipanti randomizzati al gruppo Apretude, l'incidenza dell'infezione da HIV-1 era inferiore rispetto a quella nei partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere tabella 4).

Tabella 4. Incidenza dell'infezione da HIV-1 nello studio HPTN 084 suddivisa per sottogruppi (mITT, test virologico retrospettivo esteso)

Sottogruppo	Frequenza di infezione nel gruppo cabotegravir per 100 anni-persona	Anni-persona di trattamento nel gruppo cabotegravir	Frequenza di infezione nel gruppo TDF/FTC per 100 anni-persona	Anni-persona di trattamento nel gruppo TDF/FTC	Rapporto dei rischi (IC 95 %)
Età
< 25 anni	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03; 0,46)
≥ 25 anni	0,09	1093	1,46	1093	0,09 (0,02; 0,49)
Indice di massa corporea
< 30	0,22	1385	1,88	1435	0,12 (0,04; 0,38)
≥ 30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00; 0,93)

Bambini a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo di almeno 35 kg

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di APRETUDE per la profilassi pre-esposizione all'HIV-1 in bambini a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo di almeno 35 kg appartenenti a gruppi a rischio sono supportate dai dati di 2 studi adeguati e ben controllati sull'uso di APRETUDE per la PrEP all'HIV-1 negli adulti. Questi dati sono integrati da informazioni sulla sicurezza e sulla farmacocinetica provenienti da studi condotti su adulti sieropositivi trattati con CABENUVA (CABENUVA) (cabotegravir e rilpivirina, sospensione iniettabile a rilascio prolungato), nonché su bambini sieropositivi trattati con i singoli componenti di CABENUVA in aggiunta alla terapia antiretrovirale in corso (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del cabotegravir è simile in soggetti sani e in persone infette da HIV. La variabilità della farmacocinetica del cabotegravir è da moderata ad alta. Negli studi di Fase I condotti su volontari sani, il coefficiente di variabilità (CVb%) dei valori di AUC, Cmax e Ctau variava dal 34% al 91% nei diversi studi. La variabilità intra-soggetto (CVw%) è inferiore rispetto alla variabilità inter-soggetto.

Tabella 5. Parametri farmacocinetici del cabotegravir dopo somministrazione orale una volta al giorno e dopo iniezioni intramuscolari iniziali e successive (ogni 2 mesi)

Fase di introduzione	Schema di somministrazione	Media geometrica (5°, 95° percentile)a
		AUC(0-tau)b (mcg•h/ml)	Cmax (mcg/ml)	Ctau (mcg/ml)
Preparazione oralec	30 mg una volta al giorno	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)
Iniezioni inizialid	600 mg i.m. dose iniziale	1591 (714; 3245)	8,0 (5,3; 11,9)	1,5 (0,65; 2,9)
Iniezioni ogni 2 mesi e	600 mg i.m. una volta ogni 2 mesi	3764 (2431; 5857)	4,0 (2,3; 6,8)	1,6 (0,8; 3,0)

• I valori dei parametri farmacocinetici (PK) si basano su stime retrospettive individuali ottenute da modelli popolazionali di farmacocinetica per i partecipanti agli studi di fase III sulla terapia dell'HIV.
  • tau – intervallo di somministrazione: 24 ore per via orale; 1 mese per le iniezioni iniziali e 2 mesi per le successive iniezioni intramuscolari della sospensione a rilascio prolungato.
    • I valori dei parametri farmacocinetici durante la fase di preparazione orale corrispondono allo stato stazionario.
      • I valori di Cmax durante la fase delle iniezioni iniziali si riferiscono principalmente alla somministrazione orale, poiché l'iniezione iniziale veniva somministrata nello stesso giorno dell'ultima dose orale; tuttavia, i valori di AUC(0-tau) e Ctau corrispondono all'iniezione iniziale. Nei destinatari sieropositivi a cui è stata somministrata l'iniezione iniziale senza preparazione orale (n = 110), la media geometrica (percentili 5°, 95°) di Cmax di cabotegravir (a 1 settimana dall'iniezione iniziale) è stata di 1,89 µg/ml (0,438–5,69) e Ctau di 1,43 µg/ml (0,403–3,90).
        • I valori dei parametri farmacocinetici corrispondono allo stato stazionario.

Assorbimento

Il cabotegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con una mediana di Tmax di 3 ore dopo l’assunzione del farmaco in forma di compresse. La farmacocinetica del cabotegravir è dose-dipendente e dipendente dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale di formulazioni compresse, la farmacocinetica del cabotegravir è risultata proporzionale o leggermente inferiore alla proporzionalità rispetto al dosaggio compreso tra 5 mg e 60 mg. Con una somministrazione orale una volta al giorno, lo stato farmacocinetico stazionario viene raggiunto entro il 7° giorno.

Il cabotegravir può essere assunto indipendentemente dai pasti. L’assunzione di cibo aumenta il grado di assorbimento del cabotegravir. La biodisponibilità del cabotegravir non dipende dal tipo di dieta: un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC(0-∞) del cabotegravir del 14% e la Cmax del 14% rispetto all’assunzione a digiuno. Tali aumenti non sono clinicamente rilevanti.

La biodisponibilità assoluta del cabotegravir non è stata determinata.

Distribuzione

In vitro, il cabotegravir è legato in misura significativa (> 99%) alle proteine plasmatiche umane. Dopo somministrazione orale di compresse, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) medio nel plasma è stato di 12,3 l. Negli esseri umani, il valore stimato di Vc/F del cabotegravir nel plasma è stato di 5,27 l e quello di Vp/F di 2,43 l. Queste stime del volume, insieme all’ipotesi di un alto valore di F, suggeriscono che il cabotegravir si distribuisce in una certa misura nello spazio extravascolare.

Il cabotegravir è presente nei tratti genitali femminili e maschili dopo una singola iniezione intramuscolare di 3 ml (600 mg), come osservato in uno studio condotto su volontari sani (n = 15). La concentrazione media di cabotegravir al 3° giorno (il campione tissutale più precoce per la valutazione della farmacocinetica) è stata di 0,49 mg/ml nel tessuto cervicale, 0,29 mg/ml nelle secrezioni cervico-vaginali, 0,37 mg/ml nel tessuto vaginale, 0,32 mg/ml nel tessuto rettale e 0,69 mg/ml nelle secrezioni rettali. Questi valori superano il valore PA-IC90 in vitro.

Metabolismo

Il cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’enzima UGT1A1 con un contributo minore di UGT1A9. Il cabotegravir è il principale composto circolante nel plasma e rappresenta > 90% della dose totale del farmaco marcato con isotopo radioattivo nel plasma. Negli esseri umani, dopo somministrazione orale, il cabotegravir viene eliminato principalmente tramite metabolismo; l’eliminazione renale del cabotegravir inalterato è molto bassa (< 1% della dose). Il 47% della dose orale totale viene escreto nelle feci come cabotegravir inalterato. Non è noto se ciò sia dovuto completamente o parzialmente al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi nel lume intestinale riformando il composto originale. Il cabotegravir è stato rilevato nei campioni di bile prelevati dal duodeno. Il metabolita sotto forma di acido glucuronico è stato rilevato in alcuni, ma non in tutti i campioni di bile duodenale. Il 27% della dose orale totale viene escreto nelle urine, principalmente come glucuronide (75% del materiale radioattivo nelle urine, 20% della dose totale).

Eliminazione

L’emivita terminale media del cabotegravir è di 41 ore e il clearance apparente (CL/F) è di 0,21 l/ora, come osservato dopo somministrazione orale in volontari sani.

Popolazioni particolari

Sesso

Le analisi farmacocinetiche popolazionali non hanno evidenziato un impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sull’esposizione al cabotegravir. Inoltre, nello studio HPTN 083 non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle concentrazioni plasmatiche di cabotegravir in base al sesso, inclusi uomini cisgeneri e donne transgeneri che assumevano o non assumevano terapia ormonale transessuale. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Etnia

Le analisi farmacocinetiche popolazionali non hanno evidenziato un impatto clinicamente significativo dell’appartenenza etnica del paziente sull’esposizione al cabotegravir; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’appartenenza etnica.

Indice di massa corporea (IMC)

Le analisi farmacocinetiche popolazionali non hanno evidenziato un impatto clinicamente significativo dell’IMC del paziente sull’esposizione al cabotegravir; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’IMC.

Pazienti pediatrici (età compresa tra >12 e <18 anni)

Le analisi farmacocinetiche popolazionali non hanno evidenziato differenze clinicamente significative nell’esposizione tra partecipanti allo studio di cabotegravir infetti da HIV-1 pediatrici e adulti infetti e non infetti da HIV-1; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per i bambini con un peso corporeo ≥35 kg.

Tabella 6. Parametri farmacocinetici previsti dopo somministrazione orale giornaliera di cabotegravir e dopo iniezioni intramuscolari iniziali e iniezioni di mantenimento ogni 2 mesi in bambini di età compresa tra 12 e 18 anni (≥35 kg)

Fase di introduzione	Schema di somministrazione	Media geometrica (percentile 5°, 95°)a
		AUC(0-tau)b (mcg•h/mL)	Cmax (mcg/mL)	Ctau (mcg/mL)
Preparazione oralec	30 mg una volta al giorno	193 (106; 346)	14,4 (8,02; 25,5)	5,79 (2,48; 12,6)
Iniezioni inizialid	600 mg i.m. dose iniziale	2123 (881; 4938)	11,2 (5,63; 21,5)	1,84 (0,64; 4,52)
Iniezioni ogni 2 mesi e	600 mg i.m. ogni 2 mesi	4871 (2827; 8232)	7,23 (3,76; 14,1)	2,01 (0,64; 4,73)

• I valori dei parametri farmacocinetici si basavano sulla modellizzazione farmacocinetica di popolazione in una popolazione virtuale di bambini infettati da HIV-1 con un peso corporeo compreso tra 35 e 156 kg.
  • tau – intervallo di somministrazione: 24 ore per somministrazione orale; 1 mese per le iniezioni iniziali e 2 mesi per le successive iniezioni intramuscolari della sospensione a rilascio prolungato.
    • I valori dei parametri farmacocinetici durante la fase di preparazione orale corrispondono allo stato stazionario.
      • I valori di Cmax durante la fase delle iniezioni iniziali si riferiscono principalmente alla somministrazione orale, poiché l'iniezione iniziale veniva somministrata nello stesso giorno dell'ultima dose orale; tuttavia, i valori di AUC(0-tau) e Ctau corrispondono all'iniezione iniziale.
        • I valori dei parametri farmacocinetici corrispondono allo stato stazionario.

Pazienti di età superiore a 65 anni

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato un impatto clinicamente rilevante dell’età del paziente sull’esposizione a cabotegravir.

I dati sulla farmacocinetica di cabotegravir nelle persone di età superiore a 65 anni sono insufficienti.

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra i pazienti con grave compromissione renale (con clearance della creatinina < 30 ml/min e non in dialisi) rispetto ai volontari sani. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei soggetti con compromissione renale da lieve a grave (non in dialisi). Non sono stati condotti studi sull’uso di cabotegravir nei pazienti in dialisi.

Compromissione epatica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra i pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione posologica. L’impatto della compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.

Individui infettati dal virus dell’epatite B e C

Non sono disponibili dati sull’uso di cabotegravir negli individui infettati da VHB e VHC negli studi di profilassi pre-esposizione.

Polimorfismi degli enzimi metabolizzanti i farmaci

Una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e infettati da HIV ha mostrato che nei pazienti con HIV portatori di genotipi UGT1A1 associati a un metabolismo ridotto di cabotegravir, si è osservato un aumento medio di 1,2 volte dei parametri AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir allo stato stazionario dopo iniezione, rispetto a un aumento medio di 1,38 volte dopo somministrazione orale di cabotegravir. Questo risultato è simile all’aumento medio da 1,3 a 1,5 volte dei valori di AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir allo stato stazionario osservato dopo somministrazione orale di cabotegravir in soggetti sani e infettati da HIV considerati insieme. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. I polimorfismi dell’enzima UGT1A9 non sono risultati associati a differenze nella farmacocinetica di cabotegravir; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica nei soggetti con polimorfismi degli enzimi UGT1A1 o UGT1A9.

Bambini

La farmacocinetica e le raccomandazioni posologiche di cabotegravir nei bambini di età inferiore ai 12 anni o con peso corporeo ≤ 35 kg non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Apretude è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con un peso corporeo di almeno 35 kg appartenenti a gruppi a rischio, per la profilassi pre-esposizione (PrEP) al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 per via sessuale.

Le compresse di Apretude possono essere utilizzate come trattamento orale per valutare la tollerabilità del cabotegravir prima dell’inizio della somministrazione iniettabile oppure come trattamento orale per una PrEP a breve termine in soggetti che abbiano saltato una dose iniettabile programmata di cabotegravir.

Prima di iniziare Apretude per la profilassi pre-esposizione all’HIV-1, deve essere disponibile un test per l’HIV-1 documentato come negativo.

Controindicazioni.

Apretude è controindicato:

• nei soggetti con status per l’HIV-1 non determinato o positivo;
• nei soggetti con ipersensibilità nota al cabotegravir o a uno qualsiasi degli eccipienti nella formulazione orale o iniettabile del medicinale;
• nei soggetti che assumono rifampicina, rifapentina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina o osscarbamazepina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del cabotegravir

Il cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1, con un certo coinvolgimento di UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono forti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, portando a un’efficacia insufficiente (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Studi condotti con modelli fisiologici farmacocinetici (PBPK) indicano che quando il cabotegravir viene somministrato contemporaneamente a medicinali che inibiscono gli enzimi UGT, non è attesa un’interazione clinicamente significativa.

In vitro, il cabotegravir non è risultato essere substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, né del trasportatore di cationi organici (OCT1).

Il cabotegravir è substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non sono previste modifiche nell’assorbimento quando somministrato in associazione con inibitori di P-gp o BCRP.

Effetto del cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, il cabotegravir non ha influenzato il midazolam, un tracciante del citocromo P450 (CYP) 3A4. Il cabotegravir non è un inibitore clinicamente significativo degli enzimi e trasportatori seguenti: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, pompa di escrezione dei sali biliari (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, trasportatore di escrezione di farmaci e tossine (MATE) 1, MATE 2-K, proteina di resistenza multipla ai farmaci (MRP) 2 e MRP4.

In vitro, il cabotegravir ha inibito i trasportatori di anioni organici (OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) e OAT3 (IC50 = 0,41 µM), tuttavia, sulla base dei risultati della simulazione con modelli PBPK, non è prevista un’interazione con i substrati di OAT a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In vitro, il cabotegravir non ha indotto gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Sulla base dei dati riportati e dei risultati degli studi sull’interazione tra farmaci, non è previsto che il cabotegravir influisca sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati degli enzimi e trasportatori sopra elencati.

Considerando il profilo di interazione farmacologica in vitro e clinica, non è previsto che il cabotegravir modifichi le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, in particolare inibitori della proteasi, inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori dell’integrasi, inibitori dell’ingresso e ibalizumab.

Non sono stati condotti studi sull’interazione del cabotegravir iniettabile con altri medicinali. I dati sulle interazioni tra farmaci riportati nella tabella 7 sono stati ottenuti da studi con il cabotegravir orale.

Tabella 7. Interazioni tra medicinali

Classe del farmaco concomitante: nome del farmaco	Effetto sulla concentrazione di cabotegravir o del farmaco concomitante	Commento clinico
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Etravirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↑ 4 % CТ ↔ 0 %	L’etravirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Rilpivirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % CТ ↑ 14 % Rilpivirina ↔ AUC ↓ 1 % Cmax ↓ 4 % CТ ↓ 8 %	La rilpivirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir e viceversa. Non è necessaria alcuna correzione della dose di Apretude o di rilpivirina in caso di somministrazione concomitante.
Rifampicina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 6 %	La rifampicina riduceva in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir, con probabile perdita dell’effetto terapeutico. La somministrazione concomitante di Apretude con rifampicina è controindicata. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante di Apretude (orale e iniettabile) con rifampicina.
Rifapentina	Cabotegravir ↓	La rifapentina potrebbe ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir; la somministrazione concomitante è controindicata.
Rifabutina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 21 % Cmax ↓ 17 % CТ ↓ 8 %	Compresse di Apretude: La rifabutina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Non è necessaria alcuna correzione della dose. Sospensione iniettabile di Apretude: Se l’assunzione di rifabutina inizia prima o contemporaneamente alla prima iniezione iniziale di Apretude, si raccomanda il seguente schema di somministrazione di Apretude: una iniezione da 3 ml (600 mg), seguita dopo 2 settimane da una seconda iniezione iniziale da 3 ml (600 mg), seguita da somministrazione mensile durante il trattamento con rifabutina. Se l’assunzione di rifabutina inizia durante o dopo la seconda iniezione iniziale, si raccomanda la somministrazione di 3 ml (600 mg) una volta al mese durante il trattamento con rifabutina. Dopo l’interruzione della rifabutina, lo schema raccomandato per l’uso di Apretude è la somministrazione di 3 ml (600 mg) ogni 2 mesi.
Farmaci anticonvulsivanti: Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbitale	Cabotegravir ↓	Gli induttori del metabolismo possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. La somministrazione concomitante è controindicata.
Anti-acidi (ad esempio magnesio, calcio o alluminio)	Cabotegravir ↓	Compresse di Apretude: La somministrazione concomitante di integratori anti-acidi potrebbe potenzialmente ridurre l’assorbimento di cabotegravir per via orale, anche se questo aspetto non è stato studiato. Si raccomanda di assumere farmaci anti-acidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione orale di cabotegravir. Sospensione iniettabile di Apretude: Non si prevede un’interazione clinicamente rilevante con la somministrazione parenterale.
Contraccettivi orali (etinilestradiolo (EE) e levonorgestrel)	EE ↔ AUC ↑ 2 % Cmax ↓ 8 % CТ ↔ 0 % LNG ↔	Il cabotegravir non ha modificato in modo clinicamente significativo le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e levonorgestrel. Non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali in caso di somministrazione concomitante con Apretude.

Caratteristiche d'uso.

Strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1

Apretude non è sempre efficace nella prevenzione dell'infezione da HIV-1 (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il tempo necessario per raggiungere un effetto protettivo dopo l'inizio del trattamento con Apretude non è stato stabilito.

Apretude deve essere utilizzato come profilassi pre-esposizione nel contesto di una strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1, che comprende anche l'adozione di altre misure preventive (ad esempio, conoscenza dello stato sierologico per HIV-1, test regolari per altre infezioni sessualmente trasmissibili, uso del preservativo).

Apretude deve essere utilizzato per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 in soggetti con stato sierologico negativo per HIV confermato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Durante il periodo di trattamento con Apretude per profilassi pre-esposizione, lo stato negativo per HIV deve essere confermato periodicamente (secondo le raccomandazioni locali, ma non meno di una volta ogni 3 mesi).

Per gli adolescenti, potrebbero essere utili visite e consulenze più frequenti al fine di garantire l'aderenza al programma di somministrazione e ai test.

Se compaiono sintomi clinici compatibili con un'infezione virale acuta e si sospetta un'infezione recente da HIV-1 (< 1 mese), lo stato sierologico per HIV-1 deve essere confermato nuovamente.

Potenziale rischio di resistenza

Esiste un potenziale rischio di sviluppo di resistenza ad Apretude se una persona si infetta con HIV-1 prima, durante o dopo l'interruzione del trattamento con Apretude (vedere «Effetto prolungato di Apretude iniettabile»).

Per minimizzare questo rischio, è importante effettuare regolarmente controlli clinici per valutare il rischio di infezione da HIV e test frequenti per confermare lo stato negativo per HIV. Ai soggetti con sospetta o confermata infezione da HIV-1 deve essere immediatamente iniziata una terapia antiretrovirale (ART).

Per i soggetti con rischio costante di infezione da HIV, dopo l'interruzione di Apretude si deve considerare l'adozione di altre forme di profilassi pre-esposizione (PrEP), da iniziare entro 2 mesi dall'ultima iniezione di Apretude.

Effetto prolungato di Apretude iniettabile

Concentrazioni residue di cabotegravir iniettabile possono persistere nella circolazione sistemica per un lungo periodo (fino a 12 mesi o più). I medici devono pertanto considerare l'effetto prolungato di Apretude anche dopo la sospensione del trattamento (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Uso in gravidanza o durante l'allattamento», «Sovradosaggio»).

Importanza dell'aderenza al programma di somministrazione

È necessario effettuare consulenze periodiche sull'importanza di un rigoroso rispetto del programma raccomandato di somministrazione di Apretude, al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 e il potenziale sviluppo di resistenza.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con altri inibitori dell'integrasi. Tali reazioni si sono caratterizzate per eruzioni cutanee, alterazioni costituzionali e, talvolta, disfunzione d'organo, inclusi danni epatici. La preparazione orale con compresse di Apretude è stata utilizzata negli studi clinici per identificare soggetti a rischio di reazioni di ipersensibilità. Sebbene finora non siano state osservate reazioni simili con Apretude, i medici devono rimanere vigili e interrompere immediatamente Apretude e altri farmaci sospetti in caso di comparsa di segni o sintomi di ipersensibilità (ad esempio, eruzioni cutanee gravi o eruzioni accompagnate da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle transaminasi epatiche, e iniziare un trattamento appropriato (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e i sottosezioni «Studi clinici» e «Effetto prolungato di Apretude iniettabile» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatotossicità in un numero limitato di soggetti con o senza preesistenti malattie epatiche durante il trattamento con Apretude (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di confermata epatotossicità, si deve interrompere Apretude, considerare la possibilità di monitoraggio clinico e di laboratorio e fornire un trattamento adeguato in base alle indicazioni cliniche (vedere il sottosezione «Effetto prolungato di Apretude iniettabile»).

Interazioni con altri medicinali

Apretude deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali che possono ridurne l'esposizione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso in caso di compromissione epatica

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e i sottosezioni «Farmacocinetica» e «Popolazioni particolari» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Uso in caso di compromissione renale

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e i sottosezioni «Farmacocinetica» e «Popolazioni particolari» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Uso negli anziani

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e i sottosezioni «Farmacocinetica» e «Popolazioni particolari» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Bambini

Sono stati riportati pensieri e tentativi di suicidio con cabotegravir, in particolare in pazienti con disturbi psichici preesistenti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sebbene gli studi clinici non abbiano mostrato un aumento della frequenza di disturbi psichici nei bambini rispetto agli adulti, data la vulnerabilità della popolazione pediatrica, i bambini devono essere sottoposti a consulenza prima della prescrizione e periodicamente durante il trattamento con Apretude, e trattati in base alle indicazioni cliniche.

Eccipienti

I soggetti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere Apretude.

Apretude contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto del cabotegravir sulla fertilità negli uomini o nelle donne. Studi sugli animali indicano l'assenza di effetti del cabotegravir sulla fertilità di maschi e femmine. La somministrazione orale di cabotegravir a ratti maschi e femmine per 26 settimane alla dose di 1000 mg/kg/die (più di 30 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata per l'uomo [DMRU], pari a 30 mg per via orale o 400 mg intramuscolare [i.m.]) non ha avuto effetti negativi sugli organi riproduttivi di maschi e femmine né sulla spermatogenesi. Nei ratti trattati con cabotegravir fino a 1000 mg/kg/die, non sono stati osservati effetti funzionali sull'accoppiamento o sulla fertilità di maschi e femmine.

Gravidanza (categoria B1 secondo la classificazione dei farmaci per rischio fetale)

I dati sull'uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono insufficienti. L'effetto di Apretude sulla gravidanza nelle donne non è stato stabilito.

Apretude può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il feto.

Il cabotegravir è presente nella circolazione sistemica fino a 12 mesi dopo l'iniezione o anche più a lungo; pertanto, si deve considerare il potenziale effetto sul feto durante la gravidanza (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Nei ratti gravidi, il cabotegravir attraversa la placenta ed è stato rilevato nei tessuti fetali. Il cabotegravir non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti alle dosi orali fino a 1000 mg/kg/die (più di 30 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla DMRU di 30 mg per via orale o 400 mg i.m.), ma ha causato ritardo del parto, associato a riduzione della sopravvivenza e vitalità della prole; con il parto cesareo non è stato osservato alcun effetto sulla sopravvivenza alla nascita. L'esposizione alla dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) era almeno 11 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla DMRU di 30 mg per via orale o 400 mg i.m. L'importanza di questi dati per la gravidanza nelle donne non è stata stabilita.

Allattamento. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, si prevede che il cabotegravir sia escreto nel latte materno, anche se ciò non è stato confermato da studi clinici. Il cabotegravir può essere presente nel latte materno di una donna per 12 mesi o più dopo l'ultima iniezione di cabotegravir.

L'allattamento al seno può essere raccomandato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il bambino.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del cabotegravir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Nella valutazione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Apretude.

Modalità e dosi di somministrazione

Prima di iniziare l'utilizzo di APRETUDE, il paziente deve avere un test documentato negativo per l'HIV-1, in conformità con le linee guida vigenti.

I professionisti sanitari, prescrivendo APRETUDE, devono selezionare attentamente le persone che accettano il programma di somministrazione per iniezione e devono informarle sull'importanza di rispettare le visite programmate per la somministrazione del farmaco, al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 35 kg

Dopo aver discusso con il paziente, il medico può procedere immediatamente con l'iniezione di APRETUDE (vedere la tabella 8 « Schema raccomandato di somministrazione intramuscolare » nel foglio illustrativo della sospensione iniettabile a rilascio prolungato APRETUDE).

In alternativa, è possibile utilizzare le compresse di APRETUDE come trattamento orale di prova per valutare la tollerabilità del cabotegravir prima di iniziare la somministrazione per iniezione di APRETUDE (vedere tabella 8).

Preparazione orale (compresse rivestite con film)

Nel caso si utilizzino le compresse di APRETUDE come preparazione orale, si raccomanda di assumerle per circa un mese (almeno 28 giorni) prima della prima iniezione di APRETUDE, al fine di valutare la tollerabilità del cabotegravir.

Tabella 8. Schema di preparazione orale

Medicinale	Per 1 mese (almeno 28 giorni), dopo di che viene eseguita l'iniezione iniziale
cabotegravir	30 mg una volta al giorno

Salto della dose

Salto della compressa rivestita con film di Apretude

In caso di salto della somministrazione della compressa rivestita con film di Apretude, la dose saltata deve essere assunta il prima possibile.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Apretude nei bambini di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo inferiore a 35 kg.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è richiesta alcuna correzione della dose. I dati sull'uso di Apretude in soggetti di età ≥ 65 anni sono insufficienti (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Gruppi di pazienti particolari» nella sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non in trattamento dialitico non è richiesta alcuna correzione della dose (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Gruppi di pazienti particolari» nella sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è richiesta alcuna correzione della dose. L'uso di Apretude nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Gruppi di pazienti particolari» nella sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Per via orale. Le compresse di Apretude possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Apretude nei bambini di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo inferiore a 35 kg.

Sovradosaggio

Sintomi e segni

Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Apretude.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con Apretude. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto con monitoraggio appropriato, se necessario. Il trattamento successivo deve essere fornito in base alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale di tossicologia, se possibile.

È noto che Apretude si lega in larga misura alle proteine plasmatiche; pertanto, la dialisi è improbabile che sia utile per l'eliminazione del farmaco dall'organismo. Nel trattamento di un sovradosaggio con Apretude iniettabile, si deve tenere in considerazione la durata d'azione del farmaco dopo somministrazione iniettabile (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Effetti indesiderati.

Dati dagli studi clinici

La valutazione della sicurezza dell'uso di Apretude si basa su due studi clinici di Fase III: HPTN 083 e HPTN 084. Nello studio HPTN 083, la durata media di assunzione del farmaco in cieco è stata di 65 settimane e 2 giorni (da 1 giorno a 156 settimane e 1 giorno), con un totale di 3270 anni-persona di esposizione a cabotegravir. Nello studio HPTN 084, la durata media di assunzione del farmaco in cieco è stata di 64 settimane e 1 giorno (da 1 giorno a 153 settimane e 1 giorno), con un totale di 1920 anni-persona di esposizione a cabotegravir.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni osservate in più del 10% dei partecipanti in ciascun gruppo sperimentale negli studi HPTN 083 e HPTN 084 sono riportate nella Tabella 9.

Tabella 9. Reazioni avverse più comuni (osservate in ≥ 10% dei partecipanti in almeno un gruppo sperimentale negli studi HPTN 083 e HPTN 084)1 in base alle terminologie preferenziali

Reazione avversa	HPTN 083		HPTN 084
Termine di uso preferenziale	Cabotegravir (N = 2281) n (%)	TDF/FTC (N = 2285) n (%)	Cabotegravir (N = 1613) n (%)	TDF/FTC (N = 1610) n (%)
Dolore nel sito di iniezione	1713 (75)	688 (30)	522 (32)	147 (9)
Diminuzione della clearance renale della creatinina	1576 (69)	1661 (73)	1160 (72)	1192 (74)
Incremento del livello ematico della creatinfosfocinasi	506 (22)	497 (22)	237 (15)	263 (16)
Nasofaringite	383 (17)	379 (17)	82 (5)	96 (6)
Incremento del livello ematico della creatinina	379 (17)	426 (19)	363 (22)	347 (22)
Cefalea	377 (17)	356 (16)	377 (23)	373 (23)
Diarrea	328 (14)	336 (15)	101 (6)	119 (7)
Infezione da clamidia ano-rettale	264 (12)	297 (13)	-	-
Infezione delle vie respiratorie superiori	264 (12)	271 (12)	268 (17)	293 (18)
Nodulo nel sito di iniezione	263 (12)	13 (< 1)	80 (5)	5 (< 1)
Incremento della lipasi	255 (11)	272 (12)	198 (12)	171 (11)
Indurimento nel sito di iniezione	255 (11)	8 (< 1)	70 (4)	4 (< 1)
Incremento del livello ematico del glucosio	247 (11)	166 (7)	584 (36)	451 (28)
Piressia	232 (10)	112 (5)	22 (1)	21 (1)
Proctite gonococcica	220 (10)	236 (10)	-	-
Incremento dell'aspartato aminotransferasi	213 (9)	220 (10)	212 (13)	181 (11)
Incremento dell'alanina aminotransferasi	186 (8)	220 (10)	232 (14)	228 (14)
Incremento dell'amilasi	158 (7)	183 (8)	558 (35)	573 (36)
Diminuzione del livello ematico del glucosio	109 (5)	118 (5)	425 (26)	439 (27)
Diminuzione del livello ematico del fosforo	107 (5)	126 (6)	278 (17)	322 (20)
Infezioni del tratto urinario	32 (1)	23 (1)	225 (14)	210 (13)
Emorragie uterine disfunzionali	-	-	161 (10)	161 (10)
Candidosi vulvovaginale	-	-	139 (9)	162 (10)

• Durante la fase di studio in cieco con somministrazione orale e iniettabile.

Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza, in base ai dati ottenuti nel gruppo cabotegravir nello studio HPTN 083.

Le reazioni avverse riportate comprendono quelle attribuibili all’uso delle formulazioni orali o iniettabili di Apretude. In caso di differenze nella frequenza di insorgenza delle reazioni tra gli studi HPTN 083 e HPTN 084, viene indicata la categoria di frequenza più alta.

Le reazioni avverse più comuni nello studio HPTN 083 sono state reazioni nel sito di iniezione (82%), cefalea (17%) e diarrea (14%).

Le reazioni avverse più comuni nello studio HPTN 084 sono state reazioni nel sito di iniezione (38%), cefalea (23%) e aumento delle transaminasi (19%).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate in questi studi, classificate per sistema/organo secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e frequenza di insorgenza.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1000, < 1/100);

raro (≥ 1/10000, < 1/1000);

molto raro (< 1/10000);

non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 10. Reazioni avverse1

Classe di sistema organo (SOC) secondo MedDRA	Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Disturbi psichici	Comune	Sogni anomali, insonnia, depressione
	Non comune	Tentativo di suicidio*, pensieri suicidali* (soprattutto in soggetti con disturbi psichici preesistenti)
Disturbi del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Vertigini
	Non comune	Reazioni vasovagali (in risposta alle iniezioni)
Disturbi gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Comune	Nausea Dolore addominale2 Flatulenza Vomito
Disturbi epatobiliari	Molto comune	Aumento dei livelli di transaminasi
	Non comune	Epatotossicità
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea3
	Non comune	Orticaria*, angioedema*
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia
Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione	Molto comune	Piressia4 Reazioni nel sito di iniezione5 (dolore e dolore alla palpazione, formazione di noduli, indurimento)
	Comune	Reazioni nel sito di iniezione5 (gonfiore, ematoma, arrossamento, sensazione di calore, prurito, perdita di sensibilità) Stanchezza Malessere
	Non comune	Reazioni nel sito di iniezione5 (ematoma, decolorazione, ascesso)
Risultati degli esami di laboratorio e degli esami strumentali	Non comune	Aumento del peso corporeo

• La frequenza delle reazioni avverse osservate si basa su tutti gli eventi registrati e non è limitata a quelli che, secondo l’investigatore, potrebbero essere correlati all’uso del farmaco in studio.
  • Dolore addominale è un termine di classe MedDRA che comprende principalmente dolore addominale superiore e dolore addominale.
    • Eruzione cutanea è un termine di classe MedDRA che comprende eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione pruriginosa.
      • Piressia è un termine di classe MedDRA che comprende febbre e sensazione di calore. Nella maggior parte dei casi, la piressia si è verificata entro una settimana dall’iniezione.
        • Gli eventi avversi riportati nella tabella si sono verificati in 2 o più partecipanti.

* Questa reazione avversa è stata osservata in segnalazioni post-marketing. La categoria di frequenza si basa su reazioni avverse in soggetti che hanno ricevuto cabotegravir negli studi clinici randomizzati.

Reazioni nel sito di iniezione

Nello studio HPTN 083, il 2% dei partecipanti ha interrotto l’uso di Apretude a causa di reazioni nel sito di iniezione (RMI).

Sono state registrate 8900 RMI durante 20286 iniezioni.

In totale, 2117 partecipanti hanno ricevuto almeno un’iniezione. Tra i 1740 (82%) partecipanti nei quali si è verificata almeno una RMI, la gravità massima delle RMI è stata lieve (grado 1, 34% dei partecipanti), moderata (grado 2, 46% dei partecipanti) o grave (grado 3, 3% dei partecipanti). Nessun partecipante ha avuto RMI di grado 4. La durata media di tutte le RMI complessivamente è stata di 4 giorni. La percentuale di partecipanti con RMI durante ogni visita e la gravità delle RMI sono diminuite nel tempo.

Nello studio HPTN 084, nessun partecipante ha interrotto l’uso di Apretude a causa di RMI. Sono state registrate 1171 RMI durante 13068 iniezioni.

In totale, 1519 partecipanti hanno ricevuto almeno un’iniezione. Tra i 3578 (38%) partecipanti nei quali si è verificata almeno una RMI, la gravità massima delle RMI è stata lieve (grado 1, 25% dei partecipanti), moderata (grado 2, 13% dei partecipanti) o grave (grado 3, <1% dei partecipanti). Nessun partecipante ha avuto RMI di grado 4. La durata media di tutte le RMI complessivamente è stata di 8 giorni. La percentuale di partecipanti con RMI durante ogni visita e la gravità delle RMI sono diminuite nel tempo.

Aumento di peso

Entro la 41ª settimana e la 97ª settimana dello studio HPTN 083, i partecipanti che ricevevano Apretude hanno mostrato un aumento medio di peso corporeo di 1,2 kg (intervallo interquartile [IQR] da –1,0 a 3,5; n = 1623) e di 2,1 kg (IQR da –0,9 a 5,9; n = 601) rispetto al basale, rispettivamente; i partecipanti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno mostrato un aumento medio di 0,0 kg (IQR da –2,1 a 2,4; n = 1611) e di 1,0 kg (IQR da –1,9 a 4,0; n = 598) rispetto al basale, rispettivamente.

Entro la 41ª settimana e la 97ª settimana dello studio HPTN 084, i partecipanti che ricevevano Apretude hanno mostrato un aumento medio di peso corporeo di 2,0 kg (IQR da 0,0 a 5,0; n = 1151) e di 4,0 kg (IQR da 0,0 a 8,0; n = 216) rispetto al basale, rispettivamente; i partecipanti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno mostrato un aumento medio di 1,0 kg (IQR da –1,0 a 4,0; n = 1131) e di 3,0 kg (IQR da –1,0 a 6,0; n = 218) rispetto al basale, rispettivamente.

Impatto sui risultati degli esami di laboratorio

Negli studi HPTN 083 e HPTN 084, un numero simile di pazienti nei gruppi di cabotegravir e tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ha mostrato livelli elevati di transaminasi epatiche (ALT/AST), con un aumento massimo dal basale prevalentemente di grado 1 e 2. Nello studio HPTN 083, il numero di partecipanti con aumento massimo dei livelli di ALT (grado 3 o 4) dal basale è stato di 40 (2%) contro 44 (2%) nei gruppi di cabotegravir e TDF/FTC, mentre l’aumento dei livelli di AST di grado 3 o 4 è stato osservato in 68 (3%) e 79 (3%) partecipanti, rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti con aumento massimo dei livelli di ALT (grado 3 o 4) dal basale è stato di 12 (<1%) contro 18 (1%) nei gruppi di cabotegravir e TDF/FTC, mentre l’aumento dei livelli di AST di grado 3 o 4 è stato osservato in 15 (<1%) e 14 (<1%) partecipanti, rispettivamente.

In alcuni partecipanti, sia nel gruppo cabotegravir che in quello TDF/FTC, sono state osservate reazioni avverse caratterizzate da aumento dei livelli di AST o ALT, che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio. Nello studio HPTN 083, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir e TDF/FTC che hanno interrotto il farmaco a causa di aumento dei livelli di ALT è stato di 29 (1%) e 31 (1%), e a causa di aumento dei livelli di AST di 7 (<1%) e 8 (<1%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir e TDF/FTC che hanno interrotto il farmaco a causa di aumento dei livelli di ALT è stato di 12 (<1%) contro 15 (<1%). Non ci sono stati casi di interruzione del farmaco a causa di aumento dei livelli di AST.

Popolazione pediatrica

Nei bambini che hanno ricevuto Apretude per la profilassi pre-esposizione all’HIV-1, i dati sulla sicurezza erano coerenti con quelli osservati negli adulti che hanno ricevuto Apretude per la PrEP contro l’HIV-1 (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Studi clinici» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sulla base dei dati di due studi clinici aperti multicentrici che hanno coinvolto 64 bambini sieronegativi (età fino a 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg al momento dell’arruolamento) che hanno ricevuto cabotegravir, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza rispetto a quelli osservati negli adulti che hanno ricevuto cabotegravir per la PrEP contro l’HIV-1 negli studi HPTN 083 e HPTN 084.

Sulla base dei dati dell’analisi della 16ª settimana dello studio MOCHA, che ha coinvolto 23 bambini sieropositivi (età ≥ 12 anni con peso corporeo ≥ 35 kg) che ricevevano una terapia antiretrovirale combinata di base, non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza aggiungendo cabotegravir orale seguito da cabotegravir iniettabile (n = 8), rispetto al profilo di sicurezza stabilito negli adulti con l’uso di cabotegravir (vedere la sezione «Farmacodinamica» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Flacone opaco di colore bianco in polietilene ad alta densità, chiuso con tappo in polipropilene con sistema di chiusura a prova di bambino e con pellicola protettiva in polietilene. 30 compresse per flacone, 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Wellcome S.A. / Glaxo Wellcome S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spagna / Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos

Richiedente e/o rappresentante del richiedente.

Società a responsabilità limitata «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine».

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

02152, città di Kiev, viale Pavla Tychyny, 1-V, telefono: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Inoltre, tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del farmaco possono essere segnalati alla società a responsabilità limitata «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine» al numero telefonico 24 ore su 24 (044) 585-51-85 o all’indirizzo email [email protected].