Apretude

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Apretude (APRETUDE)

Composición:

principio activo: cabotegravir sodio;

1 tableta contiene 30 mg de cabotegravir (en forma de cabotegravir sodio);

excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hipromelosa, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio;

revestimiento de película: Aquarius BP18237 White u Opadry OY-S-28876 White.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas blancas, recubiertas con película, de forma ovalada, con impresión en relieve «SV CTV» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antivirales. Inhibidores de la integrasa. Cabotegravir. Código ATC J05A J04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El cabotegravir inhibe la integrasa del VIH mediante unión al centro activo de la integrasa y bloqueo de la cadena de integración del ADN retroviral, lo cual es crucial para el ciclo de replicación del VIH.

Efectos farmacodinámicos

Actividad antiviral en cultivo celular

El cabotegravir mostró actividad antiviral frente a cepas de laboratorio del VIH-1 de tipo salvaje, con una concentración media del fármaco necesaria para reducir la replicación viral en un 50 por ciento (CE50) de 0,22 nM en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), 0,74 nM en células 293T y 0,57 nM en células MT4. El cabotegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de 24 aislados clínicos del VIH-1 (tres en cada grupo M de los subtipos A, B, C, D, E, F y G, y tres en el grupo O), con valores de CE50 frente al VIH-1 comprendidos entre 0,02 nM y 1,06 nM. Los valores de CE50 del cabotegravir frente a tres aislados clínicos del VIH-2 oscilaron entre 0,10 nM y 0,14 nM. No existen datos clínicos disponibles en pacientes con VIH-2.

Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales

En estudios in vitro de combinación, el cabotegravir mostró una acción antiviral sinérgica débil en combinación con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina) y un efecto aditivo en combinación con el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa rilpivirina.

Efecto del suero humano y de las proteínas séricas

Estudios in vitro mostraron un desplazamiento 408 veces mayor de la CI50 del cabotegravir en presencia de suero humano al 100 % (método de extrapolación), y el valor de CI50 corregido por unión a proteínas (PA-CI50) en células MT4 fue de 102 nM.

Resistencia in vitro

Aislamiento a partir del VIH-1 de tipo salvaje y actividad frente a cepas resistentes: durante un seguimiento de 112 días de la cepa IIIB no se observaron virus con un aumento de CE50 del cabotegravir superior a 10 veces. Se produjeron mutaciones adicionales en la integrasa tras el paso del VIH-1 de tipo salvaje (con el polimorfismo T124A) en presencia de cabotegravir: Q146L (rango de cambio de múltiplos 1,3–4,6), S153Y (rango de cambio de múltiplos 2,8–8,4) e I162M (cambio de múltiplos = 2,8). Como se indicó anteriormente, la detección de T124A representa la selección de un variante minoritario preexistente que no presenta sensibilidad diferencial al cabotegravir. Hasta el día 56 no se detectaron sustituciones de aminoácidos en la región de integrasa durante el seguimiento del VIH-1 de tipo salvaje NL-432 en presencia de cabotegravir a una concentración de 6,4 nM.

Entre las variantes mutantes conocidas y probadas resistentes a la integrasa, se observó resistencia moderada (≥ 5 veces, pero menos de 10 veces) frente a las cepas E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M y G140S/Q148K. Se observó resistencia alta (≥ 10 veces) frente a las cepas E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H y G140S/Q148R.

Resistencia in vivo

HPTN 083

En el análisis primario del estudio HPTN 083 se registraron 13 casos de infección en el grupo de cabotegravir y 39 casos en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). En el grupo de cabotegravir, durante la administración de inyecciones de cabotegravir para profilaxis preexposición (PrEP), se observaron 5 casos de infección, de los cuales 4 participantes recibieron inyecciones a tiempo y 1 participante recibió una inyección fuera de calendario. Cinco casos de infección ocurrieron ≥ 6 meses después de la última dosis de cabotegravir administrada para PrEP. Tres casos de infección ocurrieron durante el período de preparación oral.

La genotipificación y fenotipificación del VIH se realizaron en la primera visita con carga viral del VIH > 500 copias/ml. De los 13 casos de infección en el grupo de cabotegravir, 4 participantes presentaron mutaciones de resistencia a los inhibidores del paso de cadena de integrasa (INSTI). En el grupo TDF/FTC, entre 4 participantes con resistencia a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) (incluidos 3 con resistencia multiclase), tres tenían la mutación M184V/I y uno tenía la mutación K65R.

Ninguno de los 5 participantes infectados tras una larga interrupción en la administración de cabotegravir presentó mutaciones de resistencia a INSTI. En uno de los 5 participantes no fue posible realizar ni genotipificación ni fenotipificación, ya que el nivel de ARN del VIH-1 fue de solo 770 copias/ml. En uno de los otros 4 participantes no fue posible determinar el fenotipo frente a la integrasa. En los otros 3 participantes restantes se mantuvo la sensibilidad a todos los INSTI.

Tres participantes se infectaron durante el período de preparación oral antes de la administración inyectable de cabotegravir. Un participante con nivel indeterminado de cabotegravir en plasma no presentó mutaciones de resistencia a INSTI y fue sensible a todos los INSTI. Dos participantes con concentraciones determinadas de cabotegravir en plasma presentaron mutaciones de resistencia a INSTI. El primer participante presentó las mutaciones de resistencia a INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R y E157Q. No fue posible determinar el fenotipo frente a la integrasa. El segundo participante presentó las mutaciones de resistencia a INSTI E138A y Q148R. Este virus fue resistente al cabotegravir (cambio de múltiplos 5,92), pero sensible a la dolutegravir (cambio de múltiplos 1,69).

Cinco participantes se infectaron con VIH-1 a pesar de haber recibido inyecciones de cabotegravir, cuatro de ellos a tiempo y uno fuera de calendario. En dos participantes la carga viral fue demasiado baja para el análisis. El tercer participante no presentó mutaciones de resistencia a INSTI en la primera visita con viremia (semana 17), pero posteriormente presentó la mutación R263K (en los días 112 y 117). Aunque no fue posible determinar el fenotipo en el día 112, la fenotipificación en el día 117 mostró que este virus era sensible tanto al cabotegravir (cambio de múltiplos 2,32) como a la dolutegravir (cambio de múltiplos 2,29). El cuarto participante presentó las mutaciones de resistencia a INSTI G140A y Q148R. La fenotipificación mostró resistencia al cabotegravir (cambio de múltiplos 13), pero sensibilidad a la dolutegravir (cambio de múltiplos 2,09). El quinto participante no presentó mutaciones de resistencia a INSTI.

Además de los 13 nuevos casos de infección, otro participante ya estaba infectado con VIH-1 al momento de la inclusión en el estudio y no presentaba mutaciones de resistencia a INSTI, pero 60 días después se detectaron mutaciones de resistencia a INSTI E138K y Q148K. No fue posible determinar el fenotipo.

Tras el análisis primario, se realizó una evaluación virológica retrospectiva ampliada para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 13 participantes infectados que recibieron inyecciones de cabotegravir a tiempo, uno ya estaba previamente infectado.

HPTN 084

En el análisis primario del estudio HPTN 084 se registraron 4 casos de infección en el grupo de cabotegravir y 36 casos en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC).

En el grupo de cabotegravir, 2 casos de infección ocurrieron durante la administración de inyecciones; a un participante se le administraron 3 inyecciones de cabotegravir con retraso, y ambos participantes no cumplieron con el régimen oral de cabotegravir.

Dos casos de infección ocurrieron tras la administración de la última dosis oral de cabotegravir; ambos participantes no cumplieron con el régimen oral del fármaco. La primera visita con resultado positivo al VIH en un participante ocurrió aproximadamente 11 semanas después de la inclusión en el estudio, y en el otro, 57 semanas después.

La genotipificación del VIH se realizó en la primera visita con carga viral del VIH > 500 copias/ml (primera visita con viremia). Los resultados de la genotipificación del VIH estuvieron disponibles en 3 de los 4 participantes del grupo de cabotegravir. No se detectaron mutaciones significativas de resistencia a INSTI.

Los resultados de la genotipificación del VIH estuvieron disponibles en 33 de los 36 participantes del grupo TDF/FTC que se infectaron. Un participante presentó una mutación significativa de resistencia a NRTI (M184V); este participante también fue resistente a los NNRTI, ya que presentaba la mutación K103N. Otros nueve participantes fueron resistentes a los NNRTI (7 tenían la mutación K103N, sola o combinada con E138A o P225H; 1 tenía solo la mutación K101E; 1 tenía solo la mutación E138K).

Tras el análisis primario, se realizó una evaluación virológica retrospectiva ampliada para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 4 participantes infectados que recibieron cabotegravir, uno ya estaba previamente infectado.

Efecto sobre el electrocardiograma

En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, con tres periodos, 42 voluntarios sanos fueron aleatorizados a 6 secuencias aleatorias y recibieron tres dosis orales de placebo o cabotegravir 150 mg cada 12 horas (el valor medio de Cmax en estado de equilibrio fue aproximadamente 2,8 y 5,6 veces mayor que con la administración oral de cabotegravir 30 mg una vez al día y la inyección de cabotegravir 600 mg cada 2 meses, respectivamente) o una dosis única de moxifloxacino 400 mg (control activo). Tras ajuste por placebo y nivel basal, el cambio máximo promedio del intervalo QTc corregido por tiempo, según el método de corrección de Fridericia (QTcF), tras la administración de cabotegravir fue de 2,62 ms (límite superior del intervalo de confianza unilateral del 90 % [IC]: 5,26 ms). El cabotegravir no prolongó el intervalo QTc durante las 24 horas posteriores a la administración de la dosis.

Estudios clínicos

Eficacia clínica

La eficacia de Apretude para reducir el riesgo de infección por VIH-1 se evaluó en dos estudios controlados, multicéntricos, de dos grupos, aleatorizados (1:1) y doble ciego: HPTN 083, con hombres no infectados por VIH-1 y mujeres transgénero que tenían relaciones sexuales con hombres y presentaban signos de alto riesgo de infección por VIH-1, y HPTN 084, con mujeres cisgénero no infectadas por VIH-1 pero con riesgo de infección. La eficacia de Apretude se evaluó en comparación con la eficacia del tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) administrado por vía oral diariamente.

Los participantes aleatorizados al grupo de Apretude inicialmente tomaron por vía oral una tableta de Apretude 30 mg una vez al día y un fármaco placebo durante aproximadamente 5 semanas, y posteriormente recibieron inyecciones intramusculares de Apretude (una inyección única de 600 mg [3 ml] a los 1, 2 meses y cada 2 meses posteriormente), además de tomar diariamente una tableta de placebo. Los participantes aleatorizados al grupo TDF/FTC inicialmente tomaron por vía oral TDF 300 mg/FTC 200 mg y un fármaco placebo durante aproximadamente 5 semanas, y posteriormente tomaron diariamente por vía oral TDF 300 mg/FTC 200 mg, y recibieron inyecciones intramusculares de placebo (3 ml de emulsión lipídica inyectable al 20 %) a los 1, 2 meses y cada 2 meses posteriormente.

HPTN 083

En el estudio HPTN 083, de no inferioridad, 4566 hombres cisgénero y mujeres transgénero que tenían relaciones sexuales con hombres fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y recibieron el fármaco en estudio cabotegravir (n = 2281) o TDF/FTC (n = 2285) en modo ciego hasta la semana 153.

Al inicio del estudio, la edad media de los participantes fue de 26 años, 12 % eran mujeres transgénero, 72 % no eran de raza caucásica, 67 % tenían menos de 30 años.

El punto final primario fue la frecuencia de casos de infección por VIH entre los participantes aleatorizados a la administración oral e inyectable de Apretude, en comparación con el grupo que tomó TDF/FTC por vía oral (ajustado por la interrupción temprana). El análisis primario demostró una mayor eficacia de Apretude en comparación con TDF/FTC: el riesgo de infección por VIH se redujo en un 66 %; la razón de riesgo (IC del 95 %) fue de 0,34 (0,18–0,62). Un análisis posterior mostró que en el grupo de cabotegravir un participante ya estaba previamente infectado, lo que indica una reducción del riesgo de infección del 69 % en comparación con el grupo TDF/FTC (ver tabla 1).

Tabla 1. Punto final primario de eficacia: comparación de la frecuencia de infección por VIH en la fase aleatorizada del estudio HPTN 083 (población modificada de todos los participantes aleatorizados [mITT], evaluación virológica retrospectiva ampliada)

• Tras el análisis primario, se realizó una ampliación retrospectiva de pruebas virológicas para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 13 participantes infectados que recibieron Apretude, un participante ya estaba infectado previamente. La tasa de riesgo inicial (IC del 95 %) en el análisis primario fue de 0,34 (0,18–0,62).

Fig. 1. Frecuencia acumulada de casos de infección por VIH en el estudio HPTN 083

Los resultados de los análisis en todos los subgrupos fueron coherentes con la medida del efecto protector general. En este sentido, en los participantes asignados aleatoriamente al grupo de CABOTENUE, la frecuencia de infección por VIH-1 fue menor en comparación con la observada en los participantes asignados aleatoriamente al grupo de TDF/FTC (véase la tabla 2).

Tabla 2. Frecuencia de infección por VIH en el estudio HPTN 083, desglosada por subgrupos (mITT, prueba virológica retrospectiva ampliada)

HCH — hombres cisgénero que tienen relaciones sexuales con hombres.

TMJ — mujeres transgénero que tienen relaciones sexuales con hombres.

HPTN 084

En el estudio HPTN 084 para evaluar la mayor eficacia, 3224 mujeres cisgénero fueron aleatorizadas en una proporción 1:1 y recibieron el medicamento en estudio cabotegravir (n = 1613) o TDF/FTC (n = 1610) a ciegas hasta la semana 153.

En el momento basal, la edad media de los participantes fue de 25 años; > 99 % no eran de raza caucásica, > 99 % eran mujeres cisgénero, y el 49 % tenía menos de 25 años.

El criterio principal de valoración fue la tasa de infección por VIH en participantes aleatorizados para recibir Apretude por vía oral y por vía inyectable, en comparación con la tasa con TDF/FTC por vía oral (ajustada por la interrupción temprana). El análisis primario demostró una mayor eficacia de Apretude en comparación con TDF/FTC: el riesgo de infección por VIH-1 se redujo en un 88 %; la razón de riesgo (IC del 95 %) fue de 0,12 (0,05–0,31). Un análisis posterior mostró que un participante en el grupo de Apretude ya estaba infectado previamente, lo que indica una reducción del riesgo de infección por VIH-1 del 90 % en comparación con el grupo TDF/FTC (ver tabla 3).

Tabla 3. Criterio principal de eficacia en el estudio HPTN 084: comparación de la tasa de infección por VIH durante la fase aleatorizada del estudio (mITT, prueba virológica retrospectiva ampliada)

• Tras el análisis primario, se realizó una ampliación retrospectiva del análisis virológico para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 4 participantes infectados que recibieron Apretude, un participante ya estaba infectado previamente. La tasa de riesgo inicial ajustada por la interrupción temprana (IC del 95 %) en el análisis primario fue de 0,12 (0,05–0,31).

Fig. 2. Frecuencia acumulada de casos de infección por VIH en el estudio HPTN 084

Los resultados de los análisis preplanificados en subgrupos eran coherentes con la medida del efecto protector global. En este sentido, en los participantes aleatorizados al grupo de CABENUVA, la frecuencia de infección por VIH-1 fue menor en comparación con la observada en los participantes aleatorizados al grupo de TDF/FTC (ver tabla 4).

Tabla 4. Frecuencia de infección por VIH-1 en el estudio HPTN 084 desglosada por subgrupos (mITT, prueba virológica retrospectiva ampliada)

Niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 35 kg

La seguridad y eficacia del uso de Apretudo para la profilaxis previa a la exposición al VIH-1 en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 35 kg que pertenecen a grupos de riesgo están respaldadas por datos de 2 estudios clínicos adecuados y bien controlados con Apretudo para la PrEP del VIH-1 en adultos. Estos datos se complementan con datos de seguridad y farmacocinética procedentes de estudios con adultos infectados por VIH-1 que recibieron el medicamento CABENUVA (CABENUVA) (cabotegravir y rilpivirina, suspensión inyectable de liberación prolongada), así como con estudios en niños infectados por VIH-1 que recibieron los componentes individuales de CABENUVA además del tratamiento antirretroviral actual (ver secciones «Modo de administración y dosis», «Reacciones adversas», «Farmacocinética»).

Farmacocinética

La farmacocinética del cabotegravir es similar en personas sanas e infectadas por VIH. La variabilidad de la farmacocinética del cabotegravir oscila entre moderada y alta. En estudios de Fase I con voluntarios sanos, el coeficiente de variabilidad (CVb%) de los valores de AUC, Cmáx y Ctau osciló entre el 34 % y el 91 % en diferentes estudios. La variabilidad intra-sujeto (CVw%) es menor que la variabilidad inter-sujeto.

Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos del cabotegravir tras la administración oral una vez al día y tras las inyecciones intramusculares iniciales y posteriores (cada 2 meses)

• Los valores de los parámetros farmacocinéticos (FC) se basaron en estimaciones retrospectivas individuales de modelos farmacocinéticos poblacionales en participantes de estudios de fase III evaluando el tratamiento del VIH.
  • tau – intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral; 1 mes para las inyecciones iniciales y 2 meses para las inyecciones intramusculares posteriores de la suspensión de acción prolongada.
    • Los valores de los parámetros farmacocinéticos durante la fase de preparación oral corresponden al estado de equilibrio.
      • Los valores de Cmáx durante la fase de inyecciones iniciales se refieren principalmente a la administración oral, ya que la inyección inicial se administró el mismo día que la última dosis oral; sin embargo, los valores de AUC(0-tau) y Ctau corresponden a la inyección inicial. En caso de administración a receptores VIH positivos sin preparación oral (n = 110), la media geométrica (percentil 5, 95) de Cmáx de cabotegravir (a la 1 semana tras la inyección inicial) fue de 1,89 µg/ml (0,438–5,69) y Ctau fue de 1,43 µg/ml (0,403–3,90).
        • Los valores de los parámetros farmacocinéticos corresponden al estado de equilibrio.

Absorción

El cabotegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una mediana de Tmax de 3 horas tras la ingestión del comprimido. La farmacocinética del cabotegravir es lineal respecto a la dosis y a la forma farmacéutica. Tras la administración oral de formas farmacéuticas en comprimidos, la farmacocinética del cabotegravir fue proporcional o ligeramente menos que proporcional a la dosis en el rango de 5 mg a 60 mg. Con la administración una vez al día, se alcanza el estado de equilibrio farmacocinético en el plasma para el día 7.

El cabotegravir puede tomarse con independencia de las comidas. La comida aumenta el grado de absorción del cabotegravir. La biodisponibilidad del cabotegravir no depende del tipo de dieta: una comida rica en grasas aumentó el AUC(0-∞) del cabotegravir en un 14 % y el Cmáx en un 14 % en comparación con la administración en ayunas. Estos aumentos no son clínicamente relevantes.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del cabotegravir.

Distribución

Según datos in vitro, el cabotegravir se une en gran medida (aproximadamente > 99 %) a las proteínas plasmáticas humanas. Tras la administración oral de comprimidos, el volumen medio aparente de distribución (Vz/F) en plasma fue de 12,3 l. En humanos, el valor estimado de Vc/F del cabotegravir en plasma fue de 5,27 l y el de Vp/F fue de 2,43 l. Estas estimaciones del volumen, junto con el supuesto de un alto nivel de F, sugieren que el cabotegravir se distribuye en cierta medida en el espacio extracelular.

El cabotegravir está presente en las vías genitales femeninas y masculinas tras una inyección intramuscular única de 3 ml (600 mg), observado en un estudio con voluntarios sanos (n = 15). La concentración media de cabotegravir en el día 3 (la muestra de tejido más temprana analizada farmacocinéticamente) fue de 0,49 µg/g en el tejido cervical, 0,29 µg/ml en las secreciones cérvico-vaginales, 0,37 µg/g en el tejido vaginal, 0,32 µg/g en el tejido rectal y 0,69 µg/ml en las secreciones rectales. Estos niveles superan los valores de PA-IC90 in vitro.

Metabolismo

El cabotegravir se metaboliza principalmente por la enzima UGT1A1 con una participación mínima de UGT1A9. El cabotegravir es el principal compuesto circulante en plasma y representa > 90 % de la dosis total marcada con isótopo radiactivo en plasma. En humanos, tras la administración oral, el cabotegravir se elimina principalmente mediante metabolismo; la excreción renal del cabotegravir sin cambios es muy baja (< 1 % de la dosis). El 47 % de la dosis oral total se excreta en heces como cabotegravir sin cambios. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que posteriormente podría hidrolizarse para regenerar el compuesto original en la luz intestinal. El cabotegravir estuvo presente en muestras de bilis duodenal. El metabolito en forma de ácido glucurónico se detectó en algunas, pero no en todas las muestras de bilis duodenal. El 27 % de la dosis oral total se excreta en orina, principalmente como glucurónido (75 % del material radiactivo en orina, 20 % de la dosis total).

Eliminación

La semivida media terminal media del cabotegravir es de 41 horas y el aclaramiento aparente (CL/F) es de 0,21 l/hora, observado tras la administración oral en voluntarios sanos.

Grupos de pacientes especiales

Sexo

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron un efecto clínicamente relevante del sexo del paciente sobre la exposición al cabotegravir. Además, en el estudio HPTN 083 no se observaron diferencias clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cabotegravir según el sexo, incluyendo hombres cisgénero y mujeres transgénero que recibían terapia hormonal cruzada, y aquellos que no la recibían. Por lo tanto, no se requiere ajuste posológico según el sexo del paciente.

Origen racial

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron un efecto clínicamente relevante del origen racial del paciente sobre la exposición al cabotegravir, por lo que no se requiere ajuste posológico según el origen racial.

Índice de masa corporal (IMC)

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron un efecto clínicamente relevante del IMC del paciente sobre la exposición al cabotegravir, por lo que no se requiere ajuste posológico según el IMC.

Pacientes pediátricos (de > 12 a < 18 años)

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron diferencias clínicamente relevantes en la exposición entre niños infectados por VIH-1 y adultos infectados y no infectados por VIH-1 participantes en estudios de cabotegravir, por lo que no se requiere ajuste posológico en niños con peso corporal ≥35 kg.

Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos predichos tras la administración oral diaria de cabotegravir y tras inyecciones intramusculares iniciales y posteriores cada 2 meses en niños de 12 a 18 años (≥35 kg)

• Los valores de los parámetros farmacocinéticos se basaron en la modelización farmacocinética poblacional en una población virtual de niños infectados por el VIH-1 con un peso corporal comprendido entre 35 y 156 kg.
  • tau – intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral; 1 mes para las inyecciones iniciales y 2 meses para las inyecciones intramusculares posteriores de la suspensión de liberación prolongada.
    • Los valores de los parámetros farmacocinéticos durante la fase de preparación oral corresponden al estado de equilibrio.
      • Los valores de Cmax durante la fase de inyecciones iniciales se refieren principalmente a la administración oral, ya que la inyección inicial se administró el mismo día que la última dosis oral; sin embargo, los valores de AUC(0-tau) y Ctau corresponden a la inyección inicial.
        • Los valores de los parámetros farmacocinéticos corresponden al estado de equilibrio.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

El análisis farmacocinético poblacional no detectó un impacto clínicamente relevante de la edad del paciente sobre la exposición al cabotegravir.

No hay datos suficientes sobre la farmacocinética del cabotegravir en personas mayores de 65 años.

Alteración de la función renal

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes entre pacientes con insuficiencia renal grave (con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y que no estaban en diálisis) en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste posológico en personas con alteración de la función renal de leve a grave (que no estén en diálisis). No se han realizado estudios sobre la administración de cabotegravir en pacientes sometidos a diálisis.

Alteración de la función hepática

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes entre pacientes con alteración hepática moderada en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática leve o moderada (grado A o B según la clasificación de Child-Pugh). No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) sobre la farmacocinética del cabotegravir.

Personas infectadas por el virus de la hepatitis B y C

No existen datos sobre el uso de cabotegravir en personas infectadas por VHB y VHC en los estudios de profilaxis preexposición.

Polimorfismos de las enzimas que metabolizan los medicamentos

Un metaanálisis de estudios realizados en personas sanas y en personas infectadas por el VIH mostró que en pacientes infectados por el VIH con genotipos UGT1A1 que determinan un metabolismo deficiente del cabotegravir, se observó un aumento promedio de 1,2 veces en los valores de AUC, Cmax y Ctau del cabotegravir en estado de equilibrio tras la inyección, en comparación con un aumento promedio de 1,38 veces tras la administración oral de cabotegravir. Esto fue similar al aumento promedio de 1,3–1,5 veces en los valores de AUC, Cmax y Ctau del cabotegravir en estado de equilibrio observado tras la administración oral de cabotegravir en personas sanas y personas infectadas por el VIH en conjunto. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. Los polimorfismos de la enzima UGT1A9 no se asociaron con diferencias en la farmacocinética del cabotegravir; por lo tanto, no se requiere ajuste posológico en personas con polimorfismos de las enzimas UGT1A1 o UGT1A9.

Pediatría

La farmacocinética y las recomendaciones posológicas del cabotegravir en niños menores de 12 años o con un peso corporal ≤ 35 kg no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

APRETUDE está indicado en adultos y niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 35 kg que pertenecen al grupo de riesgo, para la prevención antes de la exposición (PrEP) con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 por vía sexual.

Los comprimidos de APRETUDE pueden utilizarse como alternativa oral para evaluar la tolerabilidad de cabotegravir antes del inicio de la administración inyectable, o como alternativa oral para PrEP de corta duración en personas que hayan omitido una dosis programada de inyección de cabotegravir.

Antes de iniciar APRETUDE para la prevención antes de la exposición al VIH-1, debe disponerse de un resultado negativo confirmado mediante prueba de VIH-1.

Contraindicaciones.

APRETUDE está contraindicado:

• en personas con estado de VIH-1 no confirmado o positivo;
• en personas con hipersensibilidad conocida al cabotegravir o a cualquiera de los excipientes en la forma farmacéutica oral o inyectable del medicamento;
• en personas que toman rifampicina, rifapentina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina u oxcarbazepina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del cabotegravir

El cabotegravir se metaboliza principalmente por la enzima uridin difosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1, con cierta participación de UGT1A9. Se espera que los medicamentos que sean inductores potentes de UGT1A1 o UGT1A9 reduzcan la concentración plasmática de cabotegravir, lo que podría provocar una eficacia insuficiente (ver sección «Contraindicaciones»).

Los estudios que utilizan modelos farmacocinéticos fisiológicos (PBPK) indican que, cuando se administra cabotegravir junto con medicamentos que inhiben las enzimas UGT, no se espera una interacción clínicamente significativa.

In vitro, el cabotegravir no fue sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, ni del transportador de catiónes orgánicos (OCT1).

El cabotegravir es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), sin embargo, debido a su alta permeabilidad, no se esperan cambios en la absorción cuando se administra junto con inhibidores de P-gp o BCRP.

Efecto del cabotegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, el cabotegravir no tuvo efecto sobre el midazolam, que es una sonda para la enzima citocromo P450 (CYP) 3A4. El cabotegravir no es un inhibidor clínicamente significativo de las siguientes enzimas y transportadores: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, bomba de exportación de ácidos biliares (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de extrusión de medicamentos y toxinas (MATE) 1, MATE 2-K, proteína de resistencia múltiple a fármacos (MRP) 2 y MRP4.

El cabotegravir inhibió in vitro los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) y OAT3 (IC50 = 0,41 µM), sin embargo, considerando los resultados de simulaciones mediante modelos PBPK, no se espera una interacción clínicamente significativa con los sustratos de OAT a concentraciones clínicamente relevantes.

In vitro, el cabotegravir no indujo las enzimas CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4.

Dada la información anterior y los resultados de estudios de interacción entre medicamentos, no se espera que el cabotegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de las enzimas y transportadores mencionados.

Debido al perfil de interacciones medicamentosas in vitro y en condiciones clínicas, no se espera que el cabotegravir modifique las concentraciones de otros medicamentos antirretrovirales, incluyendo inhibidores de proteasa, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa, inhibidores de entrada y el ibalizumab.

No se han realizado estudios de interacción con cabotegravir inyectable y otros medicamentos. Los datos sobre interacciones medicamentosas que se presentan en la tabla 7 se obtuvieron durante estudios con cabotegravir oral.

Tabla 7. Interacciones entre medicamentos

Características de uso.

Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1

APRETUDE no siempre es eficaz para prevenir la infección por VIH-1 (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El tiempo necesario para alcanzar un efecto protector tras el inicio del tratamiento con APRETUDE no ha sido establecido.

APRETUDE debe utilizarse como profilaxis preexposición (PrEP) dentro de una estrategia general para prevenir la infección por VIH-1, que incluya también otras medidas de prevención del VIH-1 (por ejemplo, conocer el estado serológico frente al VIH-1, realización regular de pruebas para otras infecciones de transmisión sexual, uso de preservativos).

APRETUDE debe administrarse para reducir el riesgo de infección por VIH-1 en personas con estado serológico negativo confirmado frente al VIH (ver sección «Contraindicaciones»). Durante el periodo de tratamiento con APRETUDE como PrEP, debe confirmarse periódicamente el estado negativo frente al VIH (de acuerdo con las recomendaciones locales, pero no menos frecuente que cada 3 meses).

Las visitas y consultas más frecuentes pueden ser útiles para adolescentes con el fin de asegurar el cumplimiento del calendario de administración del medicamento y las pruebas.

Si aparecen síntomas clínicos compatibles con una infección viral aguda y existe sospecha de infección reciente por VIH-1 (< 1 mes), debe confirmarse nuevamente el estado serológico frente al VIH-1.

Riesgo potencial de resistencia

Existe un riesgo potencial de desarrollo de resistencia a APRETUDE si una persona se infecta con VIH-1 antes, durante o después de la interrupción del tratamiento con APRETUDE (ver «Efecto prolongado de APRETUDE inyectable»).

Para minimizar este riesgo, es importante realizar evaluaciones clínicas periódicas sobre el riesgo de infección por VIH y pruebas frecuentes para confirmar el estado serológico negativo frente al VIH. A las personas con infección por VIH sospechada o confirmada se les debe iniciar inmediatamente terapia antirretroviral (TAR).

En personas con riesgo continuo de infección por VIH, tras la interrupción del tratamiento con APRETUDE, se debe considerar la utilización de otras formas de PrEP, que deberán iniciarse dentro de los 2 meses posteriores a la última inyección de APRETUDE.

Efecto prolongado de APRETUDE inyectable

Las concentraciones residuales de cabotegravir inyectable pueden permanecer en la circulación sistémica durante un período prolongado (hasta 12 meses o más). Por lo tanto, los médicos deben tener en cuenta el efecto prolongado de APRETUDE tras la interrupción del tratamiento (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Uso durante el embarazo o la lactancia», «Sobredosis»).

Importancia del cumplimiento del calendario

Es necesario realizar consultas periódicas sobre la importancia de cumplir estrictamente con el calendario recomendado de administración de APRETUDE, con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 y el riesgo potencial de desarrollo de resistencia.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con otros inhibidores de la integrasa. Estas reacciones se caracterizan por erupciones cutáneas, alteraciones constitucionales y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo afectación hepática. En estudios clínicos se utilizó una preparación oral con tabletas de APRETUDE para identificar personas con riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Aunque hasta la fecha no se han observado reacciones similares con APRETUDE, los médicos deben estar alerta y suspender inmediatamente APRETUDE y otros medicamentos sospechosos si aparecen signos o síntomas de hipersensibilidad (por ejemplo, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, aparición de ampollas, lesiones en la boca, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia o angioedema). Se debe controlar el estado clínico, incluyendo los niveles de aminotransferasas hepáticas, y comenzar el tratamiento adecuado (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», y los apartados «Estudios clínicos» y «Efecto prolongado de APRETUDE inyectable» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad con APRETUDE en un número limitado de personas con o sin enfermedad hepática preexistente (ver sección «Reacciones adversas»).

Si se confirma hepatotoxicidad, debe suspenderse APRETUDE, considerar la posibilidad de monitoreo clínico y de laboratorio, y proporcionar tratamiento según las indicaciones clínicas (ver apartado «Efecto prolongado de APRETUDE inyectable»).

Interacción con otros medicamentos

Debe tenerse precaución al administrar APRETUDE concomitantemente con medicamentos que puedan reducir su exposición (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en caso de alteración de la función hepática

Ver sección «Posología y forma de administración» y los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas».

Uso en caso de alteración de la función renal

Ver sección «Posología y forma de administración» y los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas».

Uso en personas de edad avanzada

Ver sección «Posología y forma de administración» y los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas».

Pacientes pediátricos

Se han notificado pensamientos y tentativas suicidas con cabotegravir, especialmente en pacientes con trastornos psiquiátricos preexistentes (ver sección «Reacciones adversas»). Aunque los estudios clínicos no mostraron una mayor frecuencia de trastornos psiquiátricos en niños en comparación con adultos, debido a la vulnerabilidad de la población pediátrica, se debe asesorar a los niños antes de la prescripción y periódicamente durante el tratamiento con APRETUDE, y tratar según las indicaciones clínicas.

Sustancias auxiliares

Las personas con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar APRETUDE.

APRETUDE contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto del cabotegravir sobre la fertilidad en hombres o mujeres. Los estudios en animales indican que el cabotegravir no afecta la fertilidad de machos ni hembras. La administración oral de cabotegravir a ratas macho y hembra durante 26 semanas a una dosis de 1000 mg/kg/día (más de 30 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada para humanos [DMRH], que es de 30 mg por vía oral o 400 mg intramuscular [i.m.]) no tuvo efecto negativo sobre los órganos reproductivos de machos y hembras ni sobre la espermatogénesis. En ratas que recibieron cabotegravir en dosis hasta de 1000 mg/kg/día, no se observó efecto funcional sobre el apareamiento ni la fertilidad en machos y hembras.

Embarazo (categoría B1 según la clasificación de medicamentos por riesgo fetal)

No hay suficientes datos sobre el uso de cabotegravir en mujeres embarazadas. El efecto de APRETUDE durante el embarazo en mujeres no ha sido establecido.

APRETUDE solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para el feto.

El cabotegravir permanece en la circulación sistémica durante 12 meses o más tras la inyección, por lo que debe considerarse la posibilidad de efectos sobre el feto durante el embarazo (ver sección «Características de uso»).

En hembras preñadas de rata, el cabotegravir atraviesa la placenta y puede detectarse en los tejidos fetales. El cabotegravir no mostró efectos teratogénicos en ratas con dosis orales de hasta 1000 mg/kg/día (más de 30 veces la exposición en humanos a la DMRH de 30 mg por vía oral o 400 mg i.m.), pero provocó retraso en el parto, acompañado de reducción en la supervivencia y viabilidad de la descendencia; cuando el feto se extrae mediante cesárea, no se observó efecto sobre la supervivencia al nacer. La exposición a la dosis sin efectos adversos observados (NOAEL) superó al menos 11 veces la exposición en humanos con la DMRH de 30 mg por vía oral o 400 mg i.m. La relevancia de estos datos para el embarazo en mujeres no ha sido establecida.

Período de lactancia. Basándose en estudios en animales, se espera que el cabotegravir se excrete en la leche materna, aunque esto no ha sido confirmado en estudios clínicos. El cabotegravir puede estar presente en la leche materna de una mujer durante 12 meses o más tras la última inyección de cabotegravir.

La lactancia materna solo puede recomendarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para el niño.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto del cabotegravir sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Al evaluar la capacidad para conducir o manejar maquinaria, debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de APRETUDE.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el uso de Apretude, el paciente debe tener un resultado negativo documentado en la prueba de VIH-1 de acuerdo con las directrices vigentes.

Al prescribir Apretude, los profesionales de la salud deben seleccionar cuidadosamente a las personas que estén de acuerdo con el calendario de inyecciones y deben asesorarlas sobre la importancia de cumplir con las visitas programadas para la administración del medicamento, con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Adultos y niños con un peso corporal de al menos 35 kg

Tras una conversación con el paciente, el médico puede administrar inmediatamente la inyección de Apretude (véase la tabla 8 « Esquema recomendado de administración intramuscular» en el prospecto de suspensión inyectable de acción prolongada Apretude).

Alternativamente, se pueden utilizar tabletas de Apretude como tratamiento oral de preparación para evaluar la tolerabilidad del cabotegravir antes de iniciar la administración inyectable de Apretude (véase la tabla 8).

Preparación oral (comprimidos recubiertos con película)

Si se utilizan tabletas de Apretude como preparación oral, se recomienda tomarlas durante aproximadamente un mes (al menos 28 días) antes de la administración de Apretude inyectable, con el fin de evaluar la tolerabilidad del cabotegravir.

Tabla 8. Esquema de preparación oral

Omisión de dosis

Omisión de la toma del comprimido de APRETUDE recubierto con película

Si se omite la toma del comprimido de APRETUDE, se debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de APRETUDE en niños menores de 12 años con un peso corporal inferior a 35 kg.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. No existen datos suficientes sobre el uso de APRETUDE en personas de 65 años o más (véanse los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal de leve a grave que no estén en diálisis (véanse los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (grado A o B según la clasificación de Child-Pugh). No se ha estudiado el uso de APRETUDE en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) (véanse los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

Vía oral. Los comprimidos de APRETUDE pueden tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de APRETUDE en niños menores de 12 años con un peso corporal inferior a 35 kg.

Sobredosis.

Síntomas y signos

Hasta la fecha no se han registrado casos de sobredosis con el medicamento APRETUDE.

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con APRETUDE. En caso de sobredosis, se debe administrar terapia de soporte con el correspondiente monitoreo, si es necesario. El tratamiento adicional debe proporcionarse de acuerdo con las indicaciones clínicas o con las recomendaciones del centro nacional de toxicología, si es posible.

Se sabe que APRETUDE se une ampliamente a las proteínas plasmáticas; por lo tanto, es poco probable que la diálisis ayude a eliminar el medicamento del organismo. Al tratar una sobredosis de APRETUDE inyectable, se debe tener en cuenta la acción prolongada del medicamento tras la inyección (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones adversas.

Datos de los estudios clínicos

La evaluación de la seguridad del uso de Apretude se basa en dos estudios clínicos de Fase III: HPTN 083 y HPTN 084. En el estudio HPTN 083, la duración media de administración del medicamento en condiciones de ciego fue de 65 semanas y 2 días (desde 1 día hasta 156 semanas y 1 día), con un índice total de exposición a cabotegravir de 3270 persona-años. En el estudio HPTN 084, la duración media de administración del medicamento en condiciones de ciego fue de 64 semanas y 1 día (desde 1 día hasta 153 semanas y 1 día), con un índice total de exposición a cabotegravir de 1920 persona-años.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en más del 10 % de los participantes en cada uno de los grupos experimentales en los estudios HPTN 083 y HPTN 084 se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9. Reacciones adversas más frecuentes (registradas en ≥ 10 % de los participantes en cualquier grupo experimental en los estudios HPTN 083 y HPTN 084)¹ según términos de clasificación MedDRA

• Durante la fase de estudio con el uso del medicamento oral y por inyección en modo ciego.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia según los datos obtenidos en el grupo de cabotegravir en el estudio HPTN 083.

Las reacciones adversas indicadas incluyen aquellas que pueden atribuirse al uso de las formas orales o inyectables de Apretude. En caso de diferencias en la frecuencia de aparición de reacciones entre los estudios HPTN 083 y HPTN 084, se indica la categoría de frecuencia más alta.

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio HPTN 083 fueron reacciones en el sitio de inyección (RSI) (82 %), cefalea (17 %) y diarrea (14 %).

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio HPTN 084 fueron reacciones en el sitio de inyección (38 %), cefalea (23 %) y aumento de transaminasas (19 %).

Las reacciones adversas detectadas en estos estudios se indican a continuación, clasificadas por clasificación de órganos y sistemas según el Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA) y frecuencia de aparición.

La frecuencia de reacciones adversas se definió de la siguiente manera:

muy frecuente (≥ 1/10);

frecuente (≥ 1/100, < 1/10);

poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100);

rara (≥ 1/10000, < 1/1000);

muy rara (< 1/10000);

no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Tabla 10. Reacciones adversas¹

• La frecuencia de reacciones adversas detectadas se determina en base a todos los eventos registrados y no se limita a aquellos que, según el investigador, podrían estar relacionados con la administración del medicamento en estudio.
  • Dolor abdominal es un término agrupador de uso preferente en MedDRA que incluye dolor en la parte superior del abdomen y dolor abdominal.
    • Exantema es un término agrupador en MedDRA que incluye exantema, exantema eritematoso, exantema macular, exantema maculopapular, exantema morbiliforme, exantema papular y exantema pruriginoso.
      • Pirexia es un término agrupador en MedDRA que incluye fiebre y sensación de calor. En la mayoría de los casos, la pirexia se observó durante la primera semana tras la inyección.
        • Las RIM mencionadas en la tabla se observaron en 2 o más participantes.

* Esta reacción adversa se identificó en informes poscomercialización. La categoría de frecuencia se basa en reacciones adversas en personas que recibieron cabotegravir en estudios clínicos aleatorizados.

Reacciones en el sitio de inyección

En el estudio HPTN 083, el 2 % de los participantes interrumpieron el uso de APROTEJO debido a la aparición de reacciones en el sitio de inyección (RIM).

Durante la administración de 20286 inyecciones, se registraron 8900 RIM.

En total, 2117 participantes recibieron al menos una inyección. Entre los 1740 (82 %) participantes que experimentaron al menos una RIM, la intensidad máxima de la RIM fue leve (grado 1, 34 % de los participantes), moderada (grado 2, 46 % de los participantes) o grave (grado 3, 3 % de los participantes). No se observaron RIM de grado 4 en ningún participante. La duración media de todas las RIM en conjunto fue de 4 días. La proporción de participantes con RIM en cada visita y la gravedad de las mismas disminuyeron con el tiempo.

En el estudio HPTN 084, ningún participante interrumpió el uso de APROTEJO debido a la aparición de RIM. Durante la administración de 13068 inyecciones, se registraron 1171 RIM.

En total, 1519 participantes recibieron al menos una inyección. Entre los 3578 (38 %) participantes que experimentaron al menos una RIM, la intensidad máxima de la RIM fue leve (grado 1, 25 % de los participantes), moderada (grado 2, 13 % de los participantes) o grave (grado 3, < 1 % de los participantes). No se observaron RIM de grado 4 en ningún participante. La duración media de todas las RIM en conjunto fue de 8 días. La proporción de participantes con RIM en cada visita y la gravedad de las mismas disminuyeron con el tiempo.

Aumento de peso corporal

Hasta la semana 41 y hasta la semana 97 del estudio HPTN 083, los participantes que recibieron APROTEJO aumentaron su peso corporal en promedio 1,2 kg (rango intercuartílico [RIC] de –1,0 a 3,5; n = 1623) y 2,1 kg (RIC de –0,9 a 5,9; n = 601), respectivamente, desde el valor basal; los participantes del grupo de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ganaron en promedio 0,0 kg (RIC de –2,1 a 2,4; n = 1611) y 1,0 kg (RIC de –1,9 a 4,0; n = 598) desde el valor basal, respectivamente.

Hasta la semana 41 y hasta la semana 97 del estudio HPTN 084, los participantes que recibieron APROTEJO aumentaron su peso corporal en promedio 2,0 kg (RIC de 0,0 a 5,0; n = 1151) y 4,0 kg (RIC de 0,0 a 8,0; n = 216) desde el valor basal, respectivamente; los participantes del grupo de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ganaron en promedio 1,0 kg (RIC de –1,0 a 4,0; n = 1131) y 3,0 kg (RIC de –1,0 a 6,0; n = 218) desde el valor basal, respectivamente.

Efecto sobre los resultados de laboratorio

En los estudios HPTN 083 y HPTN 084, un número aproximadamente igual de pacientes en los grupos de cabotegravir y tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) presentaron aumentos en los niveles de transaminasas hepáticas (ALT/AST), siendo el aumento máximo desde el valor basal principalmente de grado 1 y 2. En el estudio HPTN 083, el número de participantes con aumento máximo de ALT (grado 3 o 4) desde el valor basal fue de 40 (2 %) frente a 44 (2 %) en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC, respectivamente, y el aumento de AST de grado 3 o 4 se observó en 68 (3 %) y 79 (3 %) participantes, respectivamente. En el estudio HPTN 084, el número de participantes con aumento máximo de ALT (grado 3 o 4) desde el valor basal fue de 12 (< 1 %) frente a 18 (1 %) en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC, respectivamente, y el aumento de AST de grado 3 o 4 se observó en 15 (< 1 %) y 14 (< 1 %) participantes, respectivamente.

En varios participantes, tanto en el grupo de cabotegravir como en el grupo de TDF/FTC, se observaron eventos adversos de aumento de los niveles de AST o ALT que condujeron a la interrupción del medicamento en estudio. En el estudio HPTN 083, el número de participantes en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC que interrumpieron el tratamiento debido al aumento de ALT fue de 29 (1 %) y 31 (1 %), y debido al aumento de AST, de 7 (< 1 %) y 8 (< 1 %), respectivamente. En el estudio HPTN 084, el número de participantes en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC que interrumpieron el medicamento debido al aumento de ALT fue de 12 (< 1 %) frente a 15 (< 1 %). No hubo casos de interrupción del medicamento debido al aumento de AST.

Niños

En niños que recibieron APROTEJO para la profilaxis preexposición (PrEP) contra el VIH-1, los datos de seguridad fueron comparables a los datos de seguridad en adultos que recibieron APROTEJO para la PrEP contra el VIH-1 (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Estudios clínicos» del apartado «Propiedades farmacológicas»).

Con base en datos de dos estudios clínicos abiertos multicéntricos con la participación de 64 niños no infectados por el VIH (menores de 18 años con peso corporal ≥ 35 kg en el momento del registro) que recibieron cabotegravir, no se identificaron nuevos problemas de seguridad en comparación con la seguridad establecida en adultos que recibieron cabotegravir para la PrEP contra el VIH-1 en los estudios HPTN 083 y HPTN 084.

Con base en datos del análisis de la semana 16 del estudio MOCHA con la participación de 23 niños infectados por el VIH (de 12 años o más con peso corporal ≥ 35 kg) que recibieron terapia antirretrovírica combinada de base, no se identificaron nuevos problemas de seguridad al añadir cabotegravir oral seguido de cabotegravir inyectable (n = 8) en comparación con el perfil de seguridad establecido en adultos con el uso de cabotegravir (véase la sección «Farmacodinamia» del apartado «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Frasco opaco de color blanco hecho de polietileno de alta densidad, cerrado con tapón de polipropileno con protección contra apertura por niños y con película protectora de polietileno. Cada frasco contiene 30 comprimidos, y cada frasco se presenta en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Glaxo Wellcome S.A. / Glaxo Wellcome S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Avenida de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, España / Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos

Solicitante y/o representante del solicitante.

S.C. «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine» S.R.L.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante.

02152, Kiev, avenida Pável Tychyna, 1-V, teléfono: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Asimismo, se puede informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a S.C. «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine» S.R.L. a través del teléfono disponible 24 horas al día (044) 585-51-85 o al correo electrónico [email protected].