Апретюд

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АПРЕТЮД (APRETUDE)

Состав:

действующее вещество: каботегравир;

1 флакон содержит 600 мг каботегравира;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), полисорбат 20, макрогол 3350, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Суспензия для инъекций пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: текучая суспензия от белого до светло-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные лекарственные средства. Ингибиторы интегразы. Каботегравир. Код АТХ J05A J04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Каботегравир ингибирует интегразу ВИЧ путем связывания с активным центром интегразы и блокирования этапа переноса цепи ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что имеет решающее значение для цикла репликации ВИЧ.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Каботегравир проявлял противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа, при этом средняя концентрация каботегравира, необходимая для снижения репликации вируса на 50 процентов (EC₅₀), составляла 0,22 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), 0,74 нМ в клетках 293T и 0,57 нМ в клетках МТ4. Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в панели из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (по три в каждой группе M клад A, B, C, D, E, F и G и 3 в группе O), при этом значения EC₅₀ в отношении ВИЧ-1 колебались от 0,02 нМ до 1,06 нМ. Значения EC₅₀ каботегравира в отношении трех клинических изолятов ВИЧ-2 колебались от 0,10 нМ до 0,14 нМ. Клинических данных по пациентам с ВИЧ-2 нет.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными средствами

В исследованиях комбинаций in vitro каботегравир оказывал слабую синергическую противовирусную активность в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат, эмтрицитабин) и аддитивное действие в сочетании с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы рилпивирином.

Влияние человеческой сыворотки и сывороточных белков

Исследования in vitro показали 408-кратный сдвиг IC₅₀ каботегравира в присутствии 100 % человеческой сыворотки (методом экстраполяции), а значение IC₅₀, скорректированное с учетом связывания с белками (PA-IC₅₀), в клетках MT4 составило 102 нМ.

Резистентность in vitro

Выделение из ВИЧ-1 дикого типа и активность против резистентных штаммов: в течение 112-дневного прохождения штамма IIIB не наблюдалось вирусов с более чем 10-кратным повышением EC₅₀ каботегравира. Дальнейшие мутации интегразы возникли после пассажа ВИЧ-1 дикого типа (с полиморфизмом T124A) в присутствии каботегравира: Q146L (диапазон изменения кратности 1,3–4,6), S153Y (диапазон изменения кратности 2,8–8,4) и I162M (изменение кратности = 2,8). Как указано выше, выявление T124A является отбором предсуществующего миноритарного варианта, который не имеет дифференциальной чувствительности к каботегравиру. До 56-го дня не было выделено аминокислотных замен в области интегразы при прохождении ВИЧ-1 дикого типа NL-432 в присутствии каботегравира в концентрации 6,4 нМ.

Среди известных протестированных мутантных вариантов, резистентных к интегразе, умеренная резистентность (≥5-кратная, но менее чем 10-кратная) наблюдалась со стороны штаммов E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M и G140S/Q148K. Высокая резистентность (≥10-кратная) наблюдалась со стороны штаммов E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H и G140S/Q148R.

Резистентность in vivo

HPTN 083

При первичном анализе в исследовании HPTN 083 было зарегистрировано 13 случаев инфицирования в группе каботегравира и 39 случаев в группе тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC). В группе каботегравира в течение применения инъекционного каботегравира для ПКП наблюдалось 5 случаев инфицирования, причем 4 участника получали инъекции вовремя, а 1 участник получил одну инъекцию вне графика. Пять случаев инфицирования произошли через ≥6 месяцев после последней дозы каботегравира, примененной для ПКП. Три случая инфицирования произошли в период пероральной подготовки.

Генотипирование и фенотипирование ВИЧ проводили при первом визите, когда вирусная нагрузка ВИЧ составляла >500 копий/мл. Из 13 случаев инфицирования в группе каботегравира у 4 участников были мутации резистентности к ингибиторам передачи цепи интегразы (ИПЦИ). В группе TDF/FTC среди 4 участников с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) (включая 3 с мультиклассовой резистентностью) у троих была мутация M184V/I, а у одного — K65R.

Ни у одного из 5 участников, инфицированных после длительного перерыва в применении каботегравира, не было мутаций резистентности к ИПЦИ. У одного из 5 участников невозможно было провести ни генотипирование, ни фенотипирование, поскольку уровень РНК ВИЧ-1 составлял лишь 770 копий/мл. У одного из других 4 участников не удалось определить фенотип в отношении интегразы. У остальных 3 участников сохранялась чувствительность ко всем ИПЦИ.

Трое участников заразились в период пероральной подготовки перед инъекционным введением каботегравира. Один участник с неопределенным уровнем каботегравира в плазме не имел мутаций резистентности к ИПЦИ и был чувствителен ко всем ИПЦИ. Два участника с определенными концентрациями каботегравира в плазме имели мутации резистентности к ИПЦИ. Первый участник имел мутации резистентности к ИПЦИ E138E/K, G140G/S, Q148R и E157Q. Фенотип в отношении интегразы установить не удалось. Второй участник имел мутации резистентности к ИПЦИ E138A и Q148R. Этот вирус был резистентен к каботегравиру (кратность изменения 5,92), но чувствителен к долутегравиру (кратность изменения 1,69).

Пятеро участников заразились ВИЧ-1, несмотря на инъекции каботегравира, которые 4 участникам были введены вовремя, а одному — вне графика. У двух участников вирусная нагрузка была слишком низкой для анализа. Третий участник не имел мутаций резистентности к ИПЦИ при первом визите с вирусемией (17-я неделя), но имел мутацию R263K позже (на 112-й и 117-й дни). Хотя фенотип на 112-й день определить не удалось, фенотипирование на 117-й день показало, что этот вирус чувствителен как к каботегравиру (кратность изменения 2,32), так и к долутегравиру (кратность изменения 2,29). Четвертый участник имел мутации резистентности к ИПЦИ G140A и Q148R. Фенотипирование показало резистентность к каботегравиру (кратность изменения 13), но чувствительность к долутегравиру (кратность изменения 2,09). Пятый участник не имел мутаций резистентности к ИПЦИ.

Помимо 13 новых случаев инфицирования, еще один участник уже был инфицирован ВИЧ-1 на момент включения в исследование и не имел мутаций резистентности к ИПЦИ, однако через 60 дней были выявлены мутации резистентности к ИПЦИ E138K и Q148K. Установить фенотип не удалось.

После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 13 инфицированных участников, которые вовремя получали инъекции каботегравира, один уже был инфицирован ранее.

HPTN 084

При первичном анализе в исследовании HPTN 084 было зарегистрировано 4 случая инфицирования в группе каботегравира и 36 случаев инфицирования в группе тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC).

В группе каботегравира 2 случая инфицирования произошли в период получения инъекций; одному участнику 3 инъекции каботегравира были сделаны с задержкой, причем оба участника не соблюдали схему перорального приема каботегравира.

Два случая инфицирования произошли после приема последней дозы перорального каботегравира; оба участника не соблюдали схему перорального приема препарата. Первый визит с ВИЧ-положительным результатом анализа у одного участника произошел примерно через 11 недель после включения в исследование, у другого — через 57 недель после включения в исследование.

Генотипирование ВИЧ проводили при первом визите, когда вирусная нагрузка ВИЧ составляла >500 копий/мл (первый визит с вирусемией). Результаты генотипирования ВИЧ были доступны у 3 из 4 участников группы каботегравира. Значимых мутаций резистентности к ИПЦИ выявлено не было.

Результаты генотипирования ВИЧ были доступны у 33 из 36 участников группы TDF/FTC, у которых произошло инфицирование. Один участник имел значимую мутацию резистентности к НИОТ (M184V); этот участник также был резистентен к ННИОТ, поскольку имел мутацию K103N. Девять других участников были резистентны к ННИОТ (у 7 была мутация K103N, отдельно или в сочетании с E138A или P225H; у 1 была только мутация K101E; 1 имел только мутацию E138K).

После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 4 инфицированных участников, получавших каботегравир, один уже был инфицирован ранее.

Влияние на электрокардиограмму

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с тремя периодами 42 здоровых добровольца были рандомизированы на 6 случайных последовательностей и получали три пероральные дозы плацебо или каботегравира по 150 мг каждые 12 часов (среднее значение C_max в равновесном состоянии было приблизительно в 2,8 и 5,6 раз выше, чем при пероральном приеме каботегравира 30 мг один раз в сутки и инъекции каботегравира 600 мг каждые 2 месяца соответственно) или однократную дозу моксифлоксацина 400 мг (активный контроль). После коррекции на исходный уровень и с поправкой на плацебо максимальное изменение среднего интервала QTc, согласованное по времени, по методу коррекции Фридеричи (QTcF) при применении каботегравира составило 2,62 мсек (верхняя граница одностороннего 90 % доверительного интервала [ДИ]: 5,26 мсек). Каботегравир не удлинял интервал QTc в течение 24 часов после введения дозы.

Клинические исследования

Клиническая эффективность

Эффективность АПРЕТЮДА для снижения риска инфицирования ВИЧ-1 оценивали в двух рандомизированных (1:1) двойных слепых многоцентровых двухгрупповых контролируемых исследованиях: HPTN 083 с участием мужчин, не инфицированных ВИЧ-1, и трансгендерных женщин, имеющих половые контакты с мужчинами и у которых имелись признаки высокого риска инфицирования ВИЧ-1, а также HPTN 084 с участием цисгендерных женщин, не инфицированных ВИЧ-1, но имеющих риск инфицирования. Эффективность АПРЕТЮДА оценивали в сравнении с эффективностью ежедневного перорального применения тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC).

Участники, рандомизированные в группу АПРЕТЮДА, сначала принимали перорально одну таблетку АПРЕТЮДА 30 мг 1 раз в сутки и препарат-плацебо в течение приблизительно 5 недель, а затем получали внутримышечные инъекции АПРЕТЮДА (однократная инъекция 600 мг [3 мл] через 1 месяц, 2 месяца и каждые 2 месяца далее), а также ежедневно принимали таблетку плацебо. Участники, рандомизированные в группу TDF/FTC, сначала принимали перорально TDF 300 мг/FTC 200 мг и препарат-плацебо в течение приблизительно 5 недель, а затем

ежедневно принимали перорально TDF 300 мг/FTC 200 мг, а также получали внутримышечные инъекции плацебо (3 мл 20 % липидной эмульсии для инъекций) через 1 месяц, 2 месяца и каждые 2 месяца далее.

HPTN 083

В исследовании HPTN 083 по оценке не меньшей эффективности 4566 цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имеющих половые контакты с мужчинами, были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали исследуемый препарат каботегравир (n = 2281) или TDF/FTC (n = 2285) в слепом режиме до 153-й недели.

На исходном уровне средний возраст участников составлял 26 лет, 12 % были трансгендерными женщинами, 72 % не были представителями европеоидной расы, 67 % имели возраст < 30 лет.

Первичной конечной точкой была частота случаев инфицирования ВИЧ среди участников, рандомизированных на пероральное и инъекционное введение АПРЕТЮДА, по сравнению с таковой в группе перорального приема TDF/FTC (с поправкой на раннее прекращение). Первичный анализ продемонстрировал более высокую эффективность АПРЕТЮДА по сравнению с TDF/FTC: риск инфицирования ВИЧ снизился на 66 %; коэффициент риска (95 % ДИ) составил 0,34 (0,18–0,62). Дальнейший анализ показал, что в группе каботегравира один из участников уже был инфицирован ранее, то есть снижение риска инфицирования составило 69 % по сравнению с таковым в группе TDF/FTC (см. таблицу 1).

Таблица 1. Первичная конечная точка эффективности: сравнение частоты инфицирования ВИЧ на рандомизированном этапе исследования HPTN 083 (модифицированная популяция всех рандомизированных участников (mITT), расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

Показатель	Каботегравир (N = 2 278)	TDF/FDC (N = 2 281)	P-значение в отношении более высокой эффективности
Человеко-годы	3211	3193
Инфекции ВИЧ-1 (частота заражения на 100 человеко-лет)	12a (0,37)	39 (1,22)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,31 (0,16; 0,58)		P = 0,0003

• После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 13 инфицированных участников, получавших АПРЕТЮД, один участник уже был инфицирован ранее. Исходный показатель риска (95 % ДИ) в первичном анализе составляет 0,34 (0,18–0,62).

0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

Каботегравир TDF/FTC

Каботегравир TDF/FTC

Тенофовири дисопроксила фумарат (TDF)/эмтрицитабин (FTC)

Каботегравир (CAB)

Количество участников в группе риска

Количество недель от рандомизации

Совокупное количество явлений

Рис. 1. Сводная частота случаев инфицирования ВИЧ в исследовании HPTN 083

Результаты анализа во всех подгруппах соответствовали показателю общего защитного эффекта. При этом у участников, рандомизированных в группу АПРЕТЮДА, частота инфицирования ВИЧ-1 была ниже по сравнению с таковой у участников, рандомизированных в группу TDF/FTC (см. таблицу 2).

Таблица 2. Частота случаев инфицирования ВИЧ в исследовании HPTN 083 с разбивкой по подгруппам (mITT, расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

Подгруппа	Частота инфицирования в группе применения каботегравира на 100 человеко-лет	Человеко-лет применения препарата в группе каботегравира	Частота инфицирования в группе применения TDF/FTC на 100 человеко-лет	Человеко-лет потребления препарата в группе TDF/FTC	ОШ (95 % ДИ)
Возраст
<30 лет	0,47	2110	1,66	1987	0,29 (0,15; 0,59)
≥30 лет	0,18	1101	0,50	1206	0,39 (0,08; 1,84)
Пол
ЦГЧ	0,35	2836	1,14	2803	0,32 (0,16; 0,64)
ТГЖ	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08; 1,56)
Расовая принадлежность (США)
Негроидная раса	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09; 0,76)
Не негроидная раса	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00; 2,80)
Регион
США	0,26	1528	1,33	1504	0,21 (0,07; 0,60)
Латинская Америка	0,49	1020	1,09	1011	0,47 (0,17; 1,35)
Азия	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08; 1,82)
Африка	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06; 6,50)

ЦГЧ — цисгендерные мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами.

ТГЖ — трансгендерные женщины, имеющие половые контакты с мужчинами.

HPTN 084

В исследовании HPTN 084 по оценке более высокой эффективности 3224 цисгендерные женщины были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали исследуемый препарат каботегравир (n = 1613) или TDF/FTC (n = 1610) в слепом режиме до 153-й недели.

На исходном уровне средний возраст участников составлял 25 лет, > 99 % не были представителями европеоидной расы, > 99 % составляли цисгендерные женщины, 49 % имели возраст < 25 лет.

Первичной конечной точкой была частота заражения ВИЧ среди участников, рандомизированных для перорального и инъекционного введения АПРЕТЮДЫ, по сравнению с таковой при пероральном приёме TDF/FTC (с поправкой на раннее прекращение). Первичный анализ продемонстрировал более высокую эффективность АПРЕТЮДЫ по сравнению с TDF/FTC: риск заражения ВИЧ-1 снизился на 88 %; коэффициент риска (95 % ДИ) составил 0,12 (0,05–0,31). Дальнейший анализ показал, что в группе АПРЕТЮДЫ один участник уже был инфицирован ранее, то есть снижение риска заражения ВИЧ-1 составило 90 % по сравнению с группой TDF/FTC (см. таблицу 3).

Таблица 3. Первичная конечная точка эффективности в исследовании HPTN 084: сравнение частоты заражения ВИЧ на этапе рандомизации (mITT, расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

Показатель	Каботегравир (N = 1613)	TDF/FDC (N = 1610)	P-значение в пользу более высокой эффективности
Человеко-годы	1960	1946
Случаи инфицирования ВИЧ-1 (частота инфицирования на 100 человеко-лет)	3a (0,15)	36 (1,85)
Отношение рисков (95% ДИ)	0,10 (0,04; 0,27)		P<0,0001

• После первичного анализа было проведено расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование, чтобы лучше охарактеризовать временные границы инфицирования ВИЧ. В результате было установлено, что из 4 инфицированных участников, получавших АПРЕТЮД, один участник уже был инфицирован ранее. Начальный коэффициент риска с поправкой на раннее прекращение (95 % ДИ) в первичном анализе составляет 0,12 (0,05–0,31).

Рисунок 2. Совокупная частота случаев инфицирования ВИЧ в исследовании HPTN 084

0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

Каботегравир TDF/FTC

Каботегравир TDF/FTC

Тенофовиру дизопроксила фумарат (TDF)/эмтрицитабин (FTC)

Каботегравир (CAB)

Количество участников в группе риска

Количество недель от рандомизации

Общее количество явлений

Рис. 2. Совокупная частота случаев инфицирования ВИЧ в исследовании HPTN 084

Результаты заранее запланированных анализов в подгруппах согласовывались с показателем общего защитного эффекта. При этом у участников, рандомизированных в группу АПРЕТЮДА, частота инфицирования ВИЧ-1 была ниже по сравнению с таковой у участников, рандомизированных в группу TDF/FTC (см. таблицу 4).

Таблица 4. Частота инфицирования ВИЧ-1 в исследовании HPTN 084 с разбивкой по подгруппам (mITT, расширенное ретроспективное вирусологическое тестирование)

Подгруппа	Частота инфицирования в группе каботегравира на 100 человеко-лет	Человеко-лет применения препарата в группе каботегравира	Частота инфицирования в группе TDF/FTC на 100 человеко-лет	Человеко-лет применения препарата в группе TDF/FTC	Отношение рисков (95 % ДИ)
Возраст
<25 лет	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03; 0,46)
≥25 лет	0,09	1093	1,46	1093	0,09 (0,02; 0,49)
Индекс массы тела
<30	0,22	1385	1,88	1435	0,12 (0,04; 0,38)
≥30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00; 0,93)

Дети в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 35 кг

Безопасность и эффективность применения АПРЕТЮДА для постконтактной профилактики ВИЧ-1 у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг, относящихся к группе риска, подтверждаются данными 2 соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения АПРЕТЮДА для ПКП ВИЧ-1 у взрослых. Эти данные дополняются данными о безопасности и фармакокинетике из исследований с участием ВИЧ-1-инфицированных взрослых, получавших препарат КАБЕНУВА (CABENUVA) (каботегравир и рилпивирин, суспензия для инъекций с пролонгированным высвобождением), а также с участием ВИЧ-1-инфицированных детей, получавших отдельные компоненты препарата КАБЕНУВА в дополнение к текущей антиретровирусной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика каботегравира схожа у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей. Вариабельность фармакокинетики каботегравира варьируется от умеренной до высокой. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариабельности (CVb%) значений AUC, Cmax и Ctau колебался от 34 % до 91 % в различных исследованиях. Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) ниже межиндивидуальной вариабельности.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры каботегравира после его перорального приёма 1 раз в сутки и после начальных и последующих (каждые 2 месяца) внутримышечных инъекций

Этап введения	Схема введения	Среднее геометрическое (5-й, 95-й процентили)a
		AUC(0-tau)b (мк•ч/мл)	Cmax (мк/мл)	Ctau (мк/мл)
Пероральная подготовкаc	30 мг 1 раз в сутки	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)
Начальные инъекцииd	600 мг в/м начальная доза	1591 (714; 3245)	8,0 (5,3; 11,9)	1,5 (0,65; 2,9)
Инъекции каждые 2 месяцаe	600 мг в/м 1 раз в 2 месяца	3764 (2431; 5857)	4,0 (2,3; 6,8)	1,6 (0,8; 3,0)

• Значения фармакокинетических (ФК) параметров основывались на отдельных ретроспективных оценках популяционных ФК моделей для участников исследований фазы III по оценке лечения ВИЧ.

b tau – интервал дозирования: 24 часа для перорального приёма; 1 месяц для начальных инъекций и 2 месяца для последующих внутримышечных инъекций суспензии для инъекций пролонгированного действия.

• Значения фармакокинетических параметров на этапе пероральной подготовки соответствуют равновесному состоянию.
  • Значения Cmax на этапе начальных инъекций в основном относятся к пероральному приёму, поскольку начальная инъекция вводилась в тот же день, что и последняя пероральная доза; однако значения AUC(0-tau) и Ctau соответствуют начальной инъекции. При введении ВИЧ-инфицированным реципиентам без пероральной подготовки (n = 110) среднее геометрическое (5-й, 95-й перцентили) Cmax каботегравира (через 1 неделю после начальной инъекции) составляло 1,89 мкг/мл (0,438–5,69), а Ctau — 1,43 мкг/мл (0,403–3,90).
    • Значения фармакокинетических параметров соответствуют равновесному состоянию.

Абсорбция

Фармакокинетика инъекционного каботегравира ограничена абсорбцией, поскольку каботегравир медленно всасывается в системный кровоток из ягодичной мышцы, что приводит к стабильным концентрациям в плазме крови. После однократной внутримышечной инъекции 600 мг концентрация каботегравира в плазме определяется уже в первый день, при этом концентрация каботегравира через 4 часа после введения составляет в среднем 0,290 мг/мл (что превышает значение PA-IC90 in vitro, равное 0,166 мг/мл) и достигает максимальной плазменной концентрации с медианой Tmax 7 дней. Целевые концентрации достигаются после начальной в/м инъекции (см. таблицу 10). Каботегравир определяется в плазме крови в течение 52 недель или дольше после однократной инъекции.

После однократных и многократных в/м инъекций каботегравира в дозе от 100 до 800 мг его концентрация в плазме увеличивается пропорционально или несколько менее, чем пропорционально, дозе.

Распределение

Данными in vitro установлено, что каботегравир в значительной степени (приблизительно > 99 %) связывается с белками плазмы крови человека. После перорального приёма таблеток средний кажущийся объём распределения (Vz/F) в плазме составлял 12,3 л. У людей оценочное значение Vc/F каботегравира в плазме составляло 5,27 л, а Vp/F — 2,43 л. Эти оценки объёма вместе с предположением о высоком уровне F позволяют предположить, что каботегравир в некоторой степени распределяется в экстрацеллюлярное пространство.

Каботегравир присутствует в женских и мужских половых путях после однократной внутримышечной инъекции 3 мл (600 мг), что наблюдалось в исследовании с участием здоровых добровольцев (n = 15). Средняя концентрация каботегравира на 3-й день (наиболее ранний образец ткани для изучения ФК) составляла 0,49 мг/мл в ткани шейки матки, 0,29 мг/мл в цервико-вагинальных выделениях, 0,37 мг/мл во влагалищной ткани, 0,32 мг/мл в ткани прямой кишки и 0,69 мг/мл в ректальных выделениях. Эти показатели превышают значение PA-IC90 in vitro.

Метаболизм

Каботегравир метаболизируется преимущественно ферментом UGT1A1 с незначительным участием UGT1A9. Каботегравир является основным циркулирующим соединением в плазме крови и составляет > 90 % общей дозы меченого радиоактивным изотопом препарата в плазме. У людей после перорального приёма каботегравир выводится преимущественно путём метаболизма; уровень выведения неизменённого каботегравира почками очень низок (< 1 % дозы). Сорок семь процентов общей пероральной дозы выводится в виде неизменённого каботегравира с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. Каботегравир присутствовал в образцах желчи из двенадцатиперстной кишки. Метаболит в виде глюкуроновой кислоты обнаруживался в некоторых, но не во всех образцах желчи из двенадцатиперстной кишки. Двадцать семь процентов общей пероральной дозы выводится с мочой, преимущественно в виде глюкуронида (75 % радиоактивного материала в моче, 20 % общей дозы).

Выведение

Средний конечный период полувыведения каботегравира составляет 41 час, а кажущийся клиренс (CL/F) — 0,21 л/час, что наблюдалось после перорального приёма у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Пол

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимого влияния пола пациента на экспозицию каботегравира. Кроме того, в исследовании HPTN 083 не наблюдалось клинически значимых различий в плазменных концентрациях каботегравира в зависимости от пола, включая цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, которые применяли кросс-гендерную гормональную терапию, и тех, кто её не применял. Поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Расовая принадлежность

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимого влияния расовой принадлежности пациента на экспозицию каботегравира, поэтому коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Индекс массы тела

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимого влияния ИМТ пациента на экспозицию каботегравира, поэтому коррекция дозы в зависимости от ИМТ не требуется.

Дети (в возрасте от >12 до <18 лет)

Популяционные фармакокинетические анализы не выявили клинически значимых различий в экспозиции между ВИЧ-1-инфицированными детьми и ВИЧ-1-инфицированными и неинфицированными взрослыми участниками исследований каботегравира, поэтому коррекция дозы для детей с массой тела ≥35 кг не требуется.

Таблица 6. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после перорального приёма каботегравира один раз в сутки и после начальных внутримышечных инъекций и последующих инъекций каждые 2 месяца у детей в возрасте от 12 до 18 лет (≥ 35 кг)

Этап введения	Схема введения	Среднее геометрическое (5-й, 95-й процентили)a
		AUC(0-tau)b (мкг•ч/мл)	Cmax (мкг/мл)	Ctau (мкг/мл)
Пероральная подготовкаc	30 мг один раз в сутки	193 (106; 346)	14,4 (8,02; 25,5)	5,79 (2,48; 12,6)
Начальные инъекцииd	600 мг в/м начальная доза	2123 (881; 4938)	11,2 (5,63; 21,5)	1,84 (0,64; 4,52)
Инъекции каждые 2 месяцаe	600 мг в/м раз в 2 месяца	4871 (2827; 8232)	7,23 (3,76; 14,1)	2,01 (0,64; 4,73)

• Значения фармакокинетических (ФК) параметров основывались на популяционном моделировании ФК в виртуальной популяции детей, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела от 35 до 156 кг.
  • tau – интервал дозирования: 24 часа для перорального приема; 1 месяц для начальных инъекций и 2 месяца для последующих внутримышечных инъекций суспензии для инъекций пролонгированного действия.
    • Значения фармакокинетических параметров на этапе пероральной подготовки соответствуют равновесному состоянию.
      • Значения Cmax на этапе начальных инъекций в основном относятся к пероральному приему, поскольку начальная инъекция вводилась в тот же день, что и последняя пероральная доза; однако значения AUC(0-tau) и Ctau соответствуют начальной инъекции.
        • Значения фармакокинетических параметров соответствуют равновесному состоянию.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста пациента на экспозицию каботегравира.

Данных о фармакокинетике каботегравира у лиц в возрасте старше 65 лет недостаточно.

Нарушение функции почек

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и не находящимися на диализе) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы для лиц с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени (не находящихся на диализе) не требуется. Исследования применения каботегравира у пациентов, находящихся на диализе, не проводились.

Нарушение функции печени

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (стадия С по классификации Чайлда – Пью) на фармакокинетику каботегравира не изучалось.

Лица, инфицированные вирусом гепатита B и C

Отсутствуют данные о применении каботегравира лицам, инфицированным ВГВ и ВГС, в исследованиях премаркировочной профилактики.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства

Метаанализ исследований с участием здоровых и инфицированных ВИЧ лиц показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с генотипами UGT1A1, обуславливающими плохой метаболизм каботегравира, наблюдалось в среднем 1,2-кратное повышение показателей AUC, Cmax и Ctau каботегравира в равновесном состоянии после инъекции по сравнению с повышением в среднем в 1,38 раза после перорального приема каботегравира. Это сопоставимо с 1,3–1,5-кратным средним повышением значений A游戏副本, Cmax и Ctau каботегравира в равновесном состоянии, наблюдавшимся после перорального приема каботегравира у здоровых и инфицированных ВИЧ лиц в совокупности. Эти различия не считаются клинически значимыми. Полиморфизмы фермента UGT1A9 не ассоциировались с различиями в фармакокинетике каботегравира, поэтому коррекция дозы для лиц с полиморфизмами ферментов UGT1A1 или UGT1A9 не требуется.

Дети

Фармакокинетика и рекомендации по дозировке каботегравира у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела ≤ 35 кг не установлены.

Клинические характеристики.

Показания.

АПРЕТЮД показан взрослым и детям (в возрасте от 12 лет) с массой тела не менее 35 кг, относящимся к группе риска, для премаркированной профилактики (ДКП) с целью снижения риска заражения ВИЧ-1 половым путем.

Перед началом применения Апретюда для ДКП ВИЧ-1 необходимо подтвержденное документально отрицательное тестирование на ВИЧ-1.

Противопоказания.

АПРЕТЮД противопоказан:

• лицам с неустановленным или положительным статусом ВИЧ-1;
• лицам с известной гиперчувствительностью к каботегравиру или к любой из вспомогательных субстанций в таблетированной или инъекционной лекарственной форме препарата;
• лицам, принимающим рифампицин, рифапентин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин или окскарбазепин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику каботегравира

Каботегравир метаболизируется в основном уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой (UGT) 1A1 при некотором участии UGT1A9. Ожидается, что лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами UGT1A1 или UGT1A9, будут снижать концентрацию каботегравира в плазме, что может привести к недостаточной эффективности (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования с использованием физиологических фармакокинетических моделей (ФФКМ) свидетельствуют, что при одновременном применении каботегравира с препаратами, ингибирующими ферменты UGT, клинически значимого взаимодействия не ожидается.

In vitro каботегравир не являлся субстратом полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, или транспортера органических катионов (OCT1).

Каботегравир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако из-за его высокой проницаемости не ожидается изменений всасывания при совместном применении с ингибиторами P-gp или BCRP.

Влияние каботегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

In vivo каботегравир не влиял на мидазолам, являющийся зондом для цитохрома P450 (CYP) 3A4. Каботегравир не является клинически значимым ингибитором следующих ферментов и транспортеров: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, экспортирующая помпа желчных кислот (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, транспортер

экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) 1, MATE 2-K, белок множественной лекарственной устойчивости (MRP) 2 и MRP4.

Каботегравир in vitro ингибировал транспортеры органических анионов (OAT) 1 (IC50 = 0,81 мкМ) и OAT3 (IC50 = 0,41 мкМ), однако, учитывая результаты моделирования с использованием ФФКМ, не ожидается взаимодействия с субстратами OAT при клинически значимых концентрациях.

In vitro каботегравир не индуцировал ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

С учетом приведенных данных и результатов исследований взаимодействия между лекарственными средствами, не ожидается, что каботегравир будет влиять на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами перечисленных ферментов и транспортеров.

С учетом профиля взаимодействия in vitro и в клинических условиях, не ожидается, что каботегравир будет изменять концентрации других антиретровирусных препаратов, в частности ингибиторов протеазы, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов проникновения и ибалгизумаба.

Исследования взаимодействия инъекционного каботегравира с другими лекарственными средствами не проводились. Данные о взаимодействии между лекарственными средствами, приведенные в таблице 7, были получены в ходе исследований перорального каботегравира.

Таблица 7. Взаимодействия между лекарственными средствами

Класс сопутствующего препарата: название препарата	Влияние на концентрацию каботегравира или сопутствующего препарата	Клинический комментарий
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Этравирин	Каботегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↑ 4 % CТ ↔ 0 %	Этавирин существенно не изменял концентрацию каботегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Рилпивирин	Каботегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % CТ ↑ 14 % Рилпивирин ↔ AUC ↓ 1 % Cmax ↓ 4 % CТ ↓ 8 %	Рилпивирин существенно не изменял концентрацию каботегравира в плазме крови и наоборот. При совместном применении коррекция дозы АПРЕТЮДА или рилпивирина не требуется.
Рифампицин	Каботегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 6 %	Рифампицин существенно снижал концентрацию каботегравира в плазме, что, вероятно, приведёт к потере терапевтического эффекта. Одновременное применение АПРЕТЮДА с рифампицином противопоказано. Рекомендации по дозировке при одновременном применении АПРЕТЮДА (перорального и инъекционного) с рифампицином не установлены.
Рифапентин	Каботегравир ↓	Рифапентин может существенно снизить концентрацию каботегравира в плазме, одновременное применение противопоказано.
Рифабутин	Каботегравир ↓ AUC ↓ 21 % Cmax ↓ 17 % CТ ↓ 8 %	Таблетки АПРЕТЮД: Рифабутин существенно не изменял концентрацию каботегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется. Суспензия для инъекций АПРЕТЮД: Если приём рифабутина начат ранее или одновременно с первой начальной инъекцией АПРЕТЮДА, рекомендуется следующая схема введения АПРЕТЮДА: одна инъекция 3 мл (600 мг), через 2 недели после которой выполняется вторая начальная инъекция 3 мл (600 мг), далее 1 раз в месяц на период приёма рифабутина. Если приём рифабутина начат во время второй начальной инъекции или позже, рекомендуемой схемой является введение 3 мл (600 мг) 1 раз в месяц на период приёма рифабутина. После прекращения приёма рифабутина рекомендуемой схемой применения АПРЕТЮДА является введение 3 мл (600 мг) 1 раз в 2 месяца.
Противосудорожные препараты: Карбамазепин Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал	Каботегравир ↓	Индукторы метаболизма могут существенно снижать концентрацию каботегравира в плазме крови. Одновременное применение противопоказано.
Антациды (например магний, кальций или алюминий)	Каботегравир ↓	Таблетки АПРЕТЮД: Одновременное применение антацидных добавок потенциально может уменьшить всасывание каботегравира при пероральном приёме, однако это вопрос не изучался. Антацидные препараты, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется применять не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после перорального приёма каботегравира. Суспензия для инъекций АПРЕТЮД: При парентеральном введении взаимодействие не является значимым.
Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол (EE) и левоноргестрел)	EE ↔ AUC ↑ 2 % Cmax ↓ 8 % CТ ↔ 0 % LNG ↔	Каботегравир не изменял концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме до клинически значимой степени. При одновременном применении с АПРЕТЮДОМ коррекция дозы пероральных контрацептивных средств не требуется.

Особенности применения.

Общая стратегия профилактики инфицирования ВИЧ-1

АПРЕТЮД не всегда эффективен для профилактики заражения ВИЧ-1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Время до наступления защитного эффекта после начала применения АПРЕТЮДА не установлено.

АПРЕТЮД применяют для предэкспозиционной профилактики в рамках общей стратегии профилактики инфицирования ВИЧ-1, которая включает также применение других мер профилактики ВИЧ-1 (например, знание статуса ВИЧ-1, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем, использование презервативов).

АПРЕТЮД следует применять для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц, у которых подтвержден отрицательный статус ВИЧ (см. раздел «Протипоказания»). В течение периода приема АПРЕТЮДА для предэкспозиционной профилактики необходимо периодически подтверждать отрицательный статус ВИЧ у человека (в соответствии с местными рекомендациями, но не реже одного раза в 3 месяца).

Для детей могут быть полезны более частые визиты и консультации, чтобы обеспечить соблюдение графика введения препарата и тестирования.

Если появляются клинические симптомы, характерные для острой вирусной инфекции, и есть подозрение на недавнее (< 1 месяца) заражение ВИЧ-1, статус ВИЧ-1 следует подтвердить повторно.

Потенциальный риск резистентности

Существует потенциальный риск развития резистентности к АПРЕТЮДУ, если человек инфицируется ВИЧ-1 до или во время применения АПРЕТЮДА или после прекращения приема препарата (см. «Пролонгированное действие инъекционного АПРЕТЮДА»).

Чтобы минимизировать этот риск, важно периодически проводить клиническое обследование на предмет риска заражения ВИЧ и часто выполнять анализы для подтверждения ВИЧ-негативного статуса. Лицам, у которых подозревается или подтверждено заражение ВИЧ-1, необходимо немедленно начать антиретровирусную терапию (АРТ).

Для лиц, у которых риск инфицирования ВИЧ является постоянным, после прекращения применения АПРЕТЮДА следует рассмотреть альтернативные формы ПЭП и начать их в течение 2 месяцев после последней инъекции АПРЕТЮДА.

Пролонгированное действие инъекционного АПРЕТЮДА

Остаточные концентрации инъекционного каботегравира могут сохраняться в системном кровообращении человека в течение длительного периода времени (до 12 месяцев или дольше), поэтому врачи должны учитывать пролонгированное действие АПРЕТЮДА после прекращения его применения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия», «Применение в период беременности или кормления грудью», «Передозировка»).

Важность соблюдения графика

Необходимы периодические консультации по вопросам важности строгого соблюдения рекомендованного графика введения АПРЕТЮДА, чтобы снизить риск инфицирования ВИЧ-1 и потенциального развития резистентности.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении других ингибиторов интегразы. Эти реакции характеризовались сыпью, конституциональными изменениями и иногда дисфункцией органов, включая поражение печени. Пероральную подготовку с помощью таблеток АПРЕТЮД использовали в клинических исследованиях для выявления лиц, у которых может быть риск возникновения реакций гиперчувствительности. Хотя на сегодняшний день не наблюдалось подобных реакций при приеме АПРЕТЮДА, врачам следует быть бдительными и немедленно прекращать применение АПРЕТЮДА и других подозреваемых препаратов при появлении признаков или симптомов гиперчувствительности (таких как, в частности, тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, появление волдырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилия или ангионевротический отек). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая уровень печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и подраздел «Клинические исследования» раздела «Фармакологические свойства»).

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности при приеме АПРЕТЮДА у ограниченного числа лиц с наличием или без заболеваний печени (см. раздел «Побочные реакции»).

При подтверждении гепатотоксичности следует прекратить применение АПРЕТЮДА, рассмотреть возможность клинического и лабораторного мониторинга и предоставить лечение в соответствии с клиническими показаниями (см. подраздел «Пролонгированное действие инъекционного АПРЕТЮДА»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует с осторожностью назначать АПРЕТЮД одновременно с лекарственными средствами, которые могут снижать его экспозицию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Применение при нарушении функции печени

См. раздел «Способ применения и дозы» и подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства».

Применение при нарушении функции почек

См. раздел «Способ применения и дозы» и подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства».

Применение пожилым лицам

См. раздел «Способ применения и дозы» и подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства».

Дети

Сообщалось о суицидальных мыслях и попытках суицида при применении каботегравира, особенно у пациентов с имеющимися психическими заболеваниями (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя клинические исследования не показали повышенной частоты психических заболеваний у детей по сравнению со взрослыми, учитывая уязвимость детской популяции, детей следует консультировать перед назначением и периодически во время приема препарата АПРЕТЮД, а также лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Вспомогательные вещества

Лицам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать АПРЕТЮД.

АПРЕТЮД содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии каботегравира на фертильность мужчин или женщин. Исследования на животных указывают на отсутствие влияния каботегравира на фертильность самцов и самок.

Каботегравир при пероральном введении самцам и самкам крыс в течение 26 недель в дозе 1000 мг/кг/сут (что более чем в 30 раз превышает экспозицию у человека при максимальной рекомендованной дозе для человека [МРДЛ], составляющей 30 мг перорально или 400 мг внутримышечно (в/м)) не оказывал негативного влияния на репродуктивные органы самцов и самок, а также на сперматогенез. У крыс, получавших каботегравир в дозах до 1000 мг/кг/сут, не наблюдалось функционального влияния на спаривание или фертильность у самцов и самок.

Беременность (категория B1 по классификации препаратов по риску для плода)

Данных о применении каботегравира беременным женщинам недостаточно. Влияние АПРЕТЮДА на беременность у женщин не установлено.

АПРЕТЮД во время беременности можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Каботегравир обнаруживается в системном кровообращении в течение 12 месяцев после инъекции или даже дольше, поэтому следует учитывать возможное влияние на плод в период беременности (см. раздел «Особенности применения»).

У беременных самок крыс каботегравир проникал через плаценту и мог быть обнаружен в тканях плода. Каботегравир не оказывал тератогенного действия у крыс при пероральных дозах до 1000 мг/кг/сут (что более чем в 30 раз превышает экспозицию у человека при МРДЛ, составляющей 30 мг перорально или 400 мг в/м), но вызывал задержку родов, сопровождавшуюся снижением выживаемости и жизнеспособности потомства; при извлечении плода путем кесарева сечения не отмечалось влияния на выживаемость при рождении. Экспозиции при применении дозы, не вызывающей видимых побочных эффектов (NOAEL), по крайней мере в 11 раз превышали экспозицию у человека при введении МРДЛ, составляющей 30 мг перорально или 400 мг в/м. Значимость этих данных для беременности у женщин не установлена.

Период кормления грудью. На основании результатов исследований на животных ожидается, что каботегравир будет выделяться в грудное молоко, хотя это не было подтверждено клиническими исследованиями. Каботегравир может присутствовать в грудном молоке женщины в течение 12 месяцев или дольше после последней инъекции каботегравира.

Грудное вскармливание может быть рекомендовано только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния каботегравира на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Оценивая способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, следует учитывать клиническое состояние человека и профиль побочных эффектов АПРЕТЮДА.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения АПРЕТЮДА пациент должен иметь документально подтвержденный отрицательный результат теста на ВИЧ-1 в соответствии с действующими рекомендациями.

Назначая АПРЕТЮД, медицинские работники должны тщательно отбирать пациентов, готовых соблюдать график введения инъекций, и консультировать их относительно важности соблюдения запланированных визитов для введения препарата с целью снижения риска заражения ВИЧ-1 (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые и дети с массой тела не менее 35 кг

После консультации с пациентом врач может сразу ввести инъекцию АПРЕТЮДА (см. рекомендации по введению препарата в таблице 8).

В качестве альтернативы можно применить таблетки АПРЕТЮДА в качестве перорального препарата для оценки переносимости каботегравира перед началом инъекционного лечения АПРЕТЮДОМ.

Начальные инъекции

Рекомендуемая начальная доза АПРЕТЮДА — однократная внутримышечная инъекция 3 мл (600 мг). Если проводилась пероральная подготовка, первую инъекцию следует запланировать на последний день приёма перорального препарата или в течение следующих 3 дней.

Через месяц следует выполнить вторую внутримышечную инъекцию 3 мл (600 мг). Вторую начальную инъекцию 3 мл (600 мг) можно вводить за 7 дней до или через 7 дней после запланированной даты введения препарата.

Последующие инъекции

После второй начальной инъекции рекомендуемая доза АПРЕТЮДА составляет 3 мл (600 мг) в виде однократной внутримышечной инъекции каждые 2 месяца. Инъекцию можно вводить за 7 дней до или через 7 дней после запланированной даты введения препарата.

Таблица 8. Рекомендуемая схема внутримышечного введения

	НАЧАЛЬНЫЕ ИНЪЕКЦИИ (с интервалом один месяц)	ПОСЛЕДУЮЩИЕ ИНЪЕКЦИИ (с интервалом два месяца)
Препарат	Непосредственно инъекционное введение: месяцы 1 и 2 или После пероральной подготовки: месяцы 2 и 3	Через два месяца после последней начальной инъекции и далее каждые 2 месяца
Каботегравир	3 мл (600 мг)	3 мл (600 мг)

Пропуск дозы

Пропуск введения суспензии для инъекций пролонгированного действия АПРЕТЮД

Настоятельно рекомендуется строго соблюдать график выполнения инъекций.

Пациенты, пропустившие запланированный визит для проведения инъекции, должны пройти повторное клиническое обследование и анализ на ВИЧ, чтобы убедиться, что продолжение ДКП остаётся целесообразным. Рекомендации по введению препарата после пропуска инъекции см. в таблице 9.

В случае невозможности избежать отклонения более чем на 7 дней от запланированного визита для инъекции можно принимать таблетки АПРЕТЮД (30 мг) один раз в сутки вместо одного запланированного визита для инъекции.

Если пероральный приём АПРЕТЮДА для ДКП продолжается более двух месяцев, рекомендуется альтернативная схема.

Первую пероральную дозу для ДКП следует принять через два месяца (±7 дней) после последней инъекции АПРЕТЮДА. Возобновление инъекционного введения следует запланировать на последний день перорального приёма ДКП или в течение следующих 3 дней, как указано в таблице 9.

Таблица 9. Рекомендации по инъекционному введению после пропуска инъекций или после приёма таблеток АПРЕТЮД вместо инъекции

Пропущенные дозы
Время с момента последней инъекции	Рекомендация
Если пропущена вторая инъекция, а с момента первой инъекции прошло:
≤ 2 месяца	Как можно скорее сделайте одну инъекцию 3 мл (600 мг) и далее продолжайте введение препарата каждые 2 месяца.
> 2 месяцев	Снова сделайте одну начальную инъекцию 3 мл (600 мг), а через месяц — вторую начальную инъекцию 3 мл (600 мг). Далее соблюдайте график введения инъекций один раз в 2 месяца.
Если пропущена третья или последующие инъекции, а с момента первой инъекции прошло:
≤ 3 месяцев	Как можно скорее сделайте одну инъекцию 3 мл (600 мг) и далее продолжайте введение препарата каждые 2 месяца.
> 3 месяцев	Снова сделайте одну начальную инъекцию 3 мл (600 мг), а через месяц — вторую начальную инъекцию 3 мл (600 мг). Далее соблюдайте график введения инъекций один раз в 2 месяца.

Дети

Безопасность и эффективность применения АПРЕТЮДА у детей в возрасте до 12 лет с массой тела менее 35 кг не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Данные об использовании АПРЕТЮДА у лиц в возрасте ≥ 65 лет недостаточны (см. подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой и тяжёлой степени, не находящимся на диализе, коррекция дозы не требуется (см. подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Применение АПРЕТЮДА у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (стадия C по классификации Чайлда–Пью) не изучалось (см. подразделы «Фармакокинетика» и «Особые группы пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Применяется только для внутримышечной (в/м) инъекции в ягодичную область. Внутривенное введение недопустимо.

Инъекцию препарата АПРЕТЮД должен выполнять медицинский работник. Инструкции по применению препарата содержатся в приложении «Инструкция по применению».

При инъекционном введении АПРЕТЮДА медицинские работники должны учитывать индекс массы тела (ИМТ) пациента, чтобы убедиться, что игла имеет достаточную длину для достижения ягодичной мышцы.

Дети

Безопасность и эффективность применения АПРЕТЮДА у детей в возрасте до 12 лет с массой тела менее 35 кг не установлены.

Передозировка.

Симптомы и признаки

На данный момент случаи передозировки препарата АПРЕТЮД не зарегистрированы.

Лечение

Специфического лечения при передозировке АПРЕТЮДОМ не существует. В случае передозировки следует назначить поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом, если это необходимо. Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, если это возможно.

Известно, что АПРЕТЮД в значительной степени связывается с белками плазмы; поэтому диализ вряд ли поможет в выведении препарата из организма. При лечении передозировки инъекционного АПРЕТЮДА следует учитывать продолжительное действие препарата после инъекции (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Данные клинических исследований

Оценка безопасности применения АПРЕТЮДА основана на двух клинических исследованиях фазы III: HPTN 083 и HPTN 084. В исследовании HPTN 083 средняя продолжительность применения исследуемого препарата в слепом режиме составила 65 недель и 2 дня (от 1 дня до 156 недель и 1 дня), общий показатель применения каботегравира составил 3270 человек-лет. В исследовании HPTN 084 средняя продолжительность применения исследуемого препарата в слепом режиме составила 64 недели и 1 день (от 1 дня до 153 недель и 1 дня), общий показатель применения каботегравира составил 1920 человек-лет.

Побочные реакции

Наиболее частые побочные реакции, регистрировавшиеся более чем у 10 % участников в каждой из экспериментальных групп в исследованиях HPTN 083 и HPTN 084, представлены в таблице 10.

Таблица 10. Наиболее частые побочные реакции (зарегистрированные у ≥ 10 % участников в любой экспериментальной группе в исследованиях HPTN 083 и HPTN 084)¹ по терминам предпочтительного использования

Побочная реакция	HPTN 083		HPTN 084
Срок преимущественного использования	Каботегравир (N = 2281) n (%)	TDF/FTC (N = 2285) n (%)	Каботегравир (N = 1613) n (%)	TDF/FTC (N = 1610) n (%)
Боль в месте инъекции	1713 (75)	688 (30)	522 (32)	147 (9)
Сниженный почечный клиренс креатинина	1576 (69)	1661 (73)	1160 (72)	1192 (74)
Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови	506 (22)	497 (22)	237 (15)	263 (16)
Назофарингит	383 (17)	379 (17)	82 (5)	96 (6)
Повышенный уровень креатинина в крови	379 (17)	426 (19)	363 (22)	347 (22)
Головная боль	377 (17)	356 (16)	377 (23)	373 (23)
Диарея	328 (14)	336 (15)	101 (6)	119 (7)
Анальная хламидийная инфекция	264 (12)	297 (13)	-	-
Инфекция верхних дыхательных путей	264 (12)	271 (12)	268 (17)	293 (18)
Узелок в месте инъекции	263 (12)	13 (< 1)	80 (5)	5 (< 1)
Повышенный уровень липазы	255 (11)	272 (12)	198 (12)	171 (11)
Уплотнение в месте инъекции	255 (11)	8 (< 1)	70 (4)	4 (< 1)
Повышенный уровень глюкозы в крови	247 (11)	166 (7)	584 (36)	451 (28)
Пирексия	232 (10)	112 (5)	22 (1)	21 (1)
Гонококковый проктит	220 (10)	236 (10)	-	-
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы	213 (9)	220 (10)	212 (13)	181 (11)
Повышенный уровень аланинаминотрансферазы	186 (8)	220 (10)	232 (14)	228 (14)
Повышенный уровень амилазы	158 (7)	183 (8)	558 (35)	573 (36)
Сниженный уровень глюкозы в крови	109 (5)	118 (5)	425 (26)	439 (27)
Сниженный уровень фосфора в крови	107 (5)	126 (6)	278 (17)	322 (20)
Инфекции мочевыводящих путей	32 (1)	23 (1)	225 (14)	210 (13)
Дисфункциональные маточные кровотечения	-	-	161 (10)	161 (10)
Вульвовагинальный кандидоз	-	-	139 (9)	162 (10)

• На этапе исследования с применением перорального и инъекционного препарата в слепом режиме.

Побочные реакции приведены в порядке уменьшения частоты их возникновения согласно данным, полученным в группе каботегравира в исследовании HPTN 083.

Указанные побочные реакции включают те, которые могут быть отнесены на счёт применения пероральных или инъекционных форм АПРЕТЮДА. В случае различий в частоте возникновения реакции между исследованиями HPTN 083 и HPTN 084 указывается наивысшая категория частоты.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании HPTN 083 были реакции в месте инъекции (РМИ) (82 %), головная боль (17 %) и диарея (14 %).

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании HPTN 084 были реакции в месте инъекции (38 %), головная боль (23 %) и повышенный уровень трансаминаз (19 %).

Побочные реакции, выявленные в этих исследованиях, приведены ниже с указанием класса систем органов по Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA) и частоты возникновения.

Частоту побочных реакций определено следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥1/1000, < 1/100);

редко (≥ 1/10000, < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 11. Побочные реакции¹

Класс систем органов (КСО) по MedDRA	Категория частоты	Побочные реакции
Психические расстройства	Часто	Аномальные сновидения, бессонница, депрессия
	Нечасто	Попытка самоубийства*, суицидальные мысли* (особенно у лиц с уже имеющимися психическими заболеваниями)
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
	Нечасто	Вазовагальные реакции (в ответ на инъекции)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея
	Часто	Тошнота Боль в животе2 Метеоризм Рвота
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто	Повышенный уровень трансаминаз
	Нечасто	Гепатотоксичность
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь3
	Нечасто	Крапивница*, ангионевротический отек*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Миалгия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Фебрильная лихорадка4 Реакции в месте инъекции5 (боль и болезненная чувствительность, образование узелков, уплотнение)
	Часто	Реакции в месте инъекции5 (отек, синяк, покраснение, ощущение жара, зуд, потеря чувствительности) Утомляемость Недомогание
	Нечасто	Реакции в месте инъекции5 (гематома, обесцвечивание, абсцесс)
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Нечасто	Увеличение массы тела

• Частота выявленных побочных реакций определяется на основании всех зарегистрированных явлений и не ограничивается теми, которые, по мнению исследователя, могут быть связаны с применением исследуемого препарата.
  • Боль в животе является групповым термином предпочтительного использования по MedDRA, который включает боль в верхней части живота и боль в животе.
    • Высыпание является групповым термином по MedDRA, который включает высыпание, эритематозное высыпание, макулярное высыпание, макулопапулезное высыпание, морбиллиформное высыпание, папулезное высыпание, зудящее высыпание.
      • Пирексия является групповым термином по MedDRA, который включает лихорадку и ощущение жара. В большинстве случаев пирексия наблюдалась в течение одной недели после инъекции.
        • РМИ, указанные в таблице, отмечались у 2 или более участников.

* Эту побочную реакцию выявили в постмаркетинговых отчетах. Категория частоты основана на побочных реакциях у лиц, получавших каботегравир в рандомизированных клинических исследованиях.

Реакции в месте введения

В исследовании HPTN 083 у 2 % участников было прекращено применение АПРЕТЮДЫ из-за возникновения реакций в месте инъекции (РМИ).

При проведении 20286 инъекций было зарегистрировано 8900 РМИ.

Всего 2117 участников получили по меньшей мере одну инъекцию. Среди 1740 (82 %) участников, у которых возникла хотя бы одна РМИ, максимальная тяжесть РМИ была легкой (степень 1, 34 % участников), умеренной (степень 2, 46 % участников) или тяжелой (степень 3, 3 % участников). Ни у одного участника не было РМИ 4-й степени. Средняя продолжительность всех РМИ в совокупности составляла 4 дня. Доля участников, у которых наблюдались РМИ во время каждого визита, а также тяжесть РМИ со временем уменьшались.

В исследовании HPTN 084 ни один из участников не прекратил применение АПРЕТЮДЫ из-за возникновения РМИ. При проведении 13068 инъекций было зарегистрировано 1171 РМИ.

Всего 1519 участников получили по меньшей мере одну инъекцию. Среди 3578 (38 %) участников, у которых возникла хотя бы одна РМИ, максимальная тяжесть РМИ была легкой (степень 1, 25 % участников), умеренной (степень 2, 13 % участников) или тяжелой (степень 3, < 1 % участников). Ни у одного участника не было РМИ 4-й степени. Средняя продолжительность всех РМИ в совокупности составляла 8 дней. Доля участников, у которых наблюдались РМИ во время каждого визита, а также тяжесть РМИ со временем уменьшались.

Увеличение массы тела

К 41-й неделе и к 97-й неделе исследования HPTN 083 у участников, получавших АПРЕТЮДУ, масса тела увеличилась в среднем на 1,2 кг (межквартильный размах [IQR] от –1,0 до 3,5; n = 1623) и на 2,1 кг (IQR от –0,9 до 5,9; n = 601) от исходного уровня соответственно; участники группы тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC) набрали в среднем 0,0 кг (IQR от –2,1 до 2,4; n = 1611) и 1,0 кг (IQR от –1,9 до 4,0; n = 598) от исходного уровня соответственно.

К 41-й неделе и к 97-й неделе исследования HPTN 084 у участников, получавших АПРЕТЮДУ, масса тела увеличилась в среднем на 2,0 кг (IQR от 0,0 до 5,0; n = 1151) и на 4,0 кг (IQR от 0,0 до 8,0; n = 216) от исходного уровня соответственно; участники группы тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC) набрали в среднем 1,0 кг (IQR от –1,0 до 4,0; n = 1131) и 3,0 кг (IQR от –1,0 до 6,0; n = 218) от исходного уровня соответственно.

Влияние на результаты лабораторных анализов

В исследованиях HPTN 083 и HPTN 084 примерно одинаковое количество пациентов в группах применения каботегравира и тенофовира дизопроксила фумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC) имели повышенные уровни печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ), при этом максимальное повышение от исходного уровня было преимущественно 1-й и 2-й степени. В исследовании HPTN 083 количество участников с максимальным повышением показателей АЛТ (3-й или 4-й степени) от исходного уровня составило 40 (2 %) против 44 (2 %) в группах каботегравира и TDF/FTC, а повышение уровня АСТ 3-й или 4-й степени отмечалось у 68 (3 %) и у 79 (3 %) участников соответственно. В исследовании HPTN 084 количество участников с максимальным повышением показателей АЛТ (3-й или 4-й степени) от исходного уровня составило 12 (< 1 %) против 18 (1 %) в группах каботегравира и TDF/FTC, а повышение уровня АСТ 3-й или 4-й степени отмечалось у 15 (< 1 %) и у 14 (< 1 %) участников соответственно.

У нескольких участников как в группе каботегравира, так и в группе TDF/FTC наблюдались побочные явления в виде повышения уровней АСТ или АЛТ, что привело к прекращению приема исследуемого препарата. В исследовании HPTN 083 количество участников в группах каботегравира и TDF/FTC, прекративших прием препарата из-за повышения уровня АЛТ, составило 29 (1 %) и 31 (1 %), а из-за повышения уровня АСТ — 7 (< 1 %) и 8 (< 1 %) соответственно. В исследовании HPTN 084 количество участников в группах каботегравира и TDF/FTC, прекративших прием лекарственного средства из-за повышения уровня АЛТ, составило 12 (< 1 %) против 15 (< 1 %). Случаев прекращения приема препарата из-за повышения уровня АСТ не было.

Дети

У детей, получавших АПРЕТЮДУ для предэкспозиционной профилактики ВИЧ-1, данные о безопасности были сопоставимы с данными о безопасности у взрослых, получавших АПРЕТЮДУ для PrEP ВИЧ-1 (см. подразделы «Фармакодинамика» и «Клинические исследования» раздела «Фармакологические свойства»).

На основании данных двух открытых многоцентровых клинических исследований с участием 64 ВИЧ-незараженных детей из группы риска (возрастом до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг на момент регистрации), получавших каботегравир, не было выявлено новых проблем в отношении безопасности по сравнению с безопасностью, установленной для взрослых, получавших каботегравир для PrEP ВИЧ-1 в исследованиях HPTN 083 и HPTN 084.

На основании данных анализа 16-й недели исследования MOCHA с участием 23 ВИЧ-инфицированных детей (возрастом от 12 лет с массой тела ≥ 35 кг), получавших базовую комбинированную антиретровирусную терапию, не было выявлено никаких новых проблем в отношении безопасности при добавлении перорального каботегравира с последующим инъекционным каботегравиром (n = 8) по сравнению с профилем безопасности, установленным для взрослых при применении каботегравира (см. подраздел «Фармакодинамика» раздела «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. После набора в шприц препарат необходимо ввести в течение 2 часов.

Несовместимость. Поскольку исследования совместимости не проводились, каботегравир для инъекций нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. Прозрачный стеклянный флакон, укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с отрывной пластиковой крышечкой. По 3 мл во флаконе; по 1 или 25 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, осуществляющий деятельность как Глаксо Веллком Оперейшнс / Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Хармир Роуд, Барнард Кастл, DL12 8DT, Великобритания /
Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, United Kingdom

Заявитель и/или представитель заявителя.

ТОО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

02152, г. Киев, проспект Павла Тичины, д. 1-В, тел.: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.

Также обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать ТОО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на электронную почту [email protected].