Apretude

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE APRETUDE (APRETUDE)

Composizione:

principio attivo: cabotegravir;

1 flaconcino contiene 600 mg di cabotegravir;

sostanze ausiliarie: mannite (E 421), polisorbato 20, macrogol 3350, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione fluida di colore bianco o bianco chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antivirali. Inibitori dell'integrasi. Cabotegravir. Codice ATC J05A J04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il cabotegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi e bloccando la catena di integrazione del DNA retrovirale, un passaggio fondamentale nel ciclo di replicazione dell'HIV.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Il cabotegravir ha mostrato attività antivirale nei confronti di ceppi di laboratorio di HIV-1 di tipo selvaggio, con una concentrazione media del cabotegravir necessaria per ridurre la replicazione virale del 50 per cento (EC50) pari a 0,22 nM nei globuli bianchi periferici (PBMC), 0,74 nM nelle cellule 293T e 0,57 nM nelle cellule MT4. Il cabotegravir ha dimostrato attività antivirale in coltura cellulare contro un pannello di 24 isolati clinici di HIV-1 (tre per ciascun gruppo M dei cladi A, B, C, D, E, F e G e tre nel gruppo O), con valori di EC50 per l'HIV-1 compresi tra 0,02 nM e 1,06 nM. I valori di EC50 del cabotegravir nei confronti di tre isolati clinici di HIV-2 variavano da 0,10 nM a 0,14 nM. Non sono disponibili dati clinici relativi a pazienti con HIV-2.

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

Negli studi in vitro di combinazione, il cabotegravir ha mostrato un'azione antivirale sinergica debole in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina) e un'azione additiva in combinazione con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa rilpivirina.

Effetto del siero umano e delle proteine sieriche

Studi in vitro hanno mostrato uno spostamento di 408 volte del valore di IC50 del cabotegravir in presenza di siero umano al 100% (metodo di estrapolazione), e il valore di IC50 corretto per il legame alle proteine (PA-IC50) nelle cellule MT4 era di 102 nM.

Resistenza in vitro

Selezione da HIV-1 di tipo selvaggio e attività contro ceppi resistenti: durante un monitoraggio di 112 giorni del ceppo IIIB, non sono stati osservati virus con un aumento superiore a 10 volte dell'EC50 del cabotegravir. Ulteriori mutazioni dell'integrasi sono emerse dopo il passaggio di HIV-1 di tipo selvaggio (con polimorfismo T124A) in presenza di cabotegravir: Q146L (intervallo di variazione della multiplazione 1,3–4,6), S153Y (intervallo di variazione della multiplazione 2,8–8,4) e I162M (variazione della multiplazione = 2,8). Come indicato in precedenza, il rilevamento di T124A rappresenta la selezione di una variante minoritaria preesistente, che non presenta una sensibilità differenziale al cabotegravir. Entro il giorno 56, non sono state rilevate sostituzioni aminoacidiche nel dominio dell'integrasi durante il monitoraggio di HIV-1 di tipo selvaggio NL-432 in presenza di cabotegravir a una concentrazione di 6,4 nM.

Tra i noti varianti mutanti testati resistenti all'integrasi, è stata osservata resistenza moderata (≥5 volte, ma inferiore a 10 volte) nei confronti dei ceppi E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M e G140S/Q148K. Resistenza elevata (≥10 volte) è stata osservata nei confronti dei ceppi E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H e G140S/Q148R.

Resistenza in vivo

HPTN 083

All'analisi primaria dello studio HPTN 083 sono stati registrati 13 casi di infezione nel gruppo cabotegravir e 39 casi nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). Nel gruppo cabotegravir, durante il trattamento con iniezioni di cabotegravir per la profilassi pre-esposizione (PrEP), si sono verificati 5 casi di infezione, di cui 4 partecipanti hanno ricevuto le iniezioni in tempo e un partecipante ha ricevuto un'iniezione fuori programma. Cinque casi di infezione si sono verificati ≥6 mesi dopo l'ultima dose di cabotegravir somministrata per la PrEP. Tre casi di infezione si sono verificati durante il periodo di preparazione orale.

Il genotipaggio e il fenotipaggio dell'HIV sono stati effettuati alla prima visita in cui il carico virale dell'HIV era >500 copie/ml. Dei 13 casi di infezione nel gruppo cabotegravir, 4 partecipanti presentavano mutazioni di resistenza agli inibitori del trasferimento della catena di integrasi (INSTI). Nel gruppo TDF/FTC, tra i 4 partecipanti con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (inclusi 3 con resistenza multiclasse), 3 presentavano la mutazione M184V/I e uno la mutazione K65R.

Nessuno dei 5 partecipanti infettati dopo un lungo intervallo senza somministrazione di cabotegravir presentava mutazioni di resistenza agli INSTI. In uno dei 5 partecipanti non è stato possibile effettuare né genotipaggio né fenotipaggio poiché il livello di RNA dell'HIV-1 era solo di 770 copie/ml. In uno degli altri 4 partecipanti non è stato possibile determinare il fenotipo nei confronti dell'integrasi. Nei restanti 3 partecipanti è stata mantenuta la sensibilità a tutti gli INSTI.

Tre partecipanti si sono infettati durante il periodo di preparazione orale prima dell'iniezione di cabotegravir. Un partecipante con livello di cabotegravir plasmatico non determinato non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI ed era sensibile a tutti gli INSTI. Due partecipanti con concentrazioni di cabotegravir plasmatiche determinate presentavano mutazioni di resistenza agli INSTI. Il primo partecipante presentava le mutazioni di resistenza agli INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R ed E157Q. Il fenotipo nei confronti dell'integrasi non è stato determinato. Il secondo partecipante presentava le mutazioni di resistenza agli INSTI E138A e Q148R. Questo virus era resistente al cabotegravir (variazione della multiplazione 5,92), ma sensibile al dolutegravir (variazione della multiplazione 1,69).

Cinque partecipanti si sono infettati nonostante le iniezioni di cabotegravir, con 4 partecipanti che avevano ricevuto le iniezioni in tempo e uno fuori programma. In due partecipanti il carico virale era troppo basso per l'analisi. Un terzo partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI alla prima visita con viremia (settimana 17), ma presentava la mutazione R263K in seguito (giorni 112 e 117). Sebbene il fenotipo al giorno 112 non sia stato determinato, il fenotipaggio al giorno 117 ha mostrato che questo virus era sensibile sia al cabotegravir (variazione della multiplazione 2,32) che al dolutegravir (variazione della multiplazione 2,29). Un quarto partecipante presentava le mutazioni di resistenza agli INSTI G140A e Q148R. Il fenotipaggio ha mostrato resistenza al cabotegravir (variazione della multiplazione 13), ma sensibilità al dolutegravir (variazione della multiplazione 2,09). Un quinto partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI.

Oltre ai 13 nuovi casi di infezione, un ulteriore partecipante era già infetto da HIV-1 al momento dell'inclusione nello studio e non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI, ma dopo 60 giorni sono state rilevate le mutazioni di resistenza agli INSTI E138K e Q148K. Il fenotipo non è stato determinato.

Dopo l'analisi primaria, è stato effettuato un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio i tempi di infezione da HIV. Di conseguenza, è stato stabilito che, tra i 13 partecipanti infetti che avevano ricevuto iniezioni di cabotegravir in tempo, uno era già infetto in precedenza.

HPTN 084

All'analisi primaria dello studio HPTN 084 sono stati registrati 4 casi di infezione nel gruppo cabotegravir e 36 casi di infezione nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC).

Nel gruppo cabotegravir, 2 casi di infezione si sono verificati durante il periodo di ricezione delle iniezioni; a un partecipante sono state somministrate 3 iniezioni di cabotegravir con ritardo, e entrambi i partecipanti non hanno rispettato lo schema di assunzione orale del cabotegravir.

Due casi di infezione si sono verificati dopo l'assunzione dell'ultima dose orale di cabotegravir; entrambi i partecipanti non hanno rispettato lo schema di assunzione orale del farmaco. La prima visita con risultato positivo per l'HIV in un partecipante è avvenuta circa 11 settimane dopo l'inclusione nello studio, nell'altro dopo 57 settimane.

Il genotipaggio dell'HIV è stato effettuato alla prima visita in cui il carico virale dell'HIV era >500 copie/ml (prima visita con viremia). I risultati del genotipaggio dell'HIV erano disponibili per 3 dei 4 partecipanti del gruppo cabotegravir. Non sono state rilevate mutazioni di resistenza significative agli INSTI.

I risultati del genotipaggio dell'HIV erano disponibili per 33 dei 36 partecipanti del gruppo TDF/FTC nei quali si è verificata l'infezione. Un partecipante presentava una mutazione significativa di resistenza agli NRTI (M184V); questo partecipante era anche resistente agli NNRTI poiché presentava la mutazione K103N. Altri nove partecipanti erano resistenti agli NNRTI (7 presentavano la mutazione K103N, singolarmente o in combinazione con E138A o P225H; 1 presentava solo la mutazione K101E; 1 presentava solo la mutazione E138K).

Dopo l'analisi primaria, è stato effettuato un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio i tempi di infezione da HIV. Di conseguenza, è stato stabilito che, tra i 4 partecipanti infetti che ricevevano cabotegravir, uno era già infetto in precedenza.

Effetto sull'elettrocardiogramma

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, incrociato a tre periodi, 42 volontari sani sono stati randomizzati in 6 sequenze casuali e hanno ricevuto tre dosi orali di placebo o cabotegravir 150 mg ogni 12 ore (il valore medio di Cmax allo stato stazionario era rispettivamente circa 2,8 e 5,6 volte superiore rispetto all'assunzione orale di cabotegravir 30 mg una volta al giorno e all'iniezione di cabotegravir 600 mg ogni 2 mesi) o una dose singola di moxifloxacina 400 mg (controllo attivo). Rispetto al valore basale e corretto per il placebo, il cambiamento massimo medio dell'intervallo QTc, corretto per il tempo, calcolato con il metodo di correzione di Fridericia (QTcF) dopo somministrazione di cabotegravir è stato di 2,62 msec (limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 90% [IC]: 5,26 msec). Il cabotegravir non ha prolungato l'intervallo QTc entro 24 ore dalla somministrazione della dose.

Studi clinici

Efficacia clinica

L'efficacia di Apretude per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 è stata valutata in due studi clinici randomizzati (1:1), in doppio cieco, multicentrici, a due bracci, controllati: HPTN 083, che includeva uomini non infetti da HIV-1 e donne transgenero che avevano rapporti sessuali con uomini e presentavano segni di alto rischio di infezione da HIV-1, e HPTN 084, che includeva donne cisgenero non infette da HIV-1 ma a rischio di infezione. L'efficacia di Apretude è stata valutata in confronto con l'efficacia del tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) assunto per via orale ogni giorno.

I partecipanti randomizzati al gruppo Apretude hanno inizialmente assunto per via orale una compressa di Apretude 30 mg una volta al giorno e un farmaco placebo per circa 5 settimane, quindi hanno ricevuto iniezioni intramuscolari di Apretude (una singola iniezione da 600 mg [3 ml] dopo 1 mese, 2 mesi e ogni 2 mesi successivamente) e hanno assunto giornalmente una compressa di placebo. I partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC hanno inizialmente assunto per via orale TDF 300 mg/FTC 200 mg e un farmaco placebo per circa 5 settimane, quindi hanno assunto giornalmente per via orale TDF 300 mg/FTC 200 mg e hanno ricevuto iniezioni intramuscolari di placebo (3 ml di emulsione lipidica al 20% per iniezioni) dopo 1 mese, 2 mesi e ogni 2 mesi successivamente.

HPTN 083

Nello studio HPTN 083, valutato per non inferiorità, 4566 uomini cisgenero e donne transgenero che avevano rapporti sessuali con uomini sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto in cieco il farmaco in studio cabotegravir (n = 2281) o TDF/FTC (n = 2285) fino alla settimana 153.

All'inizio dello studio, l'età media dei partecipanti era di 26 anni, il 12% erano donne transgenero, il 72% non erano di razza caucasica, il 67% aveva meno di 30 anni.

Il punto finale primario era la frequenza dei casi di infezione da HIV tra i partecipanti randomizzati al trattamento orale e iniettabile con Apretude, rispetto a quella del gruppo con assunzione orale di TDF/FTC (aggiustata per la cessazione precoce). L'analisi primaria ha dimostrato una maggiore efficacia di Apretude rispetto a TDF/FTC: il rischio di infezione da HIV è diminuito del 66%; il rapporto di rischio (IC 95%) era 0,34 (0,18–0,62). Un'analisi successiva ha mostrato che nel gruppo cabotegravir un partecipante era già infetto in precedenza, ovvero la riduzione del rischio di infezione era del 69% rispetto al gruppo TDF/FTC (vedere tabella 1).

Tabella 1. Punto finale primario di efficacia: confronto della frequenza di infezione da HIV nella fase randomizzata dello studio HPTN 083 (popolazione modificata di tutti i partecipanti randomizzati (mITT), test virologico retrospettivo esteso)

Indicatore	Caobotegravir (N = 2 278)	TDF/FDC (N = 2 281)	P-valore per maggiore efficacia
Anni-persona	3211	3193
Infezioni da HIV-1 (frequenza di infezione per 100 anni-persona)	12a (0,37)	39 (1,22)
Rapporto di rischio (95% CI)	0,31 (0,16; 0,58)		P = 0,0003

• Dopo l'analisi primaria, è stata effettuata un'analisi virologica retrospettiva estesa al fine di caratterizzare meglio i limiti temporali dell'infezione da HIV. Di conseguenza, si è stabilito che, su 13 partecipanti infetti che ricevevano Apretude, un partecipante era già stato infettato in precedenza. Il tasso di rischio iniziale (IC 95%) nell'analisi primaria è di 0,34 (0,18–0,62).

0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

cabotegravir TDF/FTC

cabotegravir TDF/FTC

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)

cabotegravir (CAB)

Numero di partecipanti nel gruppo a rischio

Quantità di settimane dalla randomizzazione

Nombre totale di eventi

Fig. 1. Frequenza cumulativa di infezione da HIV nello studio HPTN 083

I risultati delle analisi in tutti i sottogruppi erano coerenti con l'effetto protettivo complessivo. In particolare, nei partecipanti randomizzati al gruppo Apretude, l'incidenza dell'infezione da HIV-1 era inferiore rispetto a quella dei partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere tabella 2).

Tabella 2. Frequenza di casi di infezione da HIV nello studio HPTN 083 suddivisa per sottogruppi (mITT, test virologico retrospettivo esteso)

Sottogruppo	Frequenza di infezione nel gruppo che ha ricevuto cabotegravir per 100 anni-persona	Anni-persona di trattamento nel gruppo cabotegravir	Frequenza di infezione nel gruppo che ha ricevuto TDF/FTC per 100 anni-persona	Anni-persona di assunzione del farmaco nel gruppo TDF/FTC	Rischio relativo (IC 95%)
Età
<30 anni	0,47	2110	1,66	1987	0,29 (0,15; 0,59)
≥30 anni	0,18	1101	0,50	1206	0,39 (0,08; 1,84)
Sesso
Uomini che hanno rapporti con uomini	0,35	2836	1,14	2803	0,32 (0,16; 0,64)
Transessuali e donne che hanno rapporti con uomini	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08; 1,56)
Origine razziale (USA)
Razza non nera	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09; 0,76)
Razza non nera	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00; 2,80)
Regione
USA	0,26	1528	1,33	1504	0,21 (0,07; 0,60)
Latinoamerica	0,49	1020	1,09	1011	0,47 (0,17; 1,35)
Asia	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08; 1,82)
Africa	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06; 6,50)

Uomini cisgender che hanno rapporti sessuali con uomini.

TGW — donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini.

HPTN 084

Nello studio HPTN 084 di valutazione dell'efficacia superiore, 2224 donne cisgender sono state randomizzate in rapporto 1:1 e hanno ricevuto in cieco il farmaco in studio cabotegravir (n = 1113) o TDF/FTC (n = 1110) fino alla settimana 153.

All'inizio dello studio, l'età media dei partecipanti era di 25 anni, > 99 % non erano di razza caucasica, > 99 % erano donne cisgender, il 49 % aveva meno di 25 anni.

Il punto finale primario era l'incidenza dell'infezione da HIV nei partecipanti randomizzati al trattamento orale e iniettabile con Apretude rispetto a quella con TDF/FTC per via orale (aggiustata per la sospensione anticipata). L'analisi primaria ha dimostrato una maggiore efficacia di Apretude rispetto a TDF/FTC: il rischio di infezione da HIV-1 è diminuito dell'88 %; il rapporto di rischio (IC 95 %) era di 0,12 (0,05–0,31). Un'analisi successiva ha mostrato che nel gruppo Apretude un partecipante era già infetto in precedenza, pertanto la riduzione del rischio di infezione da HIV-1 era del 90 % rispetto al gruppo TDF/FTC (vedere tabella 3).

Tabella 3. Punto finale primario di efficacia nello studio HPTN 084: confronto dell'incidenza di infezione da HIV nella fase randomizzata dello studio (mITT, test virologico retrospettivo esteso)

Indicatore	Caobotegravir (N = 1613)	TDF/FDC (N = 1610)	Valore p per maggiore efficacia
Anni-persona	1960	1946
Casi di infezione da HIV-1 (frequenza di infezione per 100 anni-persona)	3a (0,15)	36 (1,85)
Rapporto di rischio (IC 95%)	0,10 (0,04; 0,27)		P<0,0001

• Dopo l'analisi primaria, è stata effettuata un'analisi virologica retrospettiva estesa per meglio definire i limiti temporali dell'infezione da HIV. Di conseguenza, si è stabilito che, dei 4 partecipanti infetti che ricevevano Apretude, un partecipante era già stato infettato in precedenza. Il tasso di incidenza aggiustato per l'interruzione precoce (IC 95%) nell'analisi primaria è risultato pari a 0,12 (0,05–0,31).

Figura 2. Frequenza cumulativa dei casi di infezione da HIV nello studio HPTN 084

0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

cabotegravir TDF/FTC

cabotegravir TDF/FTC

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)

Cabotegravir (CAB)

Nombre di partecipanti nel gruppo a rischio

Quantità di settimane dalla randomizzazione

Nombre totale di eventi

Fig. 2. Frequenza cumulativa di infezione da HIV nello studio HPTN 084

I risultati degli analisi predefiniti nei sottogruppi erano coerenti con l'effetto protettivo complessivo. In particolare, nei partecipanti randomizzati al gruppo Apretude, l'incidenza dell'infezione da HIV-1 era inferiore rispetto a quella dei partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere tabella 4).

Tabella 4. Incidenza di infezione da HIV-1 nello studio HPTN 084 suddivisa per sottogruppi (mITT, test virologico retrospettivo esteso)

Sottogruppo	Incidenza di infezione nel gruppo cabotegravir per 100 anni-persona di trattamento	Anni-persona di trattamento nel gruppo cabotegravir	Incidenza di infezione nel gruppo TDF/FTC per 100 anni-persona di trattamento	Anni-persona di trattamento nel gruppo TDF/FTC	Rapporto dei rischi (IC 95 %)
Età
<25 anni	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03; 0,46)
≥25 anni	0,09	1093	1,46	1093	0,09 (0,02; 0,49)
Indice di massa corporea
<30	0,22	1385	1,88	1435	0,12 (0,04; 0,38)
≥30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00; 0,93)

Bambini dai 12 anni di età con peso corporeo pari o superiore a 35 kg

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Apretude per la profilassi pre-esposizione all'HIV-1 in bambini dai 12 anni di età con peso corporeo pari o superiore a 35 kg appartenenti a gruppi a rischio sono supportate dai dati di 2 studi clinici adeguati e ben controllati sull'uso di Apretude per la PrEP contro l'HIV-1 negli adulti. Tali dati sono integrati da informazioni sulla sicurezza e sulla farmacocinetica provenienti da studi condotti su adulti sieropositivi che assumevano CABENUVA (CABENUVA) (cabotegravir e rilpivirina, sospensione iniettabile a rilascio prolungato), nonché su bambini sieropositivi che assumevano i singoli componenti di CABENUVA in aggiunta alla terapia antiretrovirale in corso (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del cabotegravir è simile in soggetti sani e in persone infette da HIV. La variabilità della farmacocinetica del cabotegravir è da moderata ad alta. Negli studi di Fase I condotti su volontari sani, il coefficiente di variabilità (CVb%) dei valori di AUC, Cmax e Ctau variava dal 34% al 91% nei diversi studi. La variabilità intra-soggetto (CVw%) è inferiore rispetto alla variabilità inter-soggetto.

Tabella 5. Parametri farmacocinetici del cabotegravir dopo somministrazione orale una volta al giorno e dopo le iniezioni intramuscolari iniziali e successive (ogni 2 mesi)

Fase di introduzione	Schema di somministrazione	Media geometrica (5°, 95° percentile)a
		AUC(0-tau)b (mc•h/ml)	Cmax (mc/ml)	Ctau (mc/ml)
Preparazione oralec	30 mg una volta al giorno	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)
Iniezioni inizialid	600 mg i.m. dose iniziale	1591 (714; 3245)	8,0 (5,3; 11,9)	1,5 (0,65; 2,9)
Iniezioni ogni 2 mesi e	600 mg i.m. una volta ogni 2 mesi	3764 (2431; 5857)	4,0 (2,3; 6,8)	1,6 (0,8; 3,0)

• I valori dei parametri farmacocinetici (PK) si basano su stime retrospettive individuali ottenute da modelli PK di popolazione per i partecipanti agli studi di fase III sulla terapia dell'HIV.

b tau – intervallo di dosaggio: 24 ore per somministrazione orale; 1 mese per le iniezioni iniziali e 2 mesi per le successive iniezioni intramuscolari di sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

• I valori dei parametri farmacocinetici durante la fase di preparazione orale corrispondono allo stato stazionario.
  • I valori di Cmax durante la fase delle iniezioni iniziali si riferiscono principalmente alla somministrazione orale, poiché l'iniezione iniziale veniva somministrata nello stesso giorno dell'ultima dose orale; tuttavia, i valori di AUC(0-tau) e Ctau corrispondono all'iniezione iniziale. Nei destinatari HIV-infetti a cui è stata somministrata senza preparazione orale (n = 110), la media geometrica (percentili 5°, 95°) di Cmax di cabotegravir (dopo 1 settimana dall'iniezione iniziale) è stata di 1,89 µg/ml (0,438–5,69) e Ctau di 1,43 µg/ml (0,403–3,90).
    • I valori dei parametri farmacocinetici corrispondono allo stato stazionario.

Assorbimento

La farmacocinetica del cabotegravir iniettato è limitata dall'assorbimento, poiché il cabotegravir viene lentamente assorbito nella circolazione sistemica dal muscolo gluteo, determinando concentrazioni plasmatiche sostenute. Dopo una singola iniezione intramuscolare da 600 mg, la concentrazione plasmatica di cabotegravir è rilevabile già dal primo giorno, con una concentrazione media a 4 ore dall'amministrazione pari a 0,290 mg/ml (superiore al valore PA-IC90 in vitro pari a 0,166 mg/ml), raggiungendo la massima concentrazione plasmatica con una mediana di Tmax di 7 giorni. Le concentrazioni target vengono raggiunte dopo l'iniezione intramuscolare iniziale (vedere Tabella 10). Il cabotegravir rimane rilevabile nel plasma per 52 settimane o più dopo una singola iniezione.

Dopo somministrazioni intramuscolari singole e ripetute di cabotegravir in dosi da 100 a 800 mg, la concentrazione plasmatica aumenta in modo proporzionale o leggermente inferiore alla proporzione rispetto alla dose.

Distruzione

Dati in vitro indicano che il cabotegravir si lega in misura significativa (circa > 99%) alle proteine plasmatiche umane. Dopo somministrazione orale di compresse, il volume apparente di distribuzione medio (Vz/F) nel plasma è stato di 12,3 l. In soggetti umani, il valore stimato di Vc/F di cabotegravir nel plasma è stato di 5,27 l e Vp/F di 2,43 l. Queste stime del volume, insieme all'ipotesi di un alto valore di F, suggeriscono che il cabotegravir si distribuisce in misura limitata nello spazio extracellulare.

Il cabotegravir è presente nei tratti genitali femminili e maschili dopo una singola iniezione intramuscolare di 3 ml (600 mg), come osservato in uno studio condotto su volontari sani (n = 15). La concentrazione media di cabotegravir al terzo giorno (il campione tissutale più precoce analizzato per la PK) è stata di 0,49 mg/ml nel tessuto cervicale, 0,29 mg/ml nelle secrezioni cervico-vaginali, 0,37 mg/ml nel tessuto vaginale, 0,32 mg/ml nel tessuto rettale e 0,69 mg/ml nelle secrezioni rettali. Questi livelli superano il valore PA-IC90 in vitro.

Metabolismo

Il cabotegravir viene metabolizzato principalmente dall'enzima UGT1A1 con un contributo minore di UGT1A9. Il cabotegravir è la principale specie circolante nel plasma e rappresenta > 90% della dose totale del farmaco marcato con isotopo radioattivo nel plasma. Negli esseri umani, dopo somministrazione orale, il cabotegravir viene eliminato principalmente tramite metabolismo; l'eliminazione renale del cabotegravir inalterato è molto bassa (< 1% della dose). Il 47% della dose orale totale viene eliminato come cabotegravir inalterato nelle feci. Non è noto se questo sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all'eliminazione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi rilasciando il composto originale nel lume intestinale. Il cabotegravir è stato rilevato nei campioni biliari del duodeno. Il metabolita sotto forma di acido glucuronico è stato rilevato in alcuni, ma non in tutti i campioni biliari duodenali. Il 27% della dose orale totale viene eliminato nelle urine, principalmente come glucuronide (75% del materiale radioattivo nelle urine, 20% della dose totale).

Eliminazione

L'emivita terminale media del cabotegravir è di 41 ore e il clearance apparente (CL/F) è di 0,21 l/ora, come osservato dopo somministrazione orale in volontari sani.

Popolazioni particolari

Sesso

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato un impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sull'esposizione al cabotegravir. Inoltre, nello studio HPTN 083 non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle concentrazioni plasmatiche di cabotegravir in base al sesso, inclusi gli uomini cisgender e le donne trans che assumevano terapia ormonale transessuale e quelli che non la assumevano. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Appartenenza razziale

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato un impatto clinicamente significativo dell'appartenenza razziale del paziente sull'esposizione al cabotegravir; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base all'appartenenza razziale.

Indice di massa corporea (IMC)

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato un impatto clinicamente significativo dell'IMC del paziente sull'esposizione al cabotegravir; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base all'IMC.

Pediatria (età >12 anni e <18 anni)

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato differenze clinicamente significative nell'esposizione tra bambini infetti da HIV-1 e adulti infetti e non infetti negli studi sul cabotegravir; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per i bambini con peso corporeo ≥35 kg.

Tabella 6. Parametri farmacocinetici previsti dopo somministrazione orale giornaliera di cabotegravir e dopo iniezioni intramuscolari iniziali e successive iniezioni ogni 2 mesi in bambini di età compresa tra 12 e 18 anni (≥ 35 kg)

Fase di introduzione	Schema di somministrazione	Media geometrica (percentile 5°, 95°)a
		AUC(0-tau)b (mcg•h/mL)	Cmax (mcg/mL)	Ctau (mcg/mL)
Preparazione oralec	30 mg una volta al giorno	193 (106; 346)	14,4 (8,02; 25,5)	5,79 (2,48; 12,6)
Iniezioni inizialid	600 mg i.m. dose iniziale	2123 (881; 4938)	11,2 (5,63; 21,5)	1,84 (0,64; 4,52)
Iniezioni ogni 2 mesi e	600 mg i.m. ogni 2 mesi	4871 (2827; 8232)	7,23 (3,76; 14,1)	2,01 (0,64; 4,73)

• I valori dei parametri farmacocinetici si basano su una modellizzazione farmacocinetica di popolazione in una popolazione virtuale di bambini infettati da HIV-1 con un peso corporeo compreso tra 35 e 156 kg.
  • tau – intervallo di somministrazione: 24 ore per somministrazione orale; 1 mese per le iniezioni iniziali e 2 mesi per le successive iniezioni intramuscolari della sospensione iniettabile a rilascio prolungato.
    • I valori dei parametri farmacocinetici durante la fase di preparazione orale corrispondono allo stato stazionario.
      • I valori di Cmax durante la fase delle iniezioni iniziali si riferiscono principalmente alla somministrazione orale, poiché l'iniezione iniziale veniva somministrata nello stesso giorno dell'ultima dose orale; tuttavia, i valori di AUC(0-tau) e Ctau corrispondono all'iniezione iniziale.
        • I valori dei parametri farmacocinetici corrispondono allo stato stazionario.

Pazienti di età superiore a 65 anni

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo dell’età del paziente sull’esposizione a cabotegravir.

I dati sulla farmacocinetica di cabotegravir nelle persone di età superiore a 65 anni sono insufficienti.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra i pazienti con insufficienza renale grave (con clearance della creatinina < 30 ml/min e non in dialisi) e i volontari sani. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei soggetti con compromissione renale da lieve a grave (non in dialisi). Non sono stati condotti studi sull’uso di cabotegravir nei pazienti in dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra i pazienti con compromissione epatica moderata e i volontari sani. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione posologica. L’impatto dell’insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.

Persone infettate dal virus dell’epatite B e C

Non sono disponibili dati sull’uso di cabotegravir in persone infettate da HBV e HCV negli studi di profilassi pre-esposizione.

Polimorfismi degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci

Una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e su persone infettate da HIV ha mostrato che nei pazienti HIV-positivi con genotipi UGT1A1 associati a un metabolismo ridotto di cabotegravir, si è osservato un aumento medio di 1,2 volte dei parametri AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir a stato stazionario dopo iniezione, rispetto a un aumento medio di 1,38 volte dopo somministrazione orale di cabotegravir. Tale risultato è simile all’aumento medio di 1,3–1,5 volte dei valori di AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir a stato stazionario osservato dopo somministrazione orale di cabotegravir in soggetti sani e HIV-positivi considerati insieme. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. I polimorfismi dell’enzima UGT1A9 non sono stati associati a differenze nella farmacocinetica di cabotegravir; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica per persone con polimorfismi degli enzimi UGT1A1 o UGT1A9.

Bambini

La farmacocinetica e le raccomandazioni posologiche per cabotegravir nei bambini di età inferiore ai 12 anni o con peso corporeo ≤ 35 kg non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Apretude è indicato negli adulti e nei bambini (dai 12 anni di età) con un peso corporeo di almeno 35 kg appartenenti a gruppi a rischio, per la profilassi pre-esposizione (PrEP) al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 tramite trasmissione sessuale.

Prima di iniziare Apretude per la PrEP da HIV-1, è necessario disporre di un test per HIV-1 documentato come negativo.

Controindicazioni.

Apretude è controindicato:

• in soggetti con stato sierologico per HIV-1 non confermato o positivo;
• in soggetti con ipersensibilità nota al cabotegravir o a uno qualsiasi degli eccipienti presenti nella forma farmaceutica per compresse o iniettabile;
• in soggetti che assumono rifampicina, rifapentina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina o osscarbamazepina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica del cabotegravir

Il cabotegravir è metabolizzato principalmente dall'uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1, con un certo coinvolgimento dell'UGT1A9. Si prevede che medicinali che sono forti induttori dell'UGT1A1 o dell'UGT1A9 riducano la concentrazione plasmatica di cabotegravir, portando a un'efficacia insufficiente (vedere sezione «Controindicazioni»).

Studi basati su modelli fisiologici farmacocinetici (PBPK) indicano che, quando il cabotegravir viene somministrato contemporaneamente a farmaci che inibiscono gli enzimi UGT, non ci si attende un'interazione clinicamente rilevante.

In vitro, il cabotegravir non è risultato substrato dei peptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1 né del trasportatore di cationi organici (OCT1).

Il cabotegravir è substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non ci si attendono variazioni nell'assorbimento quando somministrato in associazione con inibitori della P-gp o della BCRP.

Influenza del cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, il cabotegravir non ha influenzato la midazolam, un tracciante del citocromo P450 (CYP) 3A4. Il cabotegravir non è un inibitore clinicamente rilevante degli enzimi e trasportatori seguenti: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, pompa di esportazione della bile (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, trasportatore

di proteine di espulsione di farmaci e tossine (MATE) 1, MATE 2-K, proteina di resistenza multi-farmaco (MRP) 2 e MRP4.

In vitro, il cabotegravir ha inibito i trasportatori di anioni organici (OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) e OAT3 (IC50 = 0,41 µM), tuttavia, considerando i risultati della modellizzazione PBPK, non ci si attende interazioni con i substrati di OAT a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In vitro, il cabotegravir non ha indotto gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Alla luce dei dati riportati e dei risultati degli studi di interazione tra farmaci, non ci si attende che il cabotegravir influenzi la farmacocinetica di medicinali che sono substrati degli enzimi e trasportatori sopra elencati.

Considerando il profilo di interazione farmacologica in vitro e in condizioni cliniche, non ci si attende che il cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, inclusi inibitori della proteasi, inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori dell'integrasi, inibitori dell'ingresso e ibalizumab.

Non sono stati condotti studi sull'interazione del cabotegravir iniettabile con altri medicinali. I dati sulle interazioni tra farmaci riportati nella tabella 7 sono stati ottenuti durante studi con cabotegravir orale.

Tabella 7. Interazioni tra farmaci

Classe del farmaco concomitante: nome del farmaco	Effetto sulla concentrazione di cabotegravir o del farmaco concomitante	Commento clinico
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Etravirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↑ 4 % CТ ↔ 0 %	L’etravirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Non è necessaria alcuna aggiustamento posologico.
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Rilpivirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % CТ ↑ 14 % Rilpivirina ↔ AUC ↓ 1 % Cmax ↓ 4 % CТ ↓ 8 %	La rilpivirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir e viceversa. Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Apretude o di rilpivirina in caso di somministrazione concomitante.
Rifampicina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 6 %	La rifampicina riduceva in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir, con probabile perdita dell’effetto terapeutico. La somministrazione concomitante di Apretude con rifampicina è controindicata. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di Apretude (orale e iniettabile) con rifampicina.
Rifapentina	Cabotegravir ↓	La rifapentina potrebbe ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. La somministrazione concomitante è controindicata.
Rifabutina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 21 % Cmax ↓ 17 % CТ ↓ 8 %	Compresse di Apretude: La rifabutina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Sospensione iniettabile di Apretude: Se l’assunzione di rifabutina inizia prima o contemporaneamente alla prima iniezione iniziale di Apretude, si raccomanda il seguente schema di somministrazione di Apretude: una iniezione da 3 ml (600 mg), seguita dopo 2 settimane da una seconda iniezione iniziale da 3 ml (600 mg), successivamente 1 volta al mese durante il trattamento con rifabutina. Se l’assunzione di rifabutina inizia alla seconda iniezione iniziale o successivamente, lo schema raccomandato è l’iniezione di 3 ml (600 mg) 1 volta al mese durante il trattamento con rifabutina. Dopo l’interruzione della rifabutina, lo schema raccomandato per l’uso di Apretude è l’iniezione di 3 ml (600 mg) ogni 2 mesi.
Farmaci anticonvulsivanti: Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbitale	Cabotegravir ↓	Gli induttori del metabolismo possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. La somministrazione concomitante è controindicata.
Antiacidi (ad esempio magnesio, calcio o alluminio)	Cabotegravir ↓	Compresse di Apretude: La somministrazione concomitante di integratori antiacidi potrebbe potenzialmente ridurre l’assorbimento di cabotegravir per via orale, sebbene questo aspetto non sia stato studiato. Si raccomanda di assumere farmaci antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione orale di cabotegravir. Sospensione iniettabile di Apretude: L’interazione non è clinicamente rilevante con somministrazione parenterale.
Contraccettivi orali (etinilestradiolo (EE) e levonorgestrel)	EE ↔ AUC ↑ 2 % Cmax ↓ 8 % CТ ↔ 0 % LNG ↔	Il cabotegravir non ha modificato in modo clinicamente significativo le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e levonorgestrel. Non è necessario alcun aggiustamento posologico dei contraccettivi orali in caso di somministrazione concomitante con Apretude.

Caratteristiche di impiego.

Strategia generale per la prevenzione dell'infezione da HIV-1

Apretude non è sempre efficace per prevenire l'infezione da HIV-1 (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il tempo necessario per raggiungere un effetto protettivo dopo l'inizio del trattamento con Apretude non è stato stabilito.

Apretude deve essere utilizzato per la profilassi pre-esposizione nell'ambito di una strategia generale per prevenire l'infezione da HIV-1, che comprende anche altre misure di prevenzione (ad esempio, conoscenza dello stato sierologico per HIV-1, test regolari per altre infezioni a trasmissione sessuale, uso del preservativo).

Apretude deve essere utilizzato per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 in soggetti nei quali è stato confermato uno stato negativo per HIV (vedere la sezione «Controindicazioni»). Durante il periodo di assunzione di Apretude per la profilassi pre-esposizione, lo stato negativo per HIV deve essere periodicamente confermato (secondo le raccomandazioni locali, ma non meno di una volta ogni 3 mesi).

Per i bambini possono essere utili visite e consulenze più frequenti al fine di garantire l'aderenza al programma di somministrazione e ai test di controllo.

Se compaiono sintomi clinici tipici di un'infezione virale acuta e si sospetta un'infezione recente da HIV-1 (< 1 mese), lo stato per HIV-1 deve essere nuovamente confermato.

Potenziale rischio di resistenza

Esiste un potenziale rischio di sviluppo di resistenza ad Apretude se una persona si infetta con HIV-1 prima, durante o dopo la sospensione del trattamento con Apretude (vedere «Effetto prolungato di Apretude iniettabile»).

Per minimizzare questo rischio, è importante effettuare regolarmente valutazioni cliniche del rischio di infezione da HIV e test frequenti per confermare lo stato negativo per HIV. Ai soggetti con sospetta o confermata infezione da HIV-1 deve essere immediatamente avviata una terapia antiretrovirale (TAR).

Nei soggetti con rischio costante di infezione da HIV, dopo l'interruzione del trattamento con Apretude, si dovrà considerare l'adozione di alternative alla profilassi pre-esposizione (PrEP) e iniziare tali alternative entro 2 mesi dall'ultima iniezione di Apretude.

Effetto prolungato di Apretude iniettabile

Concentrazioni residue di cabotegravir iniettabile possono persistere nella circolazione sistemica per un lungo periodo (fino a 12 mesi o più). I medici devono pertanto tenere conto dell'effetto prolungato di Apretude dopo la sospensione del trattamento (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Uso in gravidanza o allattamento», «Sovradosaggio»).

Importanza dell'aderenza al programma

È necessario effettuare consulenze periodiche sull'importanza di un rigoroso rispetto del programma raccomandato di somministrazione di Apretude, al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 e il potenziale sviluppo di resistenza.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con l'uso di altri inibitori dell'integrasi. Tali reazioni si sono caratterizzate per eruzioni cutanee, alterazioni costituzionali e talvolta disfunzione d'organo, inclusi danni epatici. La preparazione orale con compresse di Apretude è stata utilizzata negli studi clinici per identificare soggetti a rischio di reazioni di ipersensibilità. Sebbene al momento non siano state osservate reazioni simili con Apretude, i medici devono rimanere vigili e interrompere immediatamente il trattamento con Apretude e con altri farmaci sospetti in caso di comparsa di segni o sintomi di ipersensibilità (ad esempio, eruzioni cutanee gravi o eruzioni accompagnate da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, comparsa di vesciche, lesioni della bocca, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle transaminasi epatiche, e avviare un'adeguata terapia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e il paragrafo «Studi clinici» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatotossicità con Apretude in un numero limitato di soggetti, con o senza preesistenti malattie epatiche (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di confermata epatotossicità, il trattamento con Apretude deve essere interrotto, e si dovrà considerare la necessità di un monitoraggio clinico e di laboratorio, nonché di un trattamento appropriato in base alle indicazioni cliniche (vedere il paragrafo «Effetto prolungato di Apretude iniettabile»).

Interazioni con altri medicinali

Apretude deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali che possono ridurne l'esposizione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in caso di compromissione della funzione epatica

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e i paragrafi «Farmacocinetica» e «Popolazioni particolari» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Uso in caso di compromissione della funzione renale

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e i paragrafi «Farmacocinetica» e «Popolazioni particolari» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Uso negli anziani

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e i paragrafi «Farmacocinetica» e «Popolazioni particolari» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Bambini

Sono stati riportati pensieri e tentativi suicidari con l'uso di cabotegravir, specialmente in pazienti con disturbi psichici preesistenti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sebbene gli studi clinici non abbiano mostrato un aumento della frequenza di disturbi psichici nei bambini rispetto agli adulti, data la vulnerabilità della popolazione pediatrica, i bambini devono essere sottoposti a consulenza prima della prescrizione e periodicamente durante il trattamento con Apretude, e trattati in base alle indicazioni cliniche.

Componenti ausiliari

I soggetti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Apretude.

Apretude contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente senza sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto del cabotegravir sulla fertilità negli uomini o nelle donne. Gli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti del cabotegravir sulla fertilità di maschi e femmine. La somministrazione orale di cabotegravir a ratti maschi e femmine per 26 settimane alla dose di 1000 mg/kg/die (più di 30 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata per l'uomo [DMRU], pari a 30 mg per via orale o 400 mg per via intramuscolare [i.m.]) non ha avuto effetti negativi sugli organi riproduttivi di maschi e femmine né sulla spermatogenesi. Nei ratti trattati con cabotegravir fino a 1000 mg/kg/die non sono stati osservati effetti funzionali sull'accoppiamento o sulla fertilità di maschi e femmine.

Gravidanza (categoria B1 secondo la classificazione dei farmaci in base al rischio per il feto)

I dati sull'uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono insufficienti. L'effetto di Apretude sulla gravidanza nelle donne non è stato stabilito.

Apretude può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il feto.

Il cabotegravir è presente nella circolazione sistemica per 12 mesi dopo l'iniezione o anche più a lungo; pertanto, si deve considerare il potenziale effetto sul feto durante la gravidanza (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Nei ratti gravidi, il cabotegravir attraversa la placenta ed è stato rilevato nei tessuti fetali. Il cabotegravir non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti alle dosi orali fino a 1000 mg/kg/die (più di 30 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla DMRU di 30 mg per via orale o 400 mg i.m.), ma ha causato ritardo del parto, associato a riduzione della sopravvivenza e vitalità della prole; quando il feto è stato estratto mediante taglio cesareo, non è stato osservato alcun effetto sulla sopravvivenza alla nascita. L'esposizione alla dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) era almeno 11 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla DMRU di 30 mg per via orale o 400 mg i.m. L'importanza di questi dati per la gravidanza nell'uomo non è stata stabilita.

Periodo di allattamento. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, si prevede che il cabotegravir sia escreto nel latte materno, anche se ciò non è stato confermato da studi clinici. Il cabotegravir può essere presente nel latte materno di una donna per 12 mesi o più dopo l'ultima iniezione di cabotegravir.

L'allattamento al seno può essere raccomandato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il bambino.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del cabotegravir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Nella valutazione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico del soggetto e del profilo degli effetti indesiderati di Apretude.

Modalità e posologia.

Prima di iniziare l'utilizzo di APRETUDE, il paziente deve avere un test negativo documentato per HIV-1, in conformità con le linee guida vigenti.

I professionisti sanitari, prescrivendo APRETUDE, devono selezionare attentamente le persone che accettano il programma di somministrazione per iniezione e devono consigliarle sull'importanza di rispettare le visite programmate per la somministrazione del medicinale, al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Adulti e bambini con peso corporeo di almeno 35 kg

Dopo aver discusso con il paziente, il medico può somministrare immediatamente un'iniezione di APRETUDE (vedere le raccomandazioni sulla somministrazione del medicinale nella tabella 8).

In alternativa, si possono utilizzare compresse di APRETUDE come trattamento orale iniziale per valutare la tollerabilità di cabotegravir, prima di iniziare la somministrazione per iniezione di APRETUDE.

Iniezioni iniziali

La dose raccomandata iniziale di APRETUDE è una singola iniezione intramuscolare di 3 ml (600 mg). Se è stata effettuata una preparazione orale, la prima iniezione deve essere programmata nell'ultimo giorno dell'assunzione orale o entro i successivi 3 giorni.

Un mese dopo, deve essere somministrata una seconda iniezione intramuscolare di 3 ml (600 mg). La seconda iniezione iniziale di 3 ml (600 mg) può essere effettuata fino a 7 giorni prima o fino a 7 giorni dopo la data prevista per la somministrazione.

Iniezioni successive

Dopo la seconda iniezione iniziale, la dose raccomandata di APRETUDE è di 3 ml (600 mg) sotto forma di singola iniezione intramuscolare ogni 2 mesi. L'iniezione può essere somministrata fino a 7 giorni prima o fino a 7 giorni dopo la data prevista per la somministrazione.

Tabella 8. Schema raccomandato per la somministrazione intramuscolare

	INIEZIONI INIZIALI (a distanza di un mese)	INIEZIONI SUCCESSIVE (a distanza di due mesi)
Principio attivo	Somministrazione iniettabile diretta: mesi 1 e 2 oppure Dopo preparazione orale: mesi 2 e 3	Dopo due mesi dall'ultima iniezione iniziale e successivamente ogni due mesi
Cabotegravir	3 ml (600 mg)	3 ml (600 mg)

Salto della dose

Salto della somministrazione della sospensione iniettabile a rilascio prolungato Apretude

Si raccomanda vivamente di attenersi rigorosamente al programma di somministrazione delle iniezioni.

I pazienti che saltano un appuntamento programmato per l’iniezione devono sottoporsi nuovamente a valutazione clinica e al test per l’HIV per assicurarsi che la continuazione della PrEP rimanga appropriata. Le raccomandazioni per la somministrazione del medicinale dopo il salto di un’iniezione sono riportate nella tabella 9.

Se non è possibile evitare uno scostamento superiore a 7 giorni rispetto all’appuntamento programmato per l’iniezione, è possibile assumere compresse di Apretude (30 mg) una volta al giorno al posto di un’iniezione programmata.

Se l’assunzione orale di Apretude per la PrEP prosegue per oltre due mesi, si raccomanda uno schema alternativo.

La prima dose orale per la PrEP deve essere assunta due mesi (±7 giorni) dopo l’ultima iniezione di Apretude. La ripresa della somministrazione per iniezione deve essere programmata nell’ultimo giorno del trattamento orale PrEP o entro i successivi 3 giorni, come indicato nella tabella 9.

Tabella 9. Raccomandazioni per la somministrazione iniettiva dopo il salto di iniezioni o dopo l’assunzione di compresse di Apretude al posto dell’iniezione

Posologie non assunta
Tempo trascorso dall'ultima iniezione	Raccomandazione
Se si è persa la seconda iniezione e dall'iniezione iniziale sono trascorsi:
≤ 2 mesi	Eseguire un’iniezione da 3 ml (600 mg) il prima possibile e proseguire con l’assunzione del medicinale ogni 2 mesi.
> 2 mesi	Eseguire nuovamente un’iniezione iniziale da 3 ml (600 mg), seguita da una seconda iniezione iniziale da 3 ml (600 mg) dopo un mese. Successivamente, seguire il programma di somministrazione con iniezioni ogni 2 mesi.
Se si è persa la terza iniezione o una successiva e dall'iniezione iniziale sono trascorsi:
≤ 3 mesi	Eseguire un’iniezione da 3 ml (600 mg) il prima possibile e proseguire con l’assunzione del medicinale ogni 2 mesi.
> 3 mesi	Eseguire nuovamente un’iniezione iniziale da 3 ml (600 mg), seguita da una seconda iniezione iniziale da 3 ml (600 mg) dopo un mese. Successivamente, seguire il programma di somministrazione con iniezioni ogni 2 mesi.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Apretude nei bambini di età inferiore a 12 anni con peso corporeo inferiore a 35 kg non sono state stabilite.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. I dati sull'uso di Apretude in soggetti di età ≥ 65 anni sono insufficienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Gruppi di pazienti particolari» del paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave che non sono in dialisi, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Gruppi di pazienti particolari» del paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. L'uso di Apretude nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Gruppi di pazienti particolari» del paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Uso esclusivamente per iniezione intramuscolare (i.m.) nella regione glutea. Non deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione del medicinale Apretude deve essere eseguita da un operatore sanitario. Le istruzioni per l'uso del medicinale sono riportate nell'allegato «Istruzioni per l'uso».

Quando si somministra Apretude per via iniettiva, gli operatori sanitari devono considerare l'indice di massa corporea (IMC) del paziente al fine di assicurarsi che l'ago sia sufficientemente lungo da raggiungere il muscolo gluteo.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Apretude nei bambini di età inferiore a 12 anni con peso corporeo inferiore a 35 kg non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi e segni

Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Apretude.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Apretude. In caso di sovradosaggio, si deve adottare una terapia di supporto con opportuno monitoraggio, se necessario. Ulteriori trattamenti devono essere forniti in base alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro tossicologico nazionale, se possibile.

È noto che Apretude è legato in misura significativa alle proteine plasmatiche; pertanto, la dialisi difficilmente contribuirà all'eliminazione del medicinale dall'organismo. Nel trattamento di un sovradosaggio di Apretude iniettabile, si deve tenere in considerazione la durata d'azione prolungata del medicinale dopo l'iniezione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Effetti indesiderati.

Dati dagli studi clinici

La valutazione della sicurezza dell'uso di Apretude si basa su due studi clinici di Fase III: HPTN 083 e HPTN 084. Nello studio HPTN 083, la durata media di somministrazione del farmaco in doppio cieco è stata di 65 settimane e 2 giorni (da 1 giorno a 156 settimane e 1 giorno), con un'esposizione totale a cabotegravir pari a 3270 anni-paziente. Nello studio HPTN 084, la durata media di somministrazione del farmaco in doppio cieco è stata di 64 settimane e 1 giorno (da 1 giorno a 153 settimane e 1 giorno), con un'esposizione totale a cabotegravir pari a 1920 anni-paziente.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequenti osservate in più del 10% dei partecipanti in ciascun gruppo sperimentale negli studi HPTN 083 e HPTN 084 sono riportate nella tabella 10.

Tabella 10. Reazioni avverse più comuni (osservate in ≥ 10% dei partecipanti in almeno un gruppo sperimentale negli studi HPTN 083 e HPTN 084)¹ in termini di MedDRA preferenziali

Reazione avversa	HPTN 083		HPTN 084
Termine di utilizzo preferenziale	Cabotegravir (N = 2281) n (%)	TDF/FTC (N = 2285) n (%)	Cabotegravir (N = 1613) n (%)	TDF/FTC (N = 1610) n (%)
Dolore nel sito di iniezione	1713 (75)	688 (30)	522 (32)	147 (9)
Diminuito clearance renale della creatinina	1576 (69)	1661 (73)	1160 (72)	1192 (74)
Incremento del livello ematico della creatinfosfochinasi	506 (22)	497 (22)	237 (15)	263 (16)
Nasofaringite	383 (17)	379 (17)	82 (5)	96 (6)
Incremento del livello ematico della creatinina	379 (17)	426 (19)	363 (22)	347 (22)
Cefalea	377 (17)	356 (16)	377 (23)	373 (23)
Diarrea	328 (14)	336 (15)	101 (6)	119 (7)
Infezione da clamidia anorettale	264 (12)	297 (13)	-	-
Infezione delle vie respiratorie superiori	264 (12)	271 (12)	268 (17)	293 (18)
Nodulo nel sito di iniezione	263 (12)	13 (< 1)	80 (5)	5 (< 1)
Incremento della lipasi	255 (11)	272 (12)	198 (12)	171 (11)
Indurimento nel sito di iniezione	255 (11)	8 (< 1)	70 (4)	4 (< 1)
Incremento del livello ematico del glucosio	247 (11)	166 (7)	584 (36)	451 (28)
Piressia	232 (10)	112 (5)	22 (1)	21 (1)
Proctite gonococcica	220 (10)	236 (10)	-	-
Incremento dell'aspartato aminotransferasi	213 (9)	220 (10)	212 (13)	181 (11)
Incremento dell'alanina aminotransferasi	186 (8)	220 (10)	232 (14)	228 (14)
Incremento dell'amilasi	158 (7)	183 (8)	558 (35)	573 (36)
Diminuzione del livello ematico del glucosio	109 (5)	118 (5)	425 (26)	439 (27)
Diminuzione del livello ematico del fosforo	107 (5)	126 (6)	278 (17)	322 (20)
Infezioni del tratto urinario	32 (1)	23 (1)	225 (14)	210 (13)
Emorragie uterine disfunzionali	-	-	161 (10)	161 (10)
Candidosi vulvovaginale	-	-	139 (9)	162 (10)

• Durante la fase di studio con assunzione orale e iniezione in cieco.

Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza in base ai dati ottenuti nel gruppo cabotegravir nello studio HPTN 083.

Le reazioni avverse riportate comprendono quelle attribuibili all'uso delle formulazioni orali o iniettabili di Apretude. In caso di differenze nella frequenza di insorgenza delle reazioni tra gli studi HPTN 083 e HPTN 084, viene indicata la categoria di frequenza più alta.

Le reazioni avverse più comuni nello studio HPTN 083 sono state reazioni nel sito di iniezione (RSI) (82%), cefalea (17%) e diarrea (14%).

Le reazioni avverse più comuni nello studio HPTN 084 sono state reazioni nel sito di iniezione (38%), cefalea (23%) e aumento delle transaminasi (19%).

Le reazioni avverse osservate in questi studi sono riportate di seguito, con indicazione della classe di sistemi e organi secondo il Dizionario Medico per l'Attività Regolatoria (MedDRA) e della frequenza di insorgenza.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1000, < 1/100);

raro (≥ 1/10000, < 1/1000);

molto raro (< 1/10000);

non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 11. Reazioni avverse1

Classe di sistema organo (SOC) secondo MedDRA	Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Disturbi psichiatrici	Frequente	Sogni anomali, insonnia, depressione
	Non frequente	Tentativo di suicidio*, ideazione suicidaria* (soprattutto in persone con disturbi psichiatrici preesistenti)
Disturbi del sistema nervoso	Molto frequente	Cefalea
	Frequente	Vertigini
	Non frequente	Reazioni vasovagali (in risposta alle iniezioni)
Disturbi del sistema gastrointestinale	Molto frequente	Diarrea
	Frequente	Nausea Dolore addominale2 Meteorismo Vomito
Disturbi del sistema epatobiliare	Molto frequente	Aumento dei livelli di transaminasi
	Non frequente	Epatotossicità
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea3
	Non frequente	Orticaria*, angioedema*
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Mialgia
Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione	Molto frequente	Pirosi4 Reazioni nel sito di iniezione5 (dolore e dolore alla palpazione, formazione di noduli, indurimento)
	Frequente	Reazioni nel sito di iniezione5 (gonfiore, ematoma, arrossamento, sensazione di calore, prurito, perdita di sensibilità) Stanchezza Malessere
	Non frequente	Reazioni nel sito di iniezione5 (ematoma, decolorazione, ascesso)
Risultati degli esami di laboratorio e strumentali	Non frequente	Aumento di peso

• La frequenza degli effetti indesiderati osservati è basata su tutti gli eventi registrati e non è limitata a quelli ritenuti dal ricercatore potenzialmente correlati all’uso del farmaco in studio.
  • Dolore addominale è un termine di classe MedDRA che comprende prevalentemente dolore nell’addome superiore e dolore addominale.
    • Eruzione cutanea è un termine di classe MedDRA che comprende eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione pruriginosa.
      • Piressia è un termine di classe MedDRA che comprende febbre e sensazione di calore. Nella maggior parte dei casi, la piressia è stata osservata entro una settimana dall’iniezione.
        • Gli eventi avversi in sede di iniezione (EASI) riportati nella tabella si sono verificati in 2 o più partecipanti.

* Questo effetto indesiderato è stato osservato in segnalazioni post-marketing. La categoria di frequenza si basa sugli effetti indesiderati osservati in soggetti che hanno ricevuto cabotegravir negli studi clinici randomizzati.

Reazioni in sede di iniezione

Nello studio HPTN 083, il 2% dei partecipanti ha interrotto l’uso di Apretude a causa di reazioni in sede di iniezione (EASI).

Sono state registrate 8900 EASI dopo 20286 iniezioni.

In totale, 2117 partecipanti hanno ricevuto almeno un’iniezione. Tra i 1740 (82%) partecipanti nei quali si è verificata almeno un’EASI, la gravità massima delle EASI è stata lieve (grado 1, 34% dei partecipanti), moderata (grado 2, 46% dei partecipanti) o grave (grado 3, 3% dei partecipanti). Nessun partecipante ha avuto EASI di grado 4. La durata media di tutte le EASI complessivamente è stata di 4 giorni. La percentuale di partecipanti con EASI durante ciascuna visita e la gravità delle EASI sono diminuite nel tempo.

Nello studio HPTN 084, nessun partecipante ha interrotto l’uso di Apretude a causa di EASI. Sono state registrate 1171 EASI dopo 13068 iniezioni.

In totale, 1519 partecipanti hanno ricevuto almeno un’iniezione. Tra i 3578 (38%) partecipanti nei quali si è verificata almeno un’EASI, la gravità massima delle EASI è stata lieve (grado 1, 25% dei partecipanti), moderata (grado 2, 13% dei partecipanti) o grave (grado 3, <1% dei partecipanti). Nessun partecipante ha avuto EASI di grado 4. La durata media di tutte le EASI complessivamente è stata di 8 giorni. La percentuale di partecipanti con EASI durante ciascuna visita e la gravità delle EASI sono diminuite nel tempo.

Aumento di peso corporeo

Entro la 41ª settimana e la 97ª settimana dello studio HPTN 083, i partecipanti che ricevevano Apretude hanno mostrato un aumento medio di peso corporeo di 1,2 kg (intervallo interquartile [IQR] da –1,0 a 3,5; n = 1623) e di 2,1 kg (IQR da –0,9 a 5,9; n = 601) rispetto al basale, rispettivamente; i partecipanti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno mostrato un aumento medio di 0,0 kg (IQR da –2,1 a 2,4; n = 1611) e 1,0 kg (IQR da –1,9 a 4,0; n = 598) rispetto al basale, rispettivamente.

Entro la 41ª settimana e la 97ª settimana dello studio HPTN 084, i partecipanti che ricevevano Apretude hanno mostrato un aumento medio di peso corporeo di 2,0 kg (IQR da 0,0 a 5,0; n = 1151) e di 4,0 kg (IQR da 0,0 a 8,0; n = 216) rispetto al basale, rispettivamente; i partecipanti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno mostrato un aumento medio di 1,0 kg (IQR da –1,0 a 4,0; n = 1131) e 3,0 kg (IQR da –1,0 a 6,0; n = 218) rispetto al basale, rispettivamente.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Negli studi HPTN 083 e HPTN 084, un numero simile di pazienti nei gruppi di cabotegravir e tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ha presentato aumenti delle transaminasi epatiche (ALT/AST), con un aumento massimo dal basale prevalentemente di grado 1 e 2. Nello studio HPTN 083, il numero di partecipanti con aumento massimo dei livelli di ALT (grado 3 o 4) dal basale è stato di 40 (2%) e 44 (2%) nei gruppi di cabotegravir e TDF/FTC, rispettivamente, mentre l’aumento dei livelli di AST di grado 3 o 4 è stato osservato in 68 (3%) e 79 (3%) partecipanti, rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti con aumento massimo dei livelli di ALT (grado 3 o 4) dal basale è stato di 12 (<1%) e 18 (1%) nei gruppi di cabotegravir e TDF/FTC, rispettivamente, mentre l’aumento dei livelli di AST di grado 3 o 4 è stato osservato in 15 (<1%) e 14 (<1%) partecipanti, rispettivamente.

In alcuni partecipanti, sia nel gruppo di cabotegravir che in quello di TDF/FTC, sono stati osservati effetti indesiderati con aumento dei livelli di AST o ALT, che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio. Nello studio HPTN 083, il numero di partecipanti nei gruppi di cabotegravir e TDF/FTC che hanno interrotto il trattamento a causa di aumento dei livelli di ALT è stato di 29 (1%) e 31 (1%), rispettivamente, e a causa di aumento dei livelli di AST di 7 (<1%) e 8 (<1%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi di cabotegravir e TDF/FTC che hanno interrotto il trattamento a causa di aumento dei livelli di ALT è stato di 12 (<1%) e 15 (<1%), rispettivamente. Nessun caso di interruzione del trattamento a causa di aumento dei livelli di AST è stato riportato.

Bambini

Nei bambini che hanno ricevuto Apretude per la profilassi pre-esposizione all’HIV-1, i dati sulla sicurezza sono risultati sovrapponibili a quelli osservati negli adulti che hanno ricevuto Apretude per la PrEP contro l’HIV-1 (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Studi clinici» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sulla base dei dati di due studi clinici aperti multicentrici che hanno coinvolto 64 bambini sieronegativi a rischio (età fino a 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg al momento dell’arruolamento) che hanno ricevuto cabotegravir, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza rispetto a quelli già noti negli adulti che hanno ricevuto cabotegravir per la PrEP contro l’HIV-1 negli studi HPTN 083 e HPTN 084.

Sulla base dei dati dell’analisi alla settimana 16 dello studio MOCHA, che ha coinvolto 23 bambini sieropositivi (età ≥ 12 anni con peso corporeo ≥ 35 kg) che ricevevano una terapia antiretrovirale combinata di base, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza aggiungendo cabotegravir orale seguito da cabotegravir iniettabile (n = 8), rispetto al profilo di sicurezza già noto negli adulti trattati con cabotegravir (vedere la sezione «Farmacodinamica» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una continua valutazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Dopo il prelievo nella siringa, il medicinale deve essere somministrato entro 2 ore.

Incompatibilità. Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il cabotegravir per iniezione non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezionamento. Flaconcino di vetro trasparente chiuso con tappo in gomma bromobutile e capsula in alluminio con tappo di plastica rimovibile. Contenuto di 3 ml per flaconcino; confezioni da 1 o 25 flaconcini in scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Operations UK Ltd (operante come Glaxo Wellcome Operations).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, Regno Unito / United Kingdom

Richiedente e/o rappresentante del richiedente.

Società a responsabilità limitata «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine».

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

02152, città di Kiev, viale Pavla Tichyny, 1-V, tel: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Inoltre, tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale possono essere segnalati alla società «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine» al numero verde (044) 585-51-85 o all’indirizzo email [email protected].