Apretude

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Apretude (APRETUDE)

Composición:

principio activo: cabotegravir;

1 vial contiene 600 mg de cabotegravir;

sustancias auxiliares: manitol (E 421), polisorbato 20, macrogol 3350, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Suspensión inyectable de acción prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: suspensión fácilmente fluida, de color blanco a rosa pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antivirales. Inhibidores de la integrasa. Cabotegravir. Código ATC J05A J04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El cabotegravir inhibe la integrasa del VIH mediante unión al centro activo de la integrasa y bloqueando la cadena de integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral en la etapa de transferencia, lo cual es crucial para el ciclo de replicación del VIH.

Efectos farmacodinámicos

Actividad antiviral en cultivo celular

El cabotegravir mostró actividad antiviral frente a cepas de laboratorio del VIH-1 de tipo salvaje, siendo la concentración media del cabotegravir necesaria para reducir la replicación viral en un 50 por ciento (CE50) de 0,22 nM en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), 0,74 nM en células 293T y 0,57 nM en células MT4. El cabotegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de 24 aislados clínicos del VIH-1 (tres en cada grupo M de clados A, B, C, D, E, F y G, y tres en el grupo O), con valores de CE50 frente al VIH-1 que oscilaron entre 0,02 nM y 1,06 nM. Los valores de CE50 del cabotegravir frente a tres aislados clínicos del VIH-2 oscilaron entre 0,10 nM y 0,14 nM. No existen datos clínicos disponibles en pacientes con VIH-2.

Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales

En estudios in vitro de combinación, el cabotegravir mostró una acción antiviral sinérgica débil en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina) y un efecto aditivo en combinación con el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa rilpivirina.

Efecto del suero humano y de las proteínas séricas

Los estudios in vitro mostraron un desplazamiento 408 veces mayor del CI50 del cabotegravir en presencia de suero humano al 100 % (mediante extrapolación), y el valor del CI50 corregido por unión a proteínas (PA-CI50) en células MT4 fue de 102 nM.

Resistencia in vitro

Aislamiento del VIH-1 de tipo salvaje y actividad frente a cepas resistentes: durante un seguimiento de 112 días de la cepa IIIB, no se observaron virus con un aumento superior a 10 veces del CE50 del cabotegravir. Se produjeron mutaciones adicionales en la integrasa tras el paso del VIH-1 de tipo salvaje (con el polimorfismo T124A) en presencia de cabotegravir: Q146L (rango de cambio de múltiplos 1,3–4,6), S153Y (rango de cambio de múltiplos 2,8–8,4) e I162M (cambio de múltiplos = 2,8). Como se indicó anteriormente, la detección de T124A representa la selección de un variante minoritario preexistente que no presenta sensibilidad diferencial al cabotegravir. Hasta el día 56, no se aisló ningún cambio de aminoácidos en la región de la integrasa durante el seguimiento del VIH-1 de tipo salvaje NL-432 en presencia de cabotegravir a una concentración de 6,4 nM.

Entre las variantes mutantes resistentes a la integrasa previamente estudiadas, se observó resistencia moderada (≥ 5 veces, pero menos de 10 veces) frente a las cepas E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M y G140S/Q148K. Se observó resistencia alta (≥ 10 veces) frente a las cepas E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H y G140S/Q148R.

Resistencia in vivo

HPTN 083

En el análisis primario del estudio HPTN 083, se registraron 13 casos de infección en el grupo de cabotegravir y 39 casos en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). En el grupo de cabotegravir, se observaron 5 casos de infección durante la administración de inyecciones de cabotegravir para profilaxis preexposición (PrEP), de los cuales 4 participantes recibieron las inyecciones a tiempo y 1 participante recibió una inyección fuera de calendario. Cinco casos de infección ocurrieron ≥ 6 meses después de la última dosis de cabotegravir administrada para PrEP. Tres casos de infección ocurrieron durante el período de preparación oral.

La genotipificación y fenotipificación del VIH se realizaron en la primera visita con carga viral del VIH > 500 copias/ml. De los 13 casos de infección en el grupo de cabotegravir, 4 participantes presentaron mutaciones de resistencia a los inhibidores del paso de transferencia de la integrasa (IPTI). En el grupo TDF/FTC, entre 4 participantes con resistencia a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRTI) (incluyendo 3 con resistencia multiclase), 3 presentaron la mutación M184V/I y uno presentó la mutación K65R.

Ninguno de los 5 participantes infectados tras una larga interrupción en el uso de cabotegravir presentó mutaciones de resistencia a IPTI. En uno de estos 5 participantes no fue posible realizar ni genotipificación ni fenotipificación, ya que el nivel de ARN del VIH-1 fue de solo 770 copias/ml. En uno de los otros 4 participantes no se pudo determinar el fenotipo frente a la integrasa. En los otros 3 participantes restantes se mantuvo la sensibilidad a todos los IPTI.

Tres participantes se infectaron durante el período de preparación oral previo a la administración inyectable de cabotegravir. Un participante con nivel indeterminado de cabotegravir en plasma no presentó mutaciones de resistencia a IPTI y fue sensible a todos los IPTI. Dos participantes con concentraciones determinadas de cabotegravir en plasma presentaron mutaciones de resistencia a IPTI. El primer participante presentó las mutaciones de resistencia a IPTI E138E/K, G140G/S, Q148R y E157Q. No fue posible determinar el fenotipo frente a la integrasa. El segundo participante presentó las mutaciones de resistencia a IPTI E138A y Q148R. Este virus fue resistente al cabotegravir (múltiplo de cambio 5,92), pero sensible a la dolutegravir (múltiplo de cambio 1,69).

Cinco participantes se infectaron con VIH-1 a pesar de recibir inyecciones de cabotegravir, que fueron administradas a tiempo a 4 participantes y fuera de calendario a uno. En dos participantes, la carga viral fue demasiado baja para el análisis. El tercer participante no presentó mutaciones de resistencia a IPTI en la primera visita con viremia (semana 17), pero presentó la mutación R263K posteriormente (en los días 112 y 117). Aunque no fue posible determinar el fenotipo en el día 112, la fenotipificación en el día 117 mostró que este virus era sensible tanto al cabotegravir (múltiplo de cambio 2,32) como a la dolutegravir (múltiplo de cambio 2,29). El cuarto participante presentó las mutaciones de resistencia a IPTI G140A y Q148R. La fenotipificación mostró resistencia al cabotegravir (múltiplo de cambio 13), pero sensibilidad a la dolutegravir (múltiplo de cambio 2,09). El quinto participante no presentó mutaciones de resistencia a IPTI.

Además de los 13 nuevos casos de infección, otro participante ya estaba infectado con VIH-1 al momento de inclusión en el estudio y no presentaba mutaciones de resistencia a IPTI, pero 60 días después se detectaron las mutaciones de resistencia a IPTI E138K y Q148K. No fue posible establecer el fenotipo.

Tras el análisis primario, se realizó una evaluación virológica retrospectiva ampliada para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 13 participantes infectados que recibieron inyecciones de cabotegravir a tiempo, uno ya estaba infectado previamente.

HPTN 084

En el análisis primario del estudio HPTN 084, se registraron 4 casos de infección en el grupo de cabotegravir y 36 casos de infección en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC).

En el grupo de cabotegravir, 2 casos de infección ocurrieron durante la recepción de inyecciones; a un participante se le administraron 3 inyecciones de cabotegravir con retraso, y ambos participantes no cumplieron con el esquema de toma oral de cabotegravir.

Dos casos de infección ocurrieron tras la administración de la última dosis oral de cabotegravir; ambos participantes no cumplieron con el esquema de toma oral del fármaco. La primera visita con resultado positivo para VIH en un participante ocurrió aproximadamente a las 11 semanas desde la inclusión en el estudio, y en el otro a las 57 semanas desde la inclusión.

La genotipificación del VIH se realizó en la primera visita con carga viral del VIH > 500 copias/ml (primera visita con viremia). Los resultados de genotipificación del VIH estuvieron disponibles en 3 de los 4 participantes del grupo de cabotegravir. No se detectaron mutaciones significativas de resistencia a IPTI.

Los resultados de genotipificación del VIH estuvieron disponibles en 33 de los 36 participantes del grupo TDF/FTC que se infectaron. Un participante presentó una mutación significativa de resistencia a INRTI (M184V); este participante también fue resistente a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) debido a la mutación K103N. Otros nueve participantes fueron resistentes a INNTI (7 presentaron la mutación K103N, sola o combinada con E138A o P225H; 1 presentó solo la mutación K101E; 1 presentó solo la mutación E138K).

Tras el análisis primario, se realizó una evaluación virológica retrospectiva ampliada para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 4 participantes infectados que recibieron cabotegravir, uno ya estaba infectado previamente.

Efecto sobre el electrocardiograma

En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, con tres períodos, 42 voluntarios sanos fueron aleatorizados a 6 secuencias aleatorias y recibieron tres dosis orales de placebo o cabotegravir 150 mg cada 12 horas (la concentración media Cmax en estado de equilibrio fue aproximadamente 2,8 y 5,6 veces mayor que con la dosis oral de cabotegravir 30 mg una vez al día y con la inyección de cabotegravir 600 mg cada 2 meses, respectivamente) o una dosis única de moxifloxacino 400 mg (control activo). Tras la línea base y ajustado por placebo, el cambio máximo promedio del intervalo QTc, ajustado por tiempo, mediante la corrección de Fridericia (QTcF) con la administración de cabotegravir fue de 2,62 ms (límite superior del intervalo de confianza unilateral del 90 % [IC]: 5,26 ms). El cabotegravir no prolongó el intervalo QTc durante las 24 horas posteriores a la administración de la dosis.

Estudios clínicos

Eficacia clínica

La eficacia de Apretude para reducir el riesgo de infección por VIH-1 se evaluó en dos estudios aleatorizados (1:1), doble ciego, multicéntricos, de dos grupos controlados: HPTN 083 en hombres no infectados por VIH-1 y mujeres transgénero que tienen relaciones sexuales con hombres y que presentan signos de alto riesgo de infección por VIH-1, y HPTN 084 en mujeres cisgénero no infectadas por VIH-1 pero con riesgo de infección. La eficacia de Apretude se evaluó en comparación con la eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) administrado por vía oral diariamente.

Los participantes aleatorizados al grupo de Apretude inicialmente tomaron oralmente una tableta de Apretude 30 mg una vez al día y un fármaco placebo durante aproximadamente 5 semanas, y posteriormente recibieron inyecciones intramusculares de Apretude (una inyección única de 600 mg [3 ml] a los 1, 2 meses y cada 2 meses posteriormente), además de tomar diariamente una tableta de placebo. Los participantes aleatorizados al grupo de TDF/FTC inicialmente tomaron oralmente TDF 300 mg/FTC 200 mg y un fármaco placebo durante aproximadamente 5 semanas, y posteriormente

tomaron diariamente por vía oral TDF 300 mg/FTC 200 mg, y también recibieron inyecciones intramusculares de placebo (3 ml de emulsión lipídica inyectable al 20 %) a los 1, 2 meses y cada 2 meses posteriormente.

HPTN 083

En el estudio HPTN 083, de no inferioridad, 4566 hombres cisgénero y mujeres transgénero que tienen relaciones sexuales con hombres fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y recibieron el fármaco en estudio cabotegravir (n = 2281) o TDF/FTC (n = 2285) en modo ciego hasta la semana 153.

En el inicio, la edad media de los participantes fue de 26 años, el 12 % eran mujeres transgénero, el 72 % no eran de raza caucásica y el 67 % tenían menos de 30 años.

El punto final primario fue la frecuencia de casos de infección por VIH entre los participantes aleatorizados a la administración oral e inyectable de Apretude, en comparación con el grupo que tomó TDF/FTC por vía oral (ajustado por la interrupción temprana). El análisis primario demostró una eficacia superior de Apretude en comparación con TDF/FTC: el riesgo de infección por VIH se redujo en un 66 %; el coeficiente de riesgo (IC del 95 %) fue de 0,34 (0,18–0,62). Un análisis posterior mostró que en el grupo de cabotegravir un participante ya estaba infectado previamente, es decir, la reducción del riesgo de infección fue del 69 % en comparación con el grupo TDF/FTC (ver tabla 1).

Tabla 1. Punto final primario de eficacia: comparación de la frecuencia de infección por VIH en la etapa aleatorizada del estudio HPTN 083 (población modificada de todos los participantes aleatorizados (mITT), evaluación virológica retrospectiva ampliada)

Indicador	cabotegravir (N = 2 278)	TDF/FDC (N = 2 281)	P-valor respecto a mayor eficacia
Años-persona	3211	3193
Infecciones por VIH-1 (frecuencia de infección por 100 años-persona)	12a (0,37)	39 (1,22)
Relación de riesgos (IC del 95 %)	0,31 (0,16; 0,58)		P = 0,0003

• Tras el análisis primario, se realizó una prueba virológica retrospectiva ampliada para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 13 participantes infectados que recibieron Apretude, un participante ya estaba infectado previamente. La tasa de riesgo inicial (IC del 95 %) en el análisis primario fue de 0,34 (0,18–0,62).

0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

cabotegravir TDF/FTC

cabotegravir TDF/FTC

Tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)

cabotegravir (CAB)

Número de participantes en el grupo de riesgo

N.º de semanas desde la aleatorización

Cantidad total de eventos

Fig. 1. Frecuencia acumulada de casos de infección por VIH en el estudio HPTN 083

Los resultados de los análisis en todos los subgrupos fueron coherentes con la medida del efecto protector global. En este sentido, la frecuencia de infección por VIH-1 fue menor en los participantes asignados aleatoriamente al grupo de CABOTENAL (CAB-LA) en comparación con aquellos asignados al grupo de TDF/FTC (véase la tabla 2).

Tabla 2. Frecuencia de casos de infección por VIH en el estudio HPTN 083, desglosada por subgrupos (mITT, prueba virológica retrospectiva ampliada)

Subgrupo	Frecuencia de infección en el grupo de uso de cabotegravir por cada 100 personas-año	Personas-año de uso del medicamento en el grupo de cabotegravir	Frecuencia de infección en el grupo de uso de TDF/FTC por cada 100 personas-año	Personas-año de consumo del medicamento en el grupo de TDF/FTC	RR (IC 95 %)
Edad
<30 años	0,47	2110	1,66	1987	0,29 (0,15; 0,59)
≥30 años	0,18	1101	0,50	1206	0,39 (0,08; 1,84)
Sexo
Hombres	0,35	2836	1,14	2803	0,32 (0,16; 0,64)
Mujeres	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08; 1,56)
Raza (EE. UU.)
Raza negra	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09; 0,76)
No raza negra	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00; 2,80)
Región
EE. UU.	0,26	1528	1,33	1504	0,21 (0,07; 0,60)
América Latina	0,49	1020	1,09	1011	0,47 (0,17; 1,35)
Asia	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08; 1,82)
África	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06; 6,50)

HCH — hombres cisgénero que tienen relaciones sexuales con hombres.

TGJ — mujeres transgénero que tienen relaciones sexuales con hombres.

HPTN 084

En el estudio HPTN 084 para evaluar una mayor eficacia, 3224 mujeres cisgénero fueron aleatorizadas en una proporción 1:1 y recibieron el fármaco en estudio cabotegravir (n = 1613) o TDF/FTC (n = 1610) de forma ciega hasta la semana 153.

En el momento basal, la edad media de los participantes fue de 25 años; > 99 % no eran de raza caucásica, > 99 % eran mujeres cisgénero, y el 49 % tenía menos de 25 años.

El objetivo principal fue la incidencia de infección por VIH en participantes aleatorizados para recibir Apretude por vía oral e inyectable, en comparación con la incidencia con TDF/FTC por vía oral (ajustada por la interrupción temprana). El análisis primario demostró una mayor eficacia de Apretude en comparación con TDF/FTC: el riesgo de infección por VIH-1 se redujo en un 88 %; la razón de riesgo (IC del 95 %) fue de 0,12 (0,05–0,31). Un análisis posterior mostró que, en el grupo de Apretude, un participante ya estaba infectado previamente, por lo que la reducción del riesgo de infección por VIH-1 fue del 90 % en comparación con el grupo TDF/FTC (ver tabla 3).

Tabla 3. Objetivo primario de eficacia en el estudio HPTN 084: comparación de la incidencia de infección por VIH en la fase aleatorizada del estudio (mITT, prueba virológica retrospectiva ampliada)

Indicador	cabotegravir (N = 1613)	TDF/FDC (N = 1610)	Valor p respecto a mayor eficacia
Años-persona	1960	1946
Casos de infección por VIH-1 (tasa de infección por 100 años-persona)	3a (0,15)	36 (1,85)
Relación de riesgos (IC del 95 %)	0,10 (0,04; 0,27)		P<0,0001

• Tras el análisis primario, se realizó una ampliación retrospectiva del estudio virológico para caracterizar mejor los límites temporales de la infección por VIH. Como resultado, se determinó que de los 4 participantes infectados que recibieron Apretude, un participante ya estaba infectado previamente. La tasa de riesgo inicial ajustada por la interrupción temprana (IC del 95 %) en el análisis primario fue de 0,12 (0,05–0,31).

Figura 2. Frecuencia acumulada de casos de infección por VIH en el estudio HPTN 084

0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

cabotegravir TDF/FTC

cabotegravir TDF/FTC

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)

Cabotegravir (CAB)

Número de participantes en el grupo de riesgo

N.º de semanas desde la aleatorización

Cantidad total de fenómenos

Fig. 2. Frecuencia acumulada de casos de infección por VIH en el estudio HPTN 084

Los resultados de los análisis preplanificados por subgrupos fueron coherentes con el índice de efecto protector global. En este sentido, en los participantes aleatorizados al grupo de APROTUDA, la frecuencia de infección por VIH-1 fue menor en comparación con la observada en los participantes aleatorizados al grupo de TDF/FTC (véase la tabla 4).

Tabla 4. Frecuencia de infección por VIH-1 en el estudio HPTN 084, desglosada por subgrupos (mITT, pruebas virológicas retrospectivas ampliadas)

Subgrupo	Frecuencia de infección en el grupo cabotegravir por cada 100 personas-año	Personas-año de uso del medicamento en el grupo cabotegravir	Frecuencia de infección en el grupo TDF/FTC por cada 100 personas-año	Personas-año de uso del medicamento en el grupo TDF/FTC	Relación de riesgos (IC del 95 %)
Edad
<25 años	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03; 0,46)
≥25 años	0,09	1093	1,46	1093	0,09 (0,02; 0,49)
Índice de masa corporal
<30	0,22	1385	1,88	1435	0,12 (0,04; 0,38)
≥30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00; 0,93)

Niños a partir de 12 años de edad y con un peso corporal no inferior a 35 kg

La seguridad y eficacia del uso de Apretudo para la profilaxis preexposición al VIH-1 en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal no inferior a 35 kg que pertenecen al grupo de riesgo están respaldadas por datos de 2 estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Apretudo para la PrEP del VIH-1 en adultos. Estos datos se complementan con información sobre seguridad y farmacocinética procedente de estudios realizados con adultos infectados por el VIH-1 que recibieron el medicamento CABENUVA (CABENUVA) (cabotegravir y rilpivirina, suspensión inyectable de liberación prolongada), así como con estudios realizados en niños infectados por el VIH-1 que recibieron los componentes individuales del medicamento CABENUVA además de su terapia antirretroviral actual (véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Reacciones adversas», «Farmacocinética»).

Farmacocinética

La farmacocinética del cabotegravir es similar en personas sanas e infectadas por el VIH. La variabilidad de la farmacocinética del cabotegravir oscila entre moderada y alta. En estudios de Fase I con voluntarios sanos, el coeficiente de variabilidad (CVb%) de los valores de AUC, Cmáx y Ctau osciló entre el 34 % y el 91 % en distintos estudios. La variabilidad intra-sujeto (CVw%) es menor que la variabilidad inter-sujeto.

Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos del cabotegravir tras su administración oral una vez al día y tras las inyecciones intramusculares iniciales y posteriores (cada 2 meses)

Fase de introducción	Esquema de administración	Media geométrica (percentil 5, 95)a
		AUC(0-tau)b (μg•h/mL)	Cmáx (μg/mL)	Ctau (μg/mL)
Preparación oralc	30 mg una vez al día	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)
Inyecciones inicialesd	Dosis inicial de 600 mg i.m.	1591 (714; 3245)	8,0 (5,3; 11,9)	1,5 (0,65; 2,9)
Inyecciones cada 2 mesese	600 mg i.m. una vez cada 2 meses	3764 (2431; 5857)	4,0 (2,3; 6,8)	1,6 (0,8; 3,0)

• Los valores de los parámetros farmacocinéticos (FC) se basaron en estimaciones retrospectivas individuales de modelos poblacionales de FC en participantes de estudios de fase III para la evaluación del tratamiento del VIH.

b tau – intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral; 1 mes para las inyecciones iniciales y 2 meses para las inyecciones intramusculares posteriores de la suspensión inyectable de liberación prolongada.

• Los valores de los parámetros farmacocinéticos durante la fase de preparación oral corresponden al estado de equilibrio.
  • Los valores de Cmáx durante la fase de inyecciones iniciales se refieren principalmente a la administración oral, ya que la inyección inicial se administró el mismo día que la última dosis oral; sin embargo, los valores de AUC(0-tau) y Ctau corresponden a la inyección inicial. En caso de administración a receptores VIH positivos sin preparación oral (n = 110), la Cmáx geométrica media (percentil 5, 95) de cabotegravir (a la semana 1 tras la inyección inicial) fue de 1,89 µg/ml (0,438–5,69) y la Ctau fue de 1,43 µg/ml (0,403–3,90).
    • Los valores de los parámetros farmacocinéticos corresponden al estado de equilibrio.

Absorción

La farmacocinética del cabotegravir inyectable está limitada por la absorción, ya que el cabotegravir se absorbe lentamente en la circulación sistémica desde el músculo glúteo, lo que conduce a concentraciones plasmáticas sostenidas. Tras una inyección intramuscular única de 600 mg, la concentración de cabotegravir en plasma es detectable desde el primer día, con una concentración media a las 4 horas tras la administración de 0,290 mg/ml (superior al valor de PA-IC90 in vitro de 0,166 mg/ml), alcanzando la concentración plasmática máxima con una Tmax mediana de 7 días. Se alcanzan concentraciones terapéuticas tras la inyección intramuscular inicial (véase la tabla 10). El cabotegravir permanece detectable en plasma durante 52 semanas o más tras una inyección única.

Tras dosis únicas y múltiples de inyecciones intramusculares de cabotegravir en dosis de 100 a 800 mg, la concentración plasmática aumenta de forma proporcional o ligeramente menor que proporcional respecto a la dosis.

Distribución

Según datos in vitro, el cabotegravir se une en gran medida (aproximadamente > 99 %) a las proteínas plasmáticas humanas. Tras la administración oral de tabletas, el volumen medio aparente de distribución (Vz/F) en plasma fue de 12,3 l. En humanos, el valor estimado de Vc/F del cabotegravir en plasma fue de 5,27 l y el de Vp/F de 2,43 l. Estas estimaciones del volumen, junto con la suposición de un alto grado de F, sugieren que el cabotegravir se distribuye en cierta medida al espacio extracelular.

El cabotegravir está presente en las vías genitales femeninas y masculinas tras una inyección intramuscular única de 3 ml (600 mg), observado en un estudio con voluntarios sanos (n = 15). La concentración media de cabotegravir al día 3 (la muestra de tejido más temprana para el estudio de FC) fue de 0,49 mg/ml en el tejido cervical, 0,29 mg/ml en las secreciones cérvico-vaginales, 0,37 mg/ml en el tejido vaginal, 0,32 mg/ml en el tejido rectal y 0,69 mg/ml en las secreciones rectales. Estos valores superan el valor de PA-IC90 in vitro.

Metabolismo

El cabotegravir se metaboliza principalmente por la enzima UGT1A1, con una participación mínima de UGT1A9. El cabotegravir es el principal compuesto circulante en plasma y representa > 90 % de la dosis total marcada con isótopo radiactivo en plasma. En humanos, tras la administración oral, el cabotegravir se elimina principalmente mediante metabolismo; la excreción renal del cabotegravir sin cambios es muy baja (< 1 % de la dosis). El 47 % de la dosis oral total se excreta sin cambios como cabotegravir en heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que posteriormente podría descomponerse para regenerar el compuesto original en la luz intestinal. El cabotegravir estuvo presente en muestras de bilis duodenal. El metabolito en forma de ácido glucurónico se detectó en algunas, pero no en todas las muestras de bilis duodenal. El 27 % de la dosis oral total se excreta en orina, principalmente como glucurónido (75 % del material radiactivo en orina, 20 % de la dosis total).

Eliminación

La semivida media terminal media del cabotegravir es de 41 horas y el aclaramiento aparente (CL/F) es de 0,21 l/hora, observado tras la administración oral en voluntarios sanos.

Grupos de pacientes especiales

Sexo

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron un impacto clínicamente significativo del sexo del paciente sobre la exposición al cabotegravir. Además, en el estudio HPTN 083 no se observaron diferencias clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cabotegravir según el sexo, incluyendo hombres cisgénero y mujeres transgénero que recibían terapia hormonal cruzada y aquellos que no la recibían. Por lo tanto, no se requiere ajuste posológico según el sexo del paciente.

Raza

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron un impacto clínicamente significativo de la raza del paciente sobre la exposición al cabotegravir; por lo tanto, no se requiere ajuste posológico según la raza.

Índice de masa corporal (IMC)

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron un impacto clínicamente significativo del IMC del paciente sobre la exposición al cabotegravir; por lo tanto, no se requiere ajuste posológico según el IMC.

Niños (de >12 a <18 años)

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no mostraron diferencias clínicamente significativas en la exposición entre niños infectados con VIH-1 y adultos infectados y no infectados con VIH-1 participantes en estudios de cabotegravir; por lo tanto, no se requiere ajuste posológico en niños con peso corporal ≥35 kg.

Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos predichos tras la administración oral diaria de cabotegravir y tras las inyecciones intramusculares iniciales y posteriores cada 2 meses en niños de 12 a 18 años (≥ 35 kg)

Fase de administración	Esquema de administración	Media geométrica (percentil 5, 95)a
		AUC(0-tau)b (mcg•h/mL)	Cmax (mcg/mL)	Ctau (mcg/mL)
Preparación oralc	30 mg una vez al día	193 (106; 346)	14,4 (8,02; 25,5)	5,79 (2,48; 12,6)
Dosis inyectable iniciald	600 mg IM, dosis inicial	2123 (881; 4938)	11,2 (5,63; 21,5)	1,84 (0,64; 4,52)
Inyecciones cada 2 mesese	600 mg IM cada 2 meses	4871 (2827; 8232)	7,23 (3,76; 14,1)	2,01 (0,64; 4,73)

• Los valores de los parámetros farmacocinéticos se basaron en la modelización farmacocinética poblacional en una población virtual de niños infectados por el VIH-1 con un peso corporal entre 35 y 156 kg.
  • tau – intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral; 1 mes para las inyecciones iniciales y 2 meses para las inyecciones intramusculares posteriores de la suspensión inyectable de acción prolongada.
    • Los valores de los parámetros farmacocinéticos durante la fase de preparación oral corresponden al estado de equilibrio.
      • Los valores de Cmáx durante la fase de inyecciones iniciales corresponden principalmente a la administración oral, ya que la inyección inicial se administró el mismo día que la última dosis oral; sin embargo, los valores de AUC(0-tau) y Ctau corresponden a la inyección inicial.
        • Los valores de los parámetros farmacocinéticos corresponden al estado de equilibrio.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

El análisis farmacocinético poblacional no detectó un impacto clínicamente relevante de la edad del paciente sobre la exposición al cabotegravir.

No hay datos suficientes sobre la farmacocinética del cabotegravir en personas mayores de 65 años.

Alteración de la función renal

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes entre los pacientes con insuficiencia renal grave (con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y que no estaban en diálisis) en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de la dosis en personas con alteración de la función renal de grado leve a grave (que no estén en diálisis). No se han realizado estudios sobre el uso de cabotegravir en pacientes que se someten a diálisis.

Alteración de la función hepática

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes entre pacientes con alteración hepática moderada en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (grado A o B según la clasificación de Child-Pugh). No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) sobre la farmacocinética del cabotegravir.

Personas infectadas con el virus de la hepatitis B y C

No hay datos sobre el uso de cabotegravir en personas infectadas con VHB y VHC en los estudios de profilaxis preexposición.

Polimorfismo de las enzimas que metabolizan los medicamentos

Un metaanálisis de estudios con participación de personas sanas y personas infectadas por el VIH mostró que en pacientes infectados por el VIH con genotipos UGT1A1 que determinan un metabolismo deficiente del cabotegravir, se observó un aumento promedio de 1,2 veces en los valores de AUC, Cmáx y Ctau del cabotegravir en estado de equilibrio tras la inyección, en comparación con un aumento promedio de 1,38 veces tras la administración oral de cabotegravir. Esto fue similar al aumento promedio de 1,3–1,5 veces en los valores de AUC, Cmáx y Ctau del cabotegravir en estado de equilibrio observado tras la administración oral de cabotegravir en personas sanas e infectadas por el VIH en conjunto. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. Los polimorfismos de la enzima UGT1A9 no se asociaron con diferencias en la farmacocinética del cabotegravir; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en personas con polimorfismos de las enzimas UGT1A1 o UGT1A9.

Pediatría

La farmacocinética y las recomendaciones sobre la dosificación del cabotegravir en niños menores de 12 años o con un peso corporal ≤ 35 kg no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

APRETUDE está indicado en adultos y niños (a partir de 12 años de edad) con un peso corporal de al menos 35 kg, que pertenecen al grupo de riesgo, para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 por vía sexual.

Antes de iniciar el tratamiento con APRETUDE para la PrEP del VIH-1, debe disponerse de un resultado negativo documentado en la prueba de detección del VIH-1.

Contraindicaciones.

APRETUDE está contraindicado:

• en personas con estado del VIH-1 no confirmado o positivo;
• en personas con hipersensibilidad conocida al cabotegravir o a cualquiera de los excipientes de la forma farmacéutica oral o inyectable del medicamento;
• en personas que toman rifampicina, rifapentina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina u oxcarbazepina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del cabotegravir

El cabotegravir se metaboliza principalmente por la enzima uridín difosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1, con cierta participación de la UGT1A9. Se espera que los medicamentos que sean inductores potentes de UGT1A1 o UGT1A9 reduzcan la concentración plasmática de cabotegravir, lo que podría provocar una eficacia insuficiente (ver sección «Contraindicaciones»).

Los estudios con modelos farmacocinéticos fisiológicos (PBPK) indican que, cuando se administra cabotegravir junto con medicamentos que inhiben las enzimas UGT, no se espera una interacción clínicamente relevante.

In vitro, el cabotegravir no fue sustrato de los péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, ni del transportador de cationes orgánicos (OCT1).

El cabotegravir es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), sin embargo, debido a su alta permeabilidad, no se esperan cambios en la absorción cuando se administra conjuntamente con inhibidores de P-gp o BCRP.

Efecto del cabotegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, el cabotegravir no afectó al midazolam, que es un fármaco sonda para el citocromo P450 (CYP) 3A4. El cabotegravir no es un inhibidor clínicamente relevante de las siguientes enzimas y transportadores: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, bomba de exportación de ácidos biliares (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de proteínas de extrusión de fármacos y toxinas (MATE) 1, MATE 2-K, proteína de resistencia múltiple a fármacos (MRP) 2 y MRP4.

El cabotegravir inhibió in vitro los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) y OAT3 (IC50 = 0,41 µM), sin embargo, considerando los resultados de simulaciones mediante modelos PBPK, no se espera interacción clínicamente relevante con sustratos de OAT en concentraciones clínicamente significativas.

In vitro, el cabotegravir no indujo las enzimas CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4.

De acuerdo con los datos presentados y los resultados de estudios de interacción entre medicamentos, no se espera que el cabotegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de las enzimas y transportadores mencionados.

Dado el perfil de interacción medicamentosa in vitro y en condiciones clínicas, no se espera que el cabotegravir modifique las concentraciones de otros medicamentos antirretrovirales, incluyendo inhibidores de proteasas, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa, inhibidores de la entrada e ibalizumab.

No se han realizado estudios de interacción del cabotegravir inyectable con otros medicamentos. Los datos sobre interacciones medicamentosas que se muestran en la tabla 7 se obtuvieron de estudios con cabotegravir oral.

Tabla 7. Interacciones entre medicamentos

Clase del medicamento concomitante: nombre del medicamento	Efecto sobre la concentración de cabotegravir o del medicamento concomitante	Comentario clínico
Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa: Etravirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↑ 4 % CТ ↔ 0 %	La etravirina no alteró significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. No se requiere ajuste de la dosis.
Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa: Rilpivirina	Cabotegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % CТ ↑ 14 % Rilpivirina ↔ AUC ↓ 1 % Cmax ↓ 4 % CТ ↓ 8 %	La rilpivirina no alteró significativamente la concentración plasmática de cabotegravir y viceversa. No se requiere ajuste de la dosis de Apretudo ni de rilpivirina cuando se administran conjuntamente.
Rifampicina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 6 %	La rifampicina redujo significativamente la concentración plasmática de cabotegravir, lo que probablemente provocará pérdida del efecto terapéutico. La administración concomitante de Apretudo (oral e inyectable) con rifampicina está contraindicada. No se han establecido recomendaciones de dosificación para la administración concomitante de Apretudo (oral e inyectable) con rifampicina.
Rifapentina	Cabotegravir ↓	La rifapentina puede reducir significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. La administración concomitante está contraindicada.
Rifabutina	Cabotegravir ↓ AUC ↓ 21 % Cmax ↓ 17 % CТ ↓ 8 %	Tabletas de Apretudo: La rifabutina no alteró significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. No se requiere ajuste de la dosis. Suspensión inyectable de Apretudo: Si el inicio del tratamiento con rifabutina se realiza antes o simultáneamente con la primera inyección inicial de Apretudo, se recomienda el siguiente esquema de administración: una inyección de 3 ml (600 mg), seguida 2 semanas después por una segunda inyección inicial de 3 ml (600 mg), y posteriormente 1 vez al mes durante el tratamiento con rifabutina. Si el inicio del tratamiento con rifabutina se realiza durante la segunda inyección inicial o posteriormente, se recomienda administrar 3 ml (600 mg) 1 vez al mes durante el tratamiento con rifabutina. Tras la interrupción del tratamiento con rifabutina, el esquema recomendado de administración de Apretudo es 3 ml (600 mg) 1 vez cada 2 meses.
Medicamentos anticonvulsivantes: Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoína Fenobarbital	Cabotegravir ↓	Los inductores del metabolismo pueden reducir significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. La administración concomitante está contraindicada.
Antiácidos (por ejemplo, magnesio, calcio o aluminio)	Cabotegravir ↓	Tabletas de Apretudo: La administración concomitante de suplementos antiácidos podría potencialmente reducir la absorción de cabotegravir por vía oral, aunque este aspecto no ha sido estudiado. Se recomienda administrar medicamentos antiácidos que contengan cationes polivalentes al menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración oral de cabotegravir. Suspensión inyectable de Apretudo: La interacción no es relevante tras la administración parenteral.
Anticonceptivos orales (etinilestradiol (EE) y levonorgestrel)	EE ↔ AUC ↑ 2 % Cmax ↓ 8 % CТ ↔ 0 % LNG ↔	El cabotegravir no alteró significativamente las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol ni de levonorgestrel. No se requiere ajuste de la dosis de anticonceptivos orales cuando se administran conjuntamente con Apretudo.

Características de uso.

Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1

APRETUDE no siempre es eficaz para prevenir la infección por VIH-1 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). No se ha establecido el tiempo necesario para alcanzar un efecto protector tras iniciar el uso de APRETUDE.

APRETUDE se utiliza para la profilaxis preexposición como parte de una estrategia general para prevenir la infección por VIH-1, que incluye también otras medidas preventivas (por ejemplo, conocer el estado de VIH-1, realización periódica de pruebas para otras infecciones de transmisión sexual, uso de condones).

APRETUDE debe administrarse para reducir el riesgo de infección por VIH-1 en personas con estado de VIH negativo confirmado (véase la sección «Contraindicaciones»). Durante el período de tratamiento con APRETUDE para profilaxis preexposición, es necesario confirmar periódicamente el estado negativo de VIH (de acuerdo con las recomendaciones locales, pero no menos frecuente que una vez cada 3 meses).

En el caso de los niños, pueden ser útiles visitas y consultas más frecuentes para garantizar el cumplimiento del calendario de administración del medicamento y de las pruebas.

Si aparecen síntomas clínicos compatibles con una infección viral aguda y se sospecha una infección reciente por VIH-1 (< 1 mes), debe confirmarse nuevamente el estado de VIH-1.

Riesgo potencial de resistencia

Existe un riesgo potencial de desarrollo de resistencia a APRETUDE si una persona se infecta con VIH-1 antes o durante el tratamiento con APRETUDE o después de interrumpirlo (véase «Efecto prolongado de APRETUDE inyectable»).

Para minimizar este riesgo, es importante realizar evaluaciones clínicas periódicas sobre el riesgo de infección por VIH y realizar pruebas frecuentes para confirmar el estado negativo de VIH. Las personas con infección por VIH sospechosa o confirmada deben iniciar inmediatamente terapia antirretroviral (TAR).

En personas con riesgo continuo de infección por VIH, tras la interrupción del uso de APRETUDE, se debe considerar la utilización de otras formas de PPE y comenzarlas dentro de los 2 meses posteriores a la última inyección de APRETUDE.

Efecto prolongado de APRETUDE inyectable

Las concentraciones residuales de cabotegravir inyectable pueden permanecer en la circulación sistémica durante un período prolongado (hasta 12 meses o más). Por lo tanto, los médicos deben tener en cuenta el efecto prolongado de APRETUDE tras la interrupción de su uso (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Sobredosis»).

Importancia del cumplimiento del calendario

Es necesario realizar consultas periódicas sobre la importancia de cumplir estrictamente con el calendario recomendado de administración de APRETUDE, con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 y el potencial desarrollo de resistencia.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con el uso de otros inhibidores de la integrasa. Estas reacciones se caracterizan por erupciones cutáneas, alteraciones constitucionales y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo afectación hepática. En estudios clínicos, se utilizó la preparación oral con tabletas de APRETUDE para identificar personas con posible riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Aunque hasta la fecha no se han observado reacciones similares con APRETUDE, los médicos deben estar alerta y suspender inmediatamente APRETUDE y otros medicamentos sospechosos si aparecen signos o síntomas de hipersensibilidad (como, por ejemplo, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la boca, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia o angioedema). Se debe controlar el estado clínico, incluyendo los niveles de aminotransferasas hepáticas, y comenzar el tratamiento adecuado (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y el apartado «Estudios clínicos» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad con el uso de APRETUDE en un número limitado de personas, con o sin enfermedad hepática preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Si se confirma hepatotoxicidad, se debe interrumpir APRETUDE, considerar la posibilidad de monitoreo clínico y de laboratorio, y proporcionar tratamiento según las indicaciones clínicas (véase el apartado «Efecto prolongado de APRETUDE inyectable»).

Interacción con medicamentos

Debe tenerse precaución al administrar APRETUDE simultáneamente con medicamentos que puedan reducir su exposición (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en caso de disfunción hepática

Véase la sección «Posología y forma de administr combustible» y los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas».

Uso en caso de disfunción renal

Véase la sección «Posología y forma de administración» y los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas».

Uso en personas de edad avanzada

Véase la sección «Posología y forma de administración» y los apartados «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas».

Niños

Se han notificado pensamientos y tentativas de suicidio con el uso de cabotegravir, especialmente en pacientes con trastornos psiquiátricos preexistentes (véase la sección «Reacciones adversas»). Aunque los estudios clínicos no mostraron una mayor frecuencia de trastornos psiquiátricos en niños en comparación con adultos, dada la vulnerabilidad de la población pediátrica, se debe asesorar a los niños antes de la prescripción y periódicamente durante el tratamiento con APRETUDE, así como tratarlos según las indicaciones clínicas.

Sustancias auxiliares

Las personas con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar APRETUDE.

APRETUDE contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto del cabotegravir sobre la fertilidad en hombres o mujeres. Los estudios en animales indican ausencia de efecto del cabotegravir sobre la fertilidad de machos y hembras.

La administración oral de cabotegravir a ratas macho y hembra durante 26 semanas a una dosis de 1000 mg/kg/día (más de 30 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada para humanos [DMRH], que es de 30 mg por vía oral o 400 mg intramuscular [i.m.]) no tuvo efecto negativo sobre los órganos reproductivos de machos y hembras ni sobre la espermatogénesis. En ratas que recibieron cabotegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día, no se observó efecto funcional sobre el apareamiento o la fertilidad en machos y hembras.

Embarazo (categoría B1 según la clasificación de medicamentos por riesgo fetal)

No hay suficientes datos sobre el uso de cabotegravir en mujeres embarazadas. No se ha establecido el efecto de APRETUDE sobre el embarazo en mujeres.

APRETUDE puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para el feto.

El cabotegravir se detecta en la circulación sistémica hasta 12 meses después de la inyección o incluso más tiempo, por lo que debe considerarse el posible efecto sobre el feto durante el embarazo (véase la sección «Características de uso»).

En hembras preñadas de rata, el cabotegravir atraviesa la placenta y puede detectarse en los tejidos fetales. El cabotegravir no mostró efecto teratogénico en ratas con dosis orales de hasta 1000 mg/kg/día (más de 30 veces la exposición en humanos a la DMRH de 30 mg por vía oral o 400 mg i.m.), pero provocó retraso en el parto, acompañado de reducción en la supervivencia y viabilidad de la descendencia; cuando el feto se extrae mediante cesárea, no se observa efecto sobre la supervivencia al nacer. La exposición a la dosis sin efectos adversos observados (NOAEL) fue al menos 11 veces mayor que la exposición en humanos con la DMRH de 30 mg por vía oral o 400 mg i.m. La relevancia de estos datos para el embarazo en mujeres no está establecida.

Período de lactancia. Basándose en estudios en animales, se espera que el cabotegravir se excrete en la leche materna, aunque esto no ha sido confirmado por estudios clínicos. El cabotegravir puede estar presente en la leche materna de una mujer hasta 12 meses o más después de la última inyección de cabotegravir.

La lactancia puede recomendarse solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para el niño.

Capacidad para influir sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del cabotegravir sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Al evaluar la capacidad para conducir o manejar maquinaria, debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de APRETUDE.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar APRINTUDE, el paciente debe tener un resultado negativo documentado en la prueba de VIH-1 de acuerdo con las directrices vigentes.

Al prescribir APRINTUDE, los profesionales sanitarios deben seleccionar cuidadosamente a las personas que aceptan el calendario de inyecciones y deben asesorarlas sobre la importancia de cumplir las visitas programadas para la administración del medicamento, con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Adultos y niños con un peso corporal de al menos 35 kg

Tras la conversación con el paciente, el médico puede administrar inmediatamente la inyección de APRINTUDE (véanse las recomendaciones sobre la administración del medicamento en la tabla 8).

Alternativamente, se pueden utilizar los comprimidos de APRINTUDE como tratamiento oral de prueba para evaluar la tolerabilidad de la cabotegravir antes de iniciar la administración inyectable de APRINTUDE.

Inyecciones iniciales

La dosis inicial recomendada de APRINTUDE es una inyección intramuscular única de 3 ml (600 mg). Si se ha realizado un tratamiento oral previo, la primera inyección debe programarse en el último día del tratamiento oral o dentro de los siguientes 3 días.

Un mes después, se debe administrar una segunda inyección intramuscular de 3 ml (600 mg). La segunda inyección inicial de 3 ml (600 mg) puede administrarse hasta 7 días antes o hasta 7 días después de la fecha programada para la inyección.

Inyecciones posteriores

Después de la segunda inyección inicial, la dosis recomendada de APRINTUDE es de 3 ml (600 mg) en forma de una inyección intramuscular única cada 2 meses. La inyección puede administrarse hasta 7 días antes o hasta 7 días después de la fecha programada para la administración del medicamento.

Tabla 8. Esquema recomendado de administración intramuscular

	INYECCIONES INICIALES (con intervalo de un mes)	INYECCIONES SUBSIGUIENTES (con intervalo de dos meses)
Medicamento	Administración inyectable inmediata: meses 1 y 2 o Después de la preparación oral: meses 2 y 3	Dos meses después de la última inyección inicial y posteriormente cada dos meses
Cabotegravir	3 ml (600 mg)	3 ml (600 mg)

Omisión de dosis

Omisión de la administración de la suspensión inyectable de acción prolongada de APROTEUD

Se recomienda encarecidamente seguir estrictamente el calendario de inyecciones.

Las personas que hayan omitido una cita programada para la inyección deben someterse nuevamente a una evaluación clínica y a una prueba de VIH para asegurarse de que la continuación de la PPE sigue siendo adecuada. Las recomendaciones sobre la administración del medicamento tras la omisión de una inyección se indican en la tabla 9.

Si no se puede evitar un retraso de más de 7 días respecto a la cita programada para la inyección, se pueden tomar tabletas de APROTEUD (30 mg) una vez al día en lugar de una cita programada para la inyección.

Si la administración oral de APROTEUD para la PPE continúa durante más de dos meses, se recomienda un esquema alternativo.

La primera dosis oral para la PPE debe administrarse a los dos meses (±7 días) tras la última inyección de APROTEUD. La reanudación de la administración inyectable debe planificarse para el último día de la PPE oral o dentro de los 3 días siguientes, según se indica en la tabla 9.

Tabla 9. Recomendaciones para la administración inyectable tras la omisión de inyecciones o tras la toma de tabletas de APROTEUD en lugar de una inyección

Dosis olvidadas
Tiempo desde la última inyección	Recomendación
Si se ha olvidado la segunda inyección y desde la primera inyección ha pasado:
≤ 2 meses	Administre lo antes posible una inyección única de 3 ml (600 mg) y continúe administrando el medicamento cada 2 meses.
> 2 meses	Administre nuevamente una inyección inicial de 3 ml (600 mg) y, un mes después, una segunda inyección inicial de 3 ml (600 mg). A continuación, siga el calendario de inyecciones cada 2 meses.
Si se ha olvidado la tercera o cualquier inyección posterior y desde la primera inyección ha pasado:
≤ 3 meses	Administre lo antes posible una inyección única de 3 ml (600 mg) y continúe administrando el medicamento cada 2 meses.
> 3 meses	Administre nuevamente una inyección inicial de 3 ml (600 mg) y, un mes después, una segunda inyección inicial de 3 ml (600 mg). A continuación, siga el calendario de inyecciones cada 2 meses.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de APROTEUDO en niños menores de 12 años con un peso corporal inferior a 35 kg.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. No existen datos suficientes sobre el uso de APROTEUDO en personas de 65 años o más (ver secciones «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal de leve a grave que no estén en diálisis (ver secciones «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (grado A o B según la clasificación de Child-Pugh). No se ha estudiado el uso de APROTEUDO en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) (ver secciones «Farmacocinética» y «Grupos de pacientes especiales» en la sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

Solo para administración por inyección intramuscular (i.m.) en la región glútea. No debe administrarse por vía intravenosa.

La inyección del medicamento APROTEUDO debe ser realizada por un profesional sanitario. Las instrucciones para el uso del medicamento se encuentran en el anexo «Instrucciones de uso».

Al administrar la inyección de APROTEUDO, los profesionales sanitarios deben tener en cuenta el índice de masa corporal (IMC) del paciente para asegurarse de que la aguja tenga la longitud suficiente para alcanzar el músculo glúteo.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de APROTEUDO en niños menores de 12 años con un peso corporal inferior a 35 kg.

Sobredosificación.

Síntomas y signos

Hasta la fecha no se han registrado casos de sobredosificación con el medicamento APROTEUDO.

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para la sobredosificación con APROTEUDO. En caso de sobredosificación, se debe administrar terapia de soporte con el correspondiente monitoreo, si es necesario. El tratamiento adicional debe proporcionarse de acuerdo con las indicaciones clínicas o con las recomendaciones del centro nacional de toxicología, si es posible.

Se sabe que APROTEUDO se une en gran medida a las proteínas plasmáticas; por lo tanto, es improbable que la diálisis ayude a eliminar el medicamento del organismo. Al tratar una sobredosificación de APROTEUDO inyectable, debe tenerse en cuenta la acción prolongada del medicamento tras la inyección (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones adversas.

Datos de los estudios clínicos

La evaluación de la seguridad del uso de Apretude se basa en dos estudios clínicos de Fase III: HPTN 083 y HPTN 084. En el estudio HPTN 083, la duración media de uso del medicamento en condiciones de ciego fue de 65 semanas y 2 días (desde 1 día hasta 156 semanas y 1 día), con un índice total de exposición al cabotegravir de 3270 persona-años. En el estudio HPTN 084, la duración media de uso del medicamento en condiciones de ciego fue de 64 semanas y 1 día (desde 1 día hasta 153 semanas y 1 día), con un índice total de exposición al cabotegravir de 1920 persona-años.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en más del 10 % de los participantes en cada uno de los grupos experimentales en los estudios HPTN 083 y HPTN 084 se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10. Reacciones adversas más frecuentes (registradas en ≥ 10 % de los participantes en cualquier grupo experimental en los estudios HPTN 083 y HPTN 084)¹ según términos de uso preferente

Reacción adversa	HPTN 083		HPTN 084
Período de uso predominante	Cabotegravir (N = 2281) n (%)	TDF/FTC (N = 2285) n (%)	Cabotegravir (N = 1613) n (%)	TDF/FTC (N = 1610) n (%)
Dolor en el lugar de inyección	1713 (75)	688 (30)	522 (32)	147 (9)
Depuración renal reducida de creatinina	1576 (69)	1661 (73)	1160 (72)	1192 (74)
Niveles elevados de creatinfosfocinasa en sangre	506 (22)	497 (22)	237 (15)	263 (16)
Nasofaringitis	383 (17)	379 (17)	82 (5)	96 (6)
Aumento de los niveles de creatinina en sangre	379 (17)	426 (19)	363 (22)	347 (22)
Cefalea	377 (17)	356 (16)	377 (23)	373 (23)
Diárrhea	328 (14)	336 (15)	101 (6)	119 (7)
Infección anal por clamidia	264 (12)	297 (13)	-	-
Infección de las vías respiratorias superiores	264 (12)	271 (12)	268 (17)	293 (18)
Nódulo en el lugar de inyección	263 (12)	13 (< 1)	80 (5)	5 (< 1)
Aumento de los niveles de lipasa	255 (11)	272 (12)	198 (12)	171 (11)
Induración en el lugar de inyección	255 (11)	8 (< 1)	70 (4)	4 (< 1)
Aumento de los niveles de glucosa en sangre	247 (11)	166 (7)	584 (36)	451 (28)
Pirexia	232 (10)	112 (5)	22 (1)	21 (1)
Proctitis gonocócica	220 (10)	236 (10)	-	-
Aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa	213 (9)	220 (10)	212 (13)	181 (11)
Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa	186 (8)	220 (10)	232 (14)	228 (14)
Aumento de los niveles de amilasa	158 (7)	183 (8)	558 (35)	573 (36)
Disminución de los niveles de glucosa en sangre	109 (5)	118 (5)	425 (26)	439 (27)
Disminución de los niveles de fósforo en sangre	107 (5)	126 (6)	278 (17)	322 (20)
Infecciones del tracto urinario	32 (1)	23 (1)	225 (14)	210 (13)
Hemorragias uterinas disfuncionales	-	-	161 (10)	161 (10)
Candidiasis vulvovaginal	-	-	139 (9)	162 (10)

• En fase de estudio con administración oral y por inyección en régimen de ciego.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia de aparición según los datos obtenidos en el grupo de cabotegravir en el estudio HPTN 083.

Las reacciones adversas indicadas incluyen aquellas que podrían atribuirse al uso de las formas orales o inyectables de APTIVUS. En caso de diferencias en la frecuencia de aparición de una reacción entre los estudios HPTN 083 y HPTN 084, se indica la categoría de frecuencia más alta.

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio HPTN 083 fueron reacciones en el sitio de inyección (RSI) (82 %), cefalea (17 %) y diarrea (14 %).

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio HPTN 084 fueron reacciones en el sitio de inyección (38 %), cefalea (23 %) y aumento de transaminasas (19 %).

A continuación se indican las reacciones adversas detectadas en estos estudios, clasificadas por clasificación de sistemas de órganos según el Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA) y frecuencia de aparición.

La frecuencia de reacciones adversas se definió de la siguiente manera:

muy frecuente (≥ 1/10);

frecuente (≥ 1/100, < 1/10);

poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100);

rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

muy rara (< 1/10.000);

desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 11. Reacciones adversas¹

Clase de órganos y sistemas (COS) según MedDRA	Categoría de frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Sueños anormales, insomnio, depresión
	No frecuente	Intento de suicidio*, pensamientos suicidas* (especialmente en personas con trastornos psiquiátricos preexistentes)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Cefalea
	Frecuente	Vertigo
	No frecuente	Reacciones vasovagales (como respuesta a las inyecciones)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Diarréa
	Frecuente	Náuseas Dolor abdominal2 Meteorismo Vómitos
Trastornos del sistema hepato-biliar	Muy frecuente	Aumento de los niveles de transaminasas
	No frecuente	Hepatotoxicidad
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Erupción3
	No frecuente	Urticaria*, angioedema*
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Frecuente	Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Pirexia4 Reacciones en el lugar de inyección5 (dolor e hipersensibilidad dolorosa, formación de nódulos, endurecimiento)
	Frecuente	Reacciones en el lugar de inyección5 (hinchazón, equimosis, enrojecimiento, sensación de calor, picor, pérdida de sensibilidad) Cansancio Malestar general
	No frecuente	Reacciones en el lugar de inyección5 (hematoma, despigmentación, absceso)
Resultados anormales de pruebas de laboratorio e instrumentales	No frecuente	Aumento de peso

• La frecuencia de reacciones adversas detectadas se determina sobre la base de todos los eventos registrados y no se limita a aquellos que, según el investigador, podrían estar relacionados con la administración del medicamento en estudio.
  • Dolor abdominal es un término de grupo de uso preferente según MedDRA que incluye dolor en la parte superior del abdomen y dolor abdominal.
    • Exantema es un término de grupo según MedDRA que incluye exantema, exantema eritematoso, exantema macular, exantema maculopapular, exantema morbiliforme, exantema papular y exantema pruriginoso.
      • Pirexia es un término de grupo según MedDRA que incluye fiebre y sensación de calor. En la mayoría de los casos, la pirexia se observó durante una semana tras la inyección.
        • Las RMI mencionadas en la tabla se notificaron en 2 o más participantes.

* Esta reacción adversa se detectó en informes poscomercialización. La categoría de frecuencia se basa en reacciones adversas en personas que recibieron cabotegravir en estudios clínicos aleatorizados.

Reacciones en el sitio de inyección

En el estudio HPTN 083, el 2 % de los participantes interrumpieron el tratamiento con Apretude debido a la aparición de reacciones en el sitio de inyección (RMI).

Tras la administración de 20.286 inyecciones, se registraron 8.900 RMI.

En total, 2.117 participantes recibieron al menos una inyección. De los 1.740 (82 %) participantes que experimentaron al menos una RMI, la gravedad máxima de la RMI fue leve (grado 1, 34 % de los participantes), moderada (grado 2, 46 % de los participantes) o grave (grado 3, 3 % de los participantes). Ningún participante presentó RMI de grado 4. La duración media de todas las RMI en conjunto fue de 4 días. La proporción de participantes con RMI durante cada visita y la gravedad de las RMI disminuyeron con el tiempo.

En el estudio HPTN 084, ningún participante interrumpió el tratamiento con Apretude debido a la aparición de RMI. Tras la administración de 13.068 inyecciones, se registraron 1.171 RMI.

En total, 1.519 participantes recibieron al menos una inyección. De los 3.578 (38 %) participantes que experimentaron al menos una RMI, la gravedad máxima de la RMI fue leve (grado 1, 25 % de los participantes), moderada (grado 2, 13 % de los participantes) o grave (grado 3, < 1 % de los participantes). Ningún participante presentó RMI de grado 4. La duración media de todas las RMI en conjunto fue de 8 días. La proporción de participantes con RMI durante cada visita y la gravedad de las RMI disminuyeron con el tiempo.

Aumento de peso corporal

Hasta la semana 41 y hasta la semana 97 del estudio HPTN 083, los participantes que recibieron Apretude aumentaron su peso corporal en promedio 1,2 kg (rango intercuartílico [RIC] de –1,0 a 3,5; n = 1623) y 2,1 kg (RIC de –0,9 a 5,9; n = 601), respectivamente, desde el valor basal; los participantes del grupo de tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) aumentaron en promedio 0,0 kg (RIC de –2,1 a 2,4; n = 1611) y 1,0 kg (RIC de –1,9 a 4,0; n = 598) desde el valor basal, respectivamente.

Hasta la semana 41 y hasta la semana 97 del estudio HPTN 084, los participantes que recibieron Apretude aumentaron su peso corporal en promedio 2,0 kg (RIC de 0,0 a 5,0; n = 1151) y 4,0 kg (RIC de 0,0 a 8,0; n = 216) desde el valor basal, respectivamente; los participantes del grupo de tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) aumentaron en promedio 1,0 kg (RIC de –1,0 a 4,0; n = 1131) y 3,0 kg (RIC de –1,0 a 6,0; n = 218) desde el valor basal, respectivamente.

Efecto sobre los resultados de laboratorio

En los estudios HPTN 083 y HPTN 084, una proporción aproximadamente similar de pacientes en los grupos de cabotegravir y tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) presentaron niveles elevados de transaminasas hepáticas (ALT/AST), siendo el aumento máximo desde el valor basal principalmente de grado 1 y 2. En el estudio HPTN 083, el número de participantes con aumento máximo de ALT (grado 3 o 4) desde el valor basal fue de 40 (2 %) frente a 44 (2 %) en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC, respectivamente, y el aumento de AST de grado 3 o 4 se observó en 68 (3 %) y 79 (3 %) participantes, respectivamente. En el estudio HPTN 084, el número de participantes con aumento máximo de ALT (grado 3 o 4) desde el valor basal fue de 12 (< 1 %) frente a 18 (1 %) en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC, y el aumento de AST de grado 3 o 4 se observó en 15 (< 1 %) y 14 (< 1 %) participantes, respectivamente.

En varios participantes, tanto en el grupo de cabotegravir como en el grupo de TDF/FTC, se observaron eventos adversos de aumento de los niveles de AST o ALT, lo que condujo a la interrupción del medicamento en estudio. En el estudio HPTN 083, el número de participantes en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC que interrumpieron el tratamiento debido al aumento de ALT fue de 29 (1 %) y 31 (1 %), y debido al aumento de AST, de 7 (< 1 %) y 8 (< 1 %), respectivamente. En el estudio HPTN 084, el número de participantes en los grupos de cabotegravir y TDF/FTC que interrumpieron el medicamento debido al aumento de ALT fue de 12 (< 1 %) frente a 15 (< 1 %). No hubo casos de interrupción del tratamiento debido al aumento de AST.

Pacientes pediátricos

En niños que recibieron Apretude para la profilaxis preexposición (PrEP) contra el VIH-1, los datos de seguridad fueron comparables con los datos de seguridad en adultos que recibieron Apretude para la PrEP contra el VIH-1 (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Estudios clínicos» de la sección «Propiedades farmacológicas»).

Basándose en datos de dos estudios clínicos abiertos, multicéntricos, que incluyeron a 64 niños no infectados por el VIH (de hasta 18 años de edad y con peso corporal ≥ 35 kg en el momento del registro) que recibieron cabotegravir, no se identificaron nuevos problemas de seguridad en comparación con la seguridad establecida en adultos que recibieron cabotegravir para la PrEP contra el VIH-1 en los estudios HPTN 083 y HPTN 084.

Basándose en datos del análisis de la semana 16 del estudio MOCHA, que incluyó a 23 niños infectados por el VIH (de 12 años o más con peso corporal ≥ 35 kg) que recibieron terapia antirretroviral combinada de base, no se identificaron nuevos problemas de seguridad al añadir cabotegravir oral seguido de cabotegravir inyectable (n = 8), en comparación con el perfil de seguridad establecido en adultos con cabotegravir (véase la sección «Farmacodinamia» de la sección «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños. Una vez aspirado en la jeringa, el medicamento debe administrarse dentro de las 2 horas.

Incompatibilidades. Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, cabotegravir para inyección no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase. Frasco de vidrio transparente, cerrado con tapón de caucho de bromobutilo y tapa de aluminio con tapón plástico desmontable. Contiene 3 ml por frasco; 1 o 25 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Glaxo Operations UK Ltd (comercializando como Glaxo Wellcome Operations).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, Reino Unido /
Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, United Kingdom

Solicitante y/o representante del solicitante.

TOV «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine».

Dirección del solicitante y/o representante del solicitante.

02152, Kiev, avenida Pavla Tychyny, 1-V, teléfono: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Asimismo, todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento pueden notificarse a TOV «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine» a través del teléfono 24 horas (044) 585-51-85 o al correo electrónico [email protected].