Apredud

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku AПРЕТЮД (APRETUDE)

Skład:

substancja czynna: cabotegravir;

1 fiolka zawiera 600 mg cabotegraviru;

substancje pomocnicze: mannit (E 421), polisorbat 20, makrogol 3350, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Suspendzja do wstrzykiwania o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: lekko płynna zawiesina od białego do jasnoróżowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe. Inhibitory integrAZY. Cabotegravir. Kod ATC J05A J04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Cabotegravir hamuje integrację HIV poprzez wiązanie się z aktywnym centrum integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha retrogradowej deoksyrybonukleinowego kwasu rybonukleinowego (DNA), co ma kluczowe znaczenie dla cyklu replikacji HIV.

Skutki farmakodynamiczne

Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej

Cabotegravir wykazywał aktywność przeciwwirusową wobec laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego, przy czym średnie stężenie cabotegraviru niezbędne do zmniejszenia replikacji wirusa o 50 procent (EC50), wynosiło 0,22 nM w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T oraz 0,57 nM w komórkach MT4. Cabotegravir wykazał aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej w panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy w każdej grupie M klad A, B, C, D, E, F i G oraz trzy w grupie O), przy czym wartości EC50 wobec HIV-1 wahały się od 0,02 nM do 1,06 nM. Wartości EC50 cabotegraviru wobec trzech klinicznych izolatów HIV-2 wahały się od 0,10 nM do 0,14 nM. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów zakażonych HIV-2.

Aktywność przeciwwirusowa w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi

Badania kombinacji in vitro wykazały słabe działanie synergistyczne cabotegraviru w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (lamiwudyna, fumaran tenofoviru dizoproksylu, emtrycytabin) oraz działanie addytywne w połączeniu z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy – rylpiviryną.

Wpływ surowicy ludzkiej i białek surowicy

Badania in vitro wykazały 408-krotny przesunięcie wartości IC50 cabotegraviru w obecności 100% surowicy ludzkiej (metodą ekstrapolacji), a wartość IC50 skorygowana uwzględniająca wiązanie z białkami (PA-IC50) w komórkach MT4 wyniosła 102 nM.

Odporność in vitro

Wyizolowanie HIV-1 typu dzikiego oraz aktywność wobec szczepów opornych: podczas 112-dniowego monitorowania szczepu IIIB nie obserwowano wirusów z ponad 10-krotnym wzrostem wartości EC50 cabotegraviru. Dodatkowe mutacje integrazy pojawiły się po pasożytowaniu HIV-1 typu dzikiego (z polimorfizmem T124A) w obecności cabotegraviru: Q146L (zakres zmiany krotności 1,3–4,6), S153Y (zakres zmiany krotności 2,8–8,4) oraz I162M (zmiana krotności = 2,8). Jak wspomniano powyżej, wykrycie T124A jest wynikiem selekcji istniejącego wcześniej minorytarnego wariantu, który nie wykazuje różnicowej wrażliwości na cabotegravir. Do 56. dnia nie wyizolowano żadnych substytucji aminokwasowych w regionie integrazy podczas monitorowania HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności cabotegraviru w stężeniu 6,4 nM.

Spośród znanych przetestowanych mutantów opornych na integrację, umiarkowana oporność (≥5-krotna, ale mniejsza niż 10-krotna) obserwowana była w przypadku szczepów E92Q/N155H, G118R, G140S/Q148H, Y143H/N155H, Q148K, Q148R, T66K/L74M oraz G140S/Q148K. Wysoką oporność (≥10-krotną) obserwowano w przypadku szczepów E138K/Q148K, V72I/E138K/Q148K, E138K/Q148R, E138K/G140S/Q148R, L74M/V75A/G140S/Q148H, G140C/Q148R, Q148R/N155H/ oraz G140 Q148R.

Odporność in vivo

HPTN 083

W pierwotnej analizie badania HPTN 083 odnotowano 13 przypadków zakażenia w grupie cabotegraviru oraz 39 przypadków w grupie fumaranu tenofoviru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinu (FTC). W grupie cabotegraviru w trakcie stosowania iniekcji cabotegraviru do profilaktyki przed narażeniem (PrEP) wystąpiło 5 przypadków zakażenia, z czego 4 uczestników otrzymało zastrzyki zgodnie z harmonogramem, a jeden uczestnik otrzymał jedną dawkę poza harmonogramem. Pięć przypadków zakażenia miało miejsce ≥6 miesięcy po ostatniej dawce cabotegraviru podanej do PrEP. Trzy przypadki zakażenia miały miejsce w okresie przygotowania doustnego.

Genotypowanie i fenotypowanie HIV przeprowadzono podczas pierwszej wizyty, gdy obciążenie wirusem HIV wynosiło >500 kopii/ml. Spośród 13 przypadków zakażenia w grupie cabotegraviru, u 4 uczestników stwierdzono mutacje oporności na inhibitory transferu łańcucha integrazy (INSTI). W grupie TDF/FTC, spośród 4 uczestników z opornością na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) (w tym 3 z opornością wieloklasową), u trzech stwierdzono mutację M184V/I, a u jednego – K65R.

Żaden z 5 uczestników, którzy zostali zakażeni po długiej przerwie w stosowaniu cabotegraviru, nie miał mutacji oporności na INSTI. U jednego z 5 uczestników nie można było przeprowadzić ani genotypowania, ani fenotypowania, ponieważ poziom RNA HIV-1 wynosił jedynie 770 kopii/ml. U jednego z pozostałych 4 uczestników nie udało się określić fenotypu wobec integrazy. U pozostałych 3 uczestników zachowano wrażliwość na wszystkie INSTI.

Trzech uczestników zainfekowało się w okresie przygotowania doustnego przed wstrzyknięciem cabotegraviru. Jeden uczestnik z nieokreślonym poziomem cabotegraviru w osoczu nie miał mutacji oporności na INSTI i był wrażliwy na wszystkie INSTI. Dwóch uczestników z ustalonymi stężeniami cabotegraviru w osoczu miało mutacje oporności na INSTI. Pierwszy uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: E138E/K, G140G/S, Q148R oraz E157Q. Fenotyp wobec integrazy nie został ustalony. Drugi uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: E138A oraz Q148R. Ten wirus był oporny na cabotegravir (zmiana krotności 5,92), ale wrażliwy na dolutegravir (zmiana krotności 1,69).

Pięciu uczestników zaraziło się HIV-1 mimo wstrzyknięć cabotegraviru, z czego czterem uczestnikom zastrzyki podano zgodnie z harmonogramem, a jednemu – poza harmonogramem. U dwóch uczestników obciążenie wirusem było zbyt niskie do analizy. Trzeci uczestnik nie miał mutacji oporności na INSTI podczas pierwszej wizyty z wirusemią (17. tydzień), ale później stwierdzono mutację R263K (na 112. i 117. dzień). Choć fenotypu na 112. dzień nie udało się określić, fenotypowanie na 117. dzień wykazało, że wirus ten jest wrażliwy zarówno na cabotegravir (zmiana krotności 2,32), jak i na dolutegravir (zmiana krotności 2,29). Czwarty uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: G140A oraz Q148R. Fenotypowanie wykazało oporność na cabotegravir (zmiana krotności 13), ale wrażliwość na dolutegravir (zmiana krotności 2,09). Piąty uczestnik nie miał mutacji oporności na INSTI.

Oprócz 13 nowych przypadków zakażenia, kolejny uczestnik był już zakażony HIV-1 na początku badania i nie miał mutacji oporności na INSTI, jednak po 60 dniach wykryto mutacje oporności na INSTI: E138K oraz Q148K. Nie udało się ustalić fenotypu.

Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne, aby dokładniej scharakteryzować czasowe granice zakażenia HIV. W wyniku tego ustalono, że spośród 13 zainfekowanych uczestników, którzy otrzymywali zastrzyki zgodnie z harmonogramem, jeden był już wcześniej zainfekowany.

HPTN 084

W pierwotnej analizie badania HPTN 084 odnotowano 4 przypadki zakażenia w grupie cabotegraviru oraz 36 przypadków zakażenia w grupie fumaranu tenofoviru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinu (FTC).

W grupie cabotegraviru 2 przypadki zakażenia miały miejsce w trakcie otrzymywania zastrzyków; trzy zastrzyki cabotegraviru jednemu uczestnikowi podano z opóźnieniem, a obaj uczestnicy nie przestrzegali schematu doustnego przyjmowania cabotegraviru.

Dwa przypadki zakażenia miały miejsce po przyjęciu ostatniej dawki doustnej cabotegraviru; obaj uczestnicy nie przestrzegali schematu doustnego przyjmowania leku. Pierwsza wizyta z pozytywnym wynikiem testu HIV u jednego uczestnika miała miejsce około 11 tygodni po włączeniu do badania, u drugiego – około 57 tygodni po włączeniu do badania.

Genotypowanie HIV przeprowadzono podczas pierwszej wizyty, gdy obciążenie wirusem HIV wynosiło >500 kopii/ml (pierwsza wizyta z wirusemią). Wyniki genotypowania HIV były dostępne u 3 z 4 uczestników grupy cabotegraviru. Nie wykryto istotnych mutacji oporności na INSTI.

Wyniki genotypowania HIV były dostępne u 33 z 36 uczestników grupy TDF/FTC, u których doszło do zakażenia. Jeden uczestnik miał istotną mutację oporności na NRTI (M184V); ten uczestnik był również oporny na NNRTI, ponieważ miał mutację K103N. Dziewięciu innych uczestników było opornych na NNRTI (u 7 była mutacja K103N, osobno lub w połączeniu z E138A lub P225H; u 1 była tylko mutacja K101E; 1 miał tylko mutację E138K).

Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne, aby dokładniej scharakteryzować czasowe granice zakażenia HIV. W wyniku tego ustalono, że spośród 4 zainfekowanych uczestników otrzymujących cabotegravir, jeden był już wcześniej zainfekowany.

Wpływ na elektrokardiogram

W randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu krzyżowym z trzema okresami, 42 zdrowych ochotników zostało zrandomizowanych do 6 losowych sekwencji i otrzymywało trzy doustne dawki placebo lub cabotegraviru po 150 mg co 12 godzin (średnie Cmax w stanie stacjonarnym było około 2,8-krotnie i 5,6-krotnie wyższe niż przy doustnym przyjmowaniu cabotegraviru 30 mg raz dziennie oraz iniekcji cabotegraviru 600 mg co 2 miesiące, odpowiednio) lub pojedynczą dawkę moxifloksacyny 400 mg (kontrola aktywna). Poziom wyjściowy oraz skorygowana o wartość placebo maksymalna zmiana średniego odstępu QTc, zsynchronizowana czasowo, metodą korekcji Fridericia (QTcF) po podaniu cabotegraviru wyniosła 2,62 ms (górna granica jednostronnego 90% przedziału ufności [CI]: 5,26 ms). Cabotegravir nie wydłużał odstępu QTc w ciągu 24 godzin po podaniu dawki.

Badania kliniczne

Skuteczność kliniczna

Skuteczność Apredudu w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 oceniano w dwóch randomizowanych (1:1), podwójnie ślepych, wieloośrodkowych, dwugrupowych badaniach kontrolnych: HPTN 083 wśród mężczyzn niezakażonych HIV-1 i transkobiet mających stosunki seksualne z mężczyznami i wykazujących objawy wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1, oraz HPTN 084 wśród kobiet cis, które nie były zakażone HIV-1, ale miały ryzyko zakażenia. Skuteczność Apredudu oceniano w porównaniu ze skutecznością codziennego doustnego stosowania fumaranu tenofoviru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinu (FTC).

Uczestnicy, którzy zostali zrandomizowani do grupy Apredudu, początkowo doustnie przyjmowali jedną tabletkę Apredudu 30 mg raz dziennie oraz placebo przez około 5 tygodni, a następnie otrzymywali wstrzyknięcia domięśniowe Apredudu (pojedyncze wstrzyknięcie 600 mg [3 ml] po 1 miesiącu, 2 miesiącach i co 2 miesiące dalej) oraz codziennie przyjmowali tabletkę placebo. Uczestnicy, którzy zostali zrandomizowani do grupy TDF/FTC, początkowo doustnie przyjmowali TDF 300 mg/FTC 200 mg i placebo przez około 5 tygodni, a następnie

codziennie doustnie przyjmowali TDF 300 mg/FTC 200 mg oraz otrzymywali wstrzyknięcia domięśniowe placebo (3 ml 20% emulsji lipidowej do wstrzykiwań) po 1 miesiącu, 2 miesiącach i co 2 miesiące dalej.

HPTN 083

W badaniu HPTN 083 oceniającym nieprzewyższającą skuteczność, 4566 mężczyzn cis i transkobiet mających stosunki seksualne z mężczyznami zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało badany lek cabotegravir (n = 2281) lub TDF/FTC (n = 2285) w warunkach ślepych do tygodnia 153.

Na poziomie wyjściowym średni wiek uczestników wynosił 26 lat, 12% stanowiły transkobiety, 72% nie należało do rasy europejskiej, 67% miało poniżej 30 lat.

Pierwotnym punktem końcowym była częstość przypadków zakażenia HIV wśród uczestników zrandomizowanych do doustnego i iniekcyjnego stosowania Apredudu w porównaniu z grupą doustnego przyjmowania TDF/FTC (skorygowana o wcześniejsze zakończenie). Pierwotna analiza wykazała wyższą skuteczność Apredudu w porównaniu z TDF/FTC: ryzyko zakażenia HIV zmniejszyło się o 66%; współczynnik ryzyka (95% CI) wyniósł 0,34 (0,18–0,62). Dalsza analiza wykazała, że w grupie cabotegraviru jeden z uczestników był już wcześniej zainfekowany, co oznacza, że zmniejszenie ryzyka zakażenia wyniosło 69% w porównaniu z grupą TDF/FTC (patrz tabela 1).

Tabela 1. Pierwotny punkt końcowy skuteczności: porównanie częstości zakażeń HIV w etapie randomizacyjnym badania HPTN 083 (zmodyfikowana populacja wszystkich zrandomizowanych uczestników (mITT), rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

• Po wstępnym analizie przeprowadzono rozszerzone, retrospektywne testowanie wirusologiczne w celu lepszego scharakteryzowania czasowych granic zakażenia HIV. W wyniku tego stwierdzono, że spośród 13 uczestników zakażonych, którzy otrzymywali Apredud, jeden uczestnik był już wcześniej zakażony. Początkowy współczynnik ryzyka (95 % CI) w analizie pierwotnej wyniósł 0,34 (0,18–0,62).

Rys. 1. Łączna częstość przypadków zakażenia HIV w badaniu HPTN 083

Wyniki analiz we wszystkich podgrupach były zgodne z ogólnym wskaźnikiem efektu ochronnego. U uczestników losowanych do grupy Apredud częstość zakażenia HIV-1 była niższa w porównaniu z uczestnikami losowanymi do grupy TDF/FTC (patrz tabela 2).

Tabela 2. Częstość przypadków zakażenia HIV w badaniu HPTN 083 z podziałem na podgrupy (mITT, rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

CGC — cisgenetyczni mężczyźni, którzy uprawiają seks z mężczyznami.

TŻ — transpłciowe kobiety, które uprawiają seks z mężczyznami.

HPTN 084

W badaniu HPTN 084 oceniającym wyższą skuteczność, w grupie 3224 cisgenetycznych kobiet uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 i otrzymywali badany lek kabotegravirow (n = 1613) lub TDF/FTC (n = 1610) w warunkach ślepych do tygodnia 153.

Na początku badania średni wiek uczestników wynosił 25 lat, > 99 % nie należało do rasy europejskiej, > 99 % stanowiły cisgenetyczne kobiety, 49 % miało poniżej 25 roku życia.

Pierwotnym punktem końcowym była częstość zakażenia HIV wśród uczestników losowo przydzielonych do doustnego i wstrzykiwanego stosowania Apredudu w porównaniu z doustnym przyjmowaniem TDF/FTC (po skorygowaniu o wcześniejsze zakończenie). Pierwotna analiza wykazała wyższą skuteczność Apredudu w porównaniu z TDF/FTC: ryzyko zakażenia HIV-1 zmniejszyło się o 88 %; współczynnik ryzyka (95 % CI) wyniósł 0,12 (0,05–0,31). Dalsza analiza wykazała, że w grupie Apredudu jeden uczestnik był już wcześniej zakażony, co oznacza, że zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV-1 wyniosło 90 % w porównaniu z grupą TDF/FTC (patrz tabela 3).

Tabela 3. Pierwotny punkt końcowy skuteczności w badaniu HPTN 084: porównanie częstości zakażenia HIV w etapie randomizacji badania (mITT, rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

• Po wstępnym analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby dokładniej scharakteryzować czasowe granice zakażenia HIV. W wyniku analizy stwierdzono, że spośród 4 uczestników zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali Apredud, jeden uczestnik był już wcześniej zakażony. Początkowy współczynnik ryzyka skorygowany o wcześnie przerwane badanie (95 % CI) w analizie pierwotnej wyniósł 0,12 (0,05–0,31).

Rycina 2. Skumulowana częstość przypadków zakażenia HIV w badaniu HPTN 084

Rys. 2. Łączna częstość przypadków zakażenia HIV w badaniu HPTN 084

Wyniki zaplanowanych z góry analiz w podgrupach były zgodne z ogólnym wskaźnikiem efektu ochronnego. U uczestników losowanych do grupy Apredud częstość zakażenia HIV-1 była niższa w porównaniu z uczestnikami losowanymi do grupy TDF/FTC (patrz tabela 4).

Tabela 4. Częstość zakażenia HIV-1 w badaniu HPTN 084 według podgrup (mITT, rozszerzone retrospektywne testowanie wirusologiczne)

Dzieci w wieku od 12 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Apredud w celu profilaktyki preeksponowej HIV-1 u dzieci w wieku od 12 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg, należących do grupy ryzyka, potwierdzają dane z dwóch odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych stosowania leku Apredud w profilaktyce preeksponowej HIV-1 u dorosłych. Powyższe dane uzupełniają informacje dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki uzyskane w badaniach z udziałem dorosłych zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali lek Cabenuva (kabotegravirowir i ryliwiryna, zawiesina do wstrzykiwań do użytku długotrwałego), oraz dzieci zakażonych HIV-1, które otrzymywały oddzielne składniki leku Cabenuva w połączeniu z aktualną terapią przeciwwirusową (patrz punkty: „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”, „Farmakokinetyka”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka kabotegravirowiru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki kabotegravirowiru waha się od umiarkowanej do wysokiej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych ochotników współczynnik zmienności (CVb%) wartości AUC, Cmax i Ctau wahał się w poszczególnych badaniach od 34% do 91%. Zmienność wewnątrzosobowa (CVw%) jest niższa niż zmienność międzysobowa.

Tabela 5. Parametry farmakokinetyczne kabotegravirowiru po doustnym przyjmowaniu raz na dobę oraz po wstrzyknięciach domięśniowych podanych na początku i kolejnych (co 2 miesiące)

• Wartości parametrów farmakokinetycznych (FK) oparte były na indywidualnych retrospektywnych oszacowaniach modeli populacyjnych FK dla uczestników badań fazy III oceniających leczenie HIV.

b tau – interwał dawkowania: 24 godziny dla doustnego przyjmowania; 1 miesiąc dla wstrzyknięć początkowych oraz 2 miesiące dla kolejnych wstrzyknięć w formie zawiesiny do wstrzykiwania w postaci długodziałającej, wstrzykiwanych do mięśni.

• Wartości parametrów farmakokinetycznych w fazie przygotowania doustnego odpowiadają stanowi stacjonarnemu.
  • Wartości Cmax w fazie wstrzyknięć początkowych odnoszą się głównie do przyjmowania doustnego, ponieważ wstrzyknięcie początkowe podawane było w tym samym dniu, co ostatnia dawka doustna; jednak wartości AUC(0-tau) i Ctau odnoszą się do wstrzyknięcia początkowego. W przypadku podania receptom zakażonym HIV bez przygotowania doustnego (n = 110) średnia geometryczna (5-ty, 95-ty percentyl) Cmax kabo­tegraviru (1 tydzień po wstrzyknięciu początkowym) wynosiła 1,89 µg/ml (0,438–5,69), a Ctau – 1,43 µg/ml (0,403–3,90).
    • Wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadają stanowi stacjonarnemu.

Wchłanianie

Farmakokinetyka kabo­tegraviru w formie wstrzykiwalnej jest ograniczona wchłanianiem, ponieważ kabo­tegravir powoli wchłania się do krwiogu systemowego z mięśnia pośladkowego, co prowadzi do trwałych stężeń we krwi. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym w dawce 600 mg stężenie kabo­tegraviru we krwi osiąga poziom wykrywalny już w pierwszym dniu, przy czym stężenie kabo­tegraviru 4 godziny po podaniu wynosi średnio 0,290 mg/ml (co przekracza wartość PA-IC90 in vitro równą 0,166 mg/ml) i osiąga maksymalne stężenie we krwi z medianą Tmax wynoszącą 7 dni. Osiągane są stężenia terapeutyczne po wstrzyknięciu początkowym (patrz tabela 10). Kabo­tegravir wykrywany jest we krwi przez 52 tygodnie lub dłużej po pojedynczym wstrzyknięciu.

Po pojedynczych i wielokrotnych wstrzyknięciach domięśniowych kabo­tegraviru w dawkach od 100 do 800 mg jego stężenie we krwi wzrasta w sposób proporcjonalny lub nieco mniej niż proporcjonalny do dawki.

Rozkład

Dane in vitro wskazują, że kabo­tegravir w dużym stopniu (około > 99 %) wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Po doustnym przyjmowaniu tabletek średni pozorny objętość rozkładu (Vz/F) we krwi wynosił 12,3 l. U ludzi oszacowana wartość Vc/F kabo­tegraviru we krwi wynosiła 5,27 l, a Vp/F – 2,43 l. Te oszacowania objętości wraz z założeniem wysokiego stopnia F pozwalają założyć, że kabo­tegravir w pewnym stopniu rozkłada się w przestrzeni pozakomórkowej.

Kabo­tegravir występuje w drogach rodnych kobiet i mężczyzn po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 3 ml (600 mg), co obserwowano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n = 15). Średnie stężenie kabo­tegraviru w 3. dniu (najwcześniejsza próbka tkanki do badań FK) wynosiło 0,49 mg/ml w tkance szyjki macicy, 0,29 mg/ml w wydzielinie szyjkowo-pochwowej, 0,37 mg/ml w tkance pochwy, 0,32 mg/ml w tkance odbytnicy oraz 0,69 mg/ml w wydzielinie z odbytnicy. Te wartości przekraczają wartość PA-IC90 in vitro.

Metabolizm

Kabo­tegravir metabolizowany jest głównie przez enzym UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabo­tegravir jest główną związką krążącym we krwi i stanowi > 90 % całkowitej dawki leku znakowanego izotopem promieniotwórczym we krwi. U ludzi po doustnym przyjmowaniu kabo­tegravir wydalany jest głównie poprzez metabolizm; poziom wydalania niezmienionego kabo­tegraviru przez nerki jest bardzo niski (< 1 % dawki). 47 % całkowitej dawki doustnej wydalane jest w postaci niezmienionego kabo­tegraviru z kałem. Nie wiadomo, czy w pełni czy częściowo jest to związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydaleniem z żółcią koniugatu glukuronidowego, który może następnie ulec rozkładowi z regeneracją związku pierwotnego w światle jelita. Kabo­tegravir występował w próbkach żółci z dwunastnicy. Metabolit w postaci kwasu glukuronowego występował w niektórych, ale nie we wszystkich próbkach żółci z dwunastnicy. 27 % całkowitej dawki doustnej wydalane jest z moczem, głównie w postaci glukuronidu (75 % radioaktywnego materiału w moczu, 20 % całkowitej dawki).

Wydalanie

Średni okres półtrwania eliminacji kabo­tegraviru wynosi 41 godzin, a pozorny klirens (CL/F) – 0,21 l/godz., co obserwowano po doustnym przyjmowaniu u zdrowych ochotników.

Grupy specjalne pacjentów

Płeć

Analizy populacyjne farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci pacjenta na ekspozycję na kabo­tegravir. Ponadto, w badaniu HPTN 083 nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w stężeniach kabo­tegraviru we krwi w zależności od płci, w tym u mężczyzn cis i transkobiet stosujących hormonalną terapię krzyżową oraz u tych, którzy jej nie stosowali. Dlatego nie jest wymagana korekta dawki w zależności od płci pacjenta.

Przynależność rasowa

Analizy populacyjne farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu przynależności rasowej pacjenta na ekspozycję na kabo­tegravir, dlatego korekta dawki w zależności od przynależności rasowej nie jest wymagana.

Wskaźnik masy ciała

Analizy populacyjne farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wskaźnika masy ciała (BMI) pacjenta na ekspozycję na kabo­tegravir, dlatego korekta dawki w zależności od BMI nie jest wymagana.

Dzieci (w wieku powyżej 12 lat do poniżej 18 lat)

Analizy populacyjne farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między uczestnikami badań kabo­tegraviru zakażonymi HIV-1 a dorosłymi uczestnikami zakażonymi i niezakażonymi HIV-1, dlatego korekta dawki dla dzieci o masie ciała ≥35 kg nie jest wymagana.

Tabela 6. Przewidywane parametry farmakokinetyczne po doustnym przyjmowaniu kabo­tegraviru raz na dobę oraz po wstrzyknięciach początkowych domięśniowych i kolejnych wstrzyknięciach co 2 miesiące u dzieci w wieku od 12 do 18 lat (≥ 35 kg)

• Wartości parametrów farmakokinetycznych (FK) oparte były na modelowaniu populacyjnym FK w wirtualnej populacji dzieci zakażonych HIV-1 o masie ciała od 35 do 156 kg.
  • tau – interwał dawkowania: 24 godziny dla doustnego przyjmowania; 1 miesiąc dla wstrzyknięć początkowych oraz 2 miesiące dla kolejnych wstrzyknięć dożylnych zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym działaniu.
    • Wartości parametrów farmakokinetycznych w fazie przygotowania doustnego odpowiadają stanowi równowagi.
      • Wartości Cmax w fazie wstrzyknięć początkowych dotyczą głównie przyjmowania doustnego, ponieważ wstrzyknięcie początkowe podawano w tym samym dniu, co ostatnia dawka doustna; jednak wartości AUC(0-tau) i Ctau odpowiadają wstrzyknięciu początkowemu.
        • Wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadają stanowi równowagi.

Pacjenci w wieku podeszłym (> 65 lat)

Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku pacjenta na ekspozycję na kabo­tegrawir.

Brak wystarczających danych dotyczących farmakokinetyki kabo­tegrawiru u osób powyżej 65. roku życia.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (o klirensie kreatyniny < 30 ml/min i nie poddawanymi dializie) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie jest wymagana korekta dawki u osób z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia (nie poddawanych dializie). Badania stosowania kabo­tegrawiru u pacjentów poddawanych dializie nie były prowadzone.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych między pacjentami z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia (stopień A lub B wg klasyfikacji Childa–Pugh) nie jest wymagana korekta dawki. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa–Pugh) na farmakokinetykę kabo­tegrawiru nie był badany.

Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby B i C

Brak danych dotyczących stosowania kabo­tegrawiru osobom zakażonym HBV i HCV w badaniach profilaktyki preekspozycyjnej.

Polimorfizm enzymów metabolizujących leki

Metaanaliza badań z udziałem zdrowych osób i osób zakażonych HIV wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV z genotypami UGT1A1 powodującymi słaby metabolizm kabo­tegrawiru zaobserwowano średnio 1,2-krotne zwiększenie parametrów AUC, Cmax i Ctau kabo­tegrawiru w stanie równowagi po wstrzyknięciu w porównaniu ze średniym 1,38-krotnym zwiększeniem po doustnym przyjmowaniu kabo­tegrawiru. Było to zbliżone do średniego 1,3–1,5-krotnego zwiększenia wartości AUC, Cmax i Ctau kabo­tegrawiru w stanie równowagi, które zaobserwowano po doustnym przyjmowaniu kabo­tegrawiru u zdrowych i zakażonych HIV osób łącznie. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne. Polimorfizmy enzymu UGT1A9 nie były skojarzone z różnicami w farmakokinetyce kabo­tegrawiru, dlatego korekta dawki u osób z polimorfizmami enzymów UGT1A1 lub UGT1A9 nie jest wymagana.

Dzieci

Farmakokinetyka oraz zalecenia dotyczące dawkowania kabo­tegrawiru u dzieci poniżej 12. roku życia lub o masie ciała ≤ 35 kg nie są ustalone.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Apredud jest wskazany dorosłym i dzieciom (od 12. roku życia) o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg, należącym do grupy ryzyka, w celu profilaktyki preekspozycyjnej (PrEP) mającej na celu zmniejszenie ryzyka zakażenia wirusem HIV-1 drogą seksualną.

Przed rozpoczęciem stosowania Apredudu w profilaktyce preekspozycyjnej HIV-1 konieczne jest potwierdzenie dokumentowanego negatywnego wyniku testu na HIV-1.

Przeciwwskazania.

Apredud jest przeciwwskazany:

• osobom z nieustalonym lub pozytywnym statusem HIV-1;
• osobom znanym z nadwrażliwości na kabocegrawir lub którykolwiek z substancji pomocniczych w postaci tabletek lub w postaci do wstrzykiwań;
• osobom przyjmującym ryfampycynę, ryfapentynę, fenytoinę, fenylobarbital, karbamazepinę lub okskarbazepinę.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę kabocegrawiru

Kabocegrawir jest metabolizowany głównie przez uridylofosfoglikuronozylotransferazę (UGT) 1A1, z pewnym udziałem UGT1A9. Oczekuje się, że leki będące silnymi induktorami UGT1A1 lub UGT1A9 obniżą stężenie kabocegrawiru we krwi, co może prowadzić do niewystarczającej skuteczności (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania z wykorzystaniem modeli fizjologicznych farmakokinetycznych (PBPK) wskazują, że przy współstosowaniu kabocegrawiru z lekami hamującymi enzymy UGT, nie należy oczekiwać klinicznie istotnej interakcji.

In vitro kabocegrawir nie był substratem polipeptydów transportujących organiczne aniony (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1 ani transportera organicznych kationów (OCT1).

Kabocegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), jednak ze względu na jego wysoką przenikalność nie oczekuje się zmian wchłaniania przy współstosowaniu z inhibitorami P-gp lub BCRP.

Wpływ kabocegrawiru na farmakokinetykę innych leków

In vivo kabocegrawir nie wpływał na miodazolam, będący sondą dla cytochromu P450 (CYP) 3A4. Kabocegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem enzymów i transporterów: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, wątrobowej pompy eksportowej kwasów żółciowych (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportera

białek ekstruzji leków i toksyn (MATE) 1, MATE 2-K, białka wielolekowej oporności (MRP) 2 oraz MRP4.

Kabocegrawir in vitro hamował transportery organicznych anionów (OAT) 1 (IC50 = 0,81 μM) i OAT3 (IC50 = 0,41 μM), jednak biorąc pod uwagę wyniki modelowania z wykorzystaniem PBPK, nie oczekuje się interakcji z substratami OAT w klinicznie istotnych stężeniach.

In vitro kabocegrawir nie indukował enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.

Z uwagi na powyższe dane i wyniki badań interakcji lekowych, nie oczekuje się, że kabocegrawir będzie wpływał na farmakokinetykę leków będących substratami wymienionych enzymów i transporterów.

Ze względu na profil interakcji lekowych in vitro i w warunkach klinicznych, nie oczekuje się, że kabocegrawir będzie zmieniał stężenia innych leków przeciwwirusowych, w szczególności inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wnikania oraz ibalizumabu.

Badania interakcji kabocegrawiru w formie do wstrzykiwań z innymi lekami nie były prowadzone. Dane dotyczące interakcji lekowych przedstawione w tabeli 7 pochodzą z badań kabocegrawiru w formie doustnej.

Tabela 7. Interakcje lekowe

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Apredud nie zawsze jest skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Czas potrzebny na osiągnięcie efektu ochronnego po rozpoczęciu stosowania Apredudu nie został ustalony.

Apredud stosuje się w ramach profilaktyki preekspozycyjnej (PrEP) jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, która obejmuje również inne środki zapobiegawcze (np. znajomość statusu HIV-1, regularne badania na inne choroby przenoszone drogą płciową, stosowanie prezerwatyw).

Apredud należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym negatywnym statusem HIV (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Podczas okresu przyjmowania Apredudu w ramach profilaktyki preekspozycyjnej należy okresowo potwierdzać negatywny status HIV (zgodnie z lokalnymi zaleceniami, ale nie rzadziej niż co 3 miesiące).

Dzieci mogą korzystać z częstszych wizyt i konsultacji, aby zapewnić przestrzeganie harmonogramu podawania leku i przeprowadzania badań.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych charakterystycznych dla ostrej infekcji wirusowej oraz podejrzenia niedawnego zakażenia HIV-1 (< 1 miesiąc) należy ponownie potwierdzić status HIV-1.

Potencjalne ryzyko oporności

Istnieje potencjalne ryzyko rozwoju oporności na Apredud, jeśli osoba zostanie zakażona HIV-1 przed, podczas lub po zakończeniu stosowania leku (patrz „Prolongowana działanie wstrzykwalnego Apredudu”).

Aby zminimalizować to ryzyko, ważne jest regularne badanie kliniczne pod kątem ryzyka zakażenia HIV oraz częste testowanie w celu potwierdzenia negatywnego statusu HIV. Osobom z podejrzeniem lub potwierdzeniem zakażenia HIV-1 należy natychmiast rozpocząć terapię antyretrowirusową (ART).

U osób, u których ryzyko zakażenia HIV jest ciągłe, po zakończeniu stosowania Apredudu należy rozważyć alternatywne formy profilaktyki preekspozycyjnej i rozpocząć je w ciągu 2 miesięcy od ostatniej iniekcji Apredudu.

Prolongowane działanie wstrzykwalnego Apredudu

Resztkowe stężenia kobotegraviru wstrzykiwalnego mogą utrzymywać się w krążeniu ogólnoustrojowym przez dłuższy okres czasu (do 12 miesięcy lub dłużej). Dlatego lekarze powinni brać pod uwagę prolongowane działanie Apredudu po zakończeniu jego stosowania (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”, „Przedawkowanie”).

Ważność przestrzegania harmonogramu

Konieczne są regularne konsultacje dotyczące znaczenia ścisłego przestrzegania zalecanego harmonogramu podawania Apredudu w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 oraz potencjalnego rozwoju oporności.

Reakcje nadwrażliwościowe

Zgłaszano reakcje nadwrażliwościowe przy stosowaniu innych inhibitorów integrazy. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, zmianami ogólnoustrojowymi oraz czasem zaburzeniami funkcji narządów, w tym uszkodzeniem wątroby. W badaniach klinicznych stosowano doustne przygotowanie za pomocą tabletek Apredud, aby zidentyfikować osoby, u których może istnieć ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych. Chociaż do chwili obecnej nie zaobserwowano takich reakcji przy stosowaniu Apredudu, lekarze powinni być czujni i natychmiast przestać stosować Apredud oraz inne podejrzewane leki w przypadku pojawienia się objawów nadwrażliwości (np. ciężka wysypka lub wysypka towarzysząca gorączce, niedomagania, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych, oraz rozpocząć odpowiednią terapię (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz podsekcja „Badania kliniczne” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności przy stosowaniu Apredudu u ograniczonej liczby osób z istniejącą chorobą wątroby lub bez niej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku potwierdzenia hepatotoksyczności należy przerwać stosowanie Apredudu, rozważyć możliwość monitorowania klinicznego i laboratoryjnego oraz podjąć leczenie zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz podsekcja „Prolongowane działanie wstrzykwalnego Apredudu”).

Współdziałanie z lekami

Apredud należy przepisywać ostrożnie w połączeniu z lekami, które mogą obniżać jego ekspozycję (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcje „Farmakokinetyka” i „Grupy specjalne pacjentów” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcje „Farmakokinetyka” i „Grupy specjalne pacjentów” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Stosowanie u osób starszych

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcje „Farmakokinetyka” i „Grupy specjalne pacjentów” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Dzieci

Zgłaszano myśli samobójcze i próby samobójcze przy stosowaniu kobotegraviru, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami psychicznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Chociaż badania kliniczne nie wykazały zwiększonej częstości zaburzeń psychicznych u dzieci w porównaniu z dorosłymi, biorąc pod uwagę wrażliwość populacji dziecięcej, dzieci należy konsultować przed przepisaniem leku oraz okresowo podczas jego stosowania, a także leczyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Substancje pomocnicze

Osoby z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitą niedostatecznością laktoazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozyo-galaktozy nie powinny przyjmować Apredudu.

Apredud zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu kobotegraviru na płodność mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach wskazują na brak wpływu kobotegraviru na płodność samców i samic.

Kobotegravir podawany doustnie samcom i samicom szczurów przez 26 tygodni w dawce 1000 mg/kg/dzień (co przekracza ekspozycję u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka [MRDLC] wynoszącej 30 mg doustnie lub 400 mg w/ąt) nie wywierał negatywnego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic ani na spermatogenezę. U szczurów otrzymujących kobotegravir w dawkach do 1000 mg/kg/dzień nie zaobserwowano wpływu funkcjonalnego na parowanie ani płodność samców i samic.

Ciąża (kategoria B1 zgodnie z klasyfikacją leków pod względem ryzyka dla płodu)

Dane dotyczące stosowania kobotegraviru u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wpływ Apredudu na ciążę u kobiet nie został ustalony.

Apredud może być stosowany w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobotegravir występuje w krążeniu ogólnoustrojowym przez 12 miesięcy po iniekcji lub dłużej, należy zatem wziąć pod uwagę możliwość wpływu na płód w czasie ciąży (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

U ciężarnych samic szczurów kobotegravir przenikał przez łożysko i mógł być wykrywany w tkankach płodu. Kobotegravir nie wykazywał działania teratogennego u szczurów przy dawkach doustnych do 1000 mg/kg/dzień (co przekracza ekspozycję u ludzi przy MRDLC wynoszącej 30 mg doustnie lub 400 mg w/ąt), ale powodował opóźnienie porodów, towarzyszące zmniejszeniu przeżycia i żywotności potomstwa; przy cesarskim cięciu nie zaobserwowano wpływu na przeżycie przy porodzie. Ekspozycja przy dawce nie powodującej widocznych działań niepożądanych (NOAEL) była co najmniej 11-krotnie wyższa niż ekspozycja u ludzi przy podaniu MRDLC wynoszącej 30 mg doustnie lub 400 mg w/ąt. Znaczenie tych danych dla ciąży u kobiet nie zostało ustalone.

Okres karmienia piersią. Na podstawie wyników badań na zwierzętach można oczekiwać, że kobotegravir będzie wydzielany w mleko matki, choć nie zostało to potwierdzone badaniami klinicznymi. Kobotegravir może występować w mleku matki przez 12 miesięcy lub dłużej po ostatniej iniekcji kobotegraviru.

Karmienie piersią może być zalecane wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu kobotegraviru na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Oceniając zdolność do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, należy uwzględnić stan kliniczny osoby oraz profil działań niepożądanych Apredudu.

Sposób stosowania i dawki.

Przed zastosowaniem Apredudu pacjent musi mieć udokumentowany negatywny wynik testu na HIV-1 zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Lekarze przepisując Apredud powinni starannie dobierać osoby, które zgadzają się na harmonogram wstrzykiwań, oraz konsultować się z nimi w sprawie ważności przestrzegania zaplanowanych wizyt w celu podania leku, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia HIV-1 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dorośli i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg

Po rozmowie z pacjentem lekarz może natychmiast wykonać wstrzyknięcie Apredudu (patrz zalecenia dotyczące podania leku w tabeli 8).

W innym wariancie można zastosować tabletki Apredud jako doustne leczenie przygotowawcze w celu oceny tolerancji kaboTEGRawiru przed rozpoczęciem wstrzykiwania Apredudu.

Wstępcze wstrzyknięcia

Zalecana dawka wstępcza Apredudu to jednorazowe wstrzyknięcie domięśniowe 3 ml (600 mg). Jeśli stosowano doustne leczenie przygotowawcze, pierwsze wstrzyknięcie należy zaplanować na ostatni dzień doustnego przyjmowania lub w ciągu kolejnych 3 dni.

Po miesiącu należy wykonać drugie wstrzyknięcie domięśniowe 3 ml (600 mg). Drugie wstępne wstrzyknięcie 3 ml (600 mg) można wykonać 7 dni przed lub 7 dni po zaplanowanym terminie podania leku.

Kolejne wstrzyknięcia

Po drugim wstępnym wstrzyknięciu zalecana dawka Apredudu wynosi 3 ml (600 mg) w postaci jednorazowego wstrzyknięcia domięśniowego co 2 miesiące. Wstrzyknięcie można wykonać 7 dni przed lub 7 dni po zaplanowanym terminie podania leku.

Tabela 8. Zalecany schemat podania domięśniennego

Pominięcie dawki

Pominięcie wstrzyknięcia przedłużonego działania zawiesiny do wstrzykiwania Apredud

Należy koniecznie przestrzegać harmonogramu wstrzykiwań.

Osoby, które opuściły zaplanowaną wizytę na wstrzyknięcie, powinny ponownie przejść badanie kliniczne i test na HIV, aby upewnić się, że kontynuacja KPP pozostaje uzasadniona. Zalecenia dotyczące podania leku po pominięciu wstrzyknięcia znajdują się w tabeli 9.

W przypadku niemożności uniknięcia odchylenia od zaplanowanej wizyty o więcej niż 7 dni, można przyjmować tabletki Apredud (30 mg) raz dziennie zamiast jednej zaplanowanej wizyty na wstrzyknięcie.

Jeśli doustne przyjmowanie Apredudu w ramach KPP trwa dłużej niż dwa miesiące, zaleca się schemat alternatywny.

Pierwszą doustną dawkę w ramach KPP należy przyjąć po dwóch miesiącach (±7 dni) od ostatniego wstrzyknięcia Apredud. Odrobienie wstrzyknięć należy zaplanować na ostatni dzień doustnej KPP lub w ciągu trzech kolejnych dni, zgodnie z tabelą 9.

Tabela 9. Zalecenia dotyczące podania wstrzyknięć po pominięciu wstrzyknięcia lub po przyjmowaniu tabletek Apredud zamiast wstrzyknięcia

Dzieci

Nie stwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Apredud u dzieci w wieku do 12 lat o masie ciała mniejszej niż 35 kg.

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące stosowania leku Apredud u osób w wieku ≥ 65 lat są ograniczone (patrz podrozdziały „Farmakokinetyka” i „Grupy pacjentów szczególnych” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia, którzy nie są na dializie, nie jest wymagana korekta dawki (patrz podrozdziały „Farmakokinetyka” i „Grupy pacjentów szczególnych” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia (stopień A lub B wg klasyfikacji Childa-Puga) nie jest wymagana korekta dawki. Stosowanie leku Apredud u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Puga) nie było badane (patrz podrozdziały „Farmakokinetyka” i „Grupy pacjentów szczególnych” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Lek stosuje się wyłącznie do wstrzykiwań domięśniowych (i.m.) w okolice pośladkowe. Nie można podawać dożylnie.

Wstrzykiwanie leku Apredud powinien wykonywać personel medyczny. Instrukcje dotyczące stosowania leku zawarte są w załączniku „Instrukcja stosowania”.

W przypadku podawania leku Apredud w formie wstrzykiwań, personel medyczny powinien uwzględnić wskaźnik masy ciała (BMI) pacjenta, aby upewnić się, że igła ma odpowiednią długość, aby dotrzeć do mięśnia pośladkowego.

Dzieci

Nie stwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Apredud u dzieci w wieku do 12 lat o masie ciała mniejszej niż 35 kg.

Przedawkowanie.

Objawy i znaki

Do chwili obecnej nie odnotowano przypadków przedawkowania leku Apredud.

Leczenie

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania leku Apredud. W przypadku przedawkowania należy zastosować terapię wspierającą z odpowiednim monitorowaniem, jeśli to konieczne. Dalsze leczenie powinno być prowadzone zgodnie z wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego ośrodka toksykologicznego, jeśli to możliwe.

Wiadomo, że Apredud w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza; dlatego dializa mało prawdopodobnie pomoże w wydaleniu leku z organizmu. Przy leczeniu przedawkowania wstrzykiwanego Apredudu należy wziąć pod uwagę długotrwałe działanie leku po wstrzyknięciu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Efekty uboczne.

Dane z badań klinicznych

Ocena bezpieczeństwa stosowania leku Apredud opiera się na dwóch badaniach klinicznych fazy III: HPTN 083 oraz HPTN 084. W badaniu HPTN 083 średnia długość stosowania badanego leku w warunkach ślepego testowania wynosiła 65 tygodni i 2 dni (od 1 dnia do 156 tygodni i 1 dnia), całkowity wskaźnik stosowania kabotegraviru wyniósł 3270 lat-osób. W badaniu HPTN 084 średnia długość stosowania badanego leku w warunkach ślepego testowania wynosiła 64 tygodnie i 1 dzień (od 1 dnia do 153 tygodni i 1 dnia), całkowity wskaźnik stosowania kabotegraviru wyniósł 1920 lat-osób.

Niepożądane reakcje

Najczęstsze niepożądane reakcje odnotowane u ponad 10 % uczestników w każdej z grup eksperymentalnych w badaniach HPTN 083 i HPTN 084 przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10. Najczęstsze niepożądane reakcje (zarejestrowane u ≥ 10 % uczestników w dowolnej grupie eksperymentalnej w badaniach HPTN 083 i HPTN 084)1 w kategoriach preferowanego użytkowania

• W trakcie badań z zastosowaniem doustnej i wstrzykiwanej postaci leku w warunkach ślepego testu.

Poniższe działania niepożądane podano w kolejności malejącej częstości występowania na podstawie danych z grupy otrzymującej kabotegrawir w badaniu HPTN 083.

Wymienione działania niepożądane obejmują te, które mogą być przypisane stosowaniu doustnej lub wstrzykiwanej postaci Apredudu. W przypadku różnic w częstości występowania działania między badaniami HPTN 083 a HPTN 084 podano najwyższą kategorię częstości.

Najczęstsze działania niepożądane w badaniu HPTN 083 to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (RMW) (82%), ból głowy (17%) i biegunka (14%).

Najczęstsze działania niepożądane w badaniu HPTN 084 to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (38%), ból głowy (23%) i podwyższony poziom transaminaz (19%).

Poniżej wymieniono działania niepożądane wykryte w tych badaniach z podziałem na klasę układów narządów według Medycznego Słownika do działalności regulacyjnej (MedDRA) oraz częstość występowania.

Częstość działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥ 1/10);

często (≥ 1/100, < 1/10);

rzadko (≥ 1/1000, < 1/100);

nieczęsto (≥ 1/10000, < 1/1000);

bardzo rzadko (< 1/10000);

nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 11. Działania niepożądane1

• Częstotliwość występujących działań niepożądanych ustalono na podstawie wszystkich zarejestrowanych zdarzeń, bez ograniczania się do tych, które według badacza mogą być związane z zastosowaniem leku badanego.
  • Ból brzucha jest terminem grupowym MedDRA, obejmującym ból w górnej części brzucha oraz ból brzucha.
    • Wysypka jest terminem grupowym MedDRA, obejmującym wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę typu różyczkowego, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą.
      • Pireksja jest terminem grupowym MedDRA, obejmującym gorączkę oraz uczucie gorąca. W większości przypadków pireksja występowała w ciągu jednego tygodnia po iniekcji.
        • RMZ wymienione w tabeli występowały u 2 lub więcej uczestników.

* To działanie niepożądane zostało zgłoszone w raportach po wprowadzeniu na rynek. Kategoria częstości oparta jest na działaniach niepożądanych u osób przyjmujących kabotegravirowir w randomizowanych badaniach klinicznych.

Odczyny w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu HPTN 083 u 2 % uczestników zakończono stosowanie leku Apredud z powodu wystąpienia odczynów w miejscu wstrzyknięcia (RMZ).

Podczas wykonania 20286 wstrzyknięć odnotowano 8900 RMZ.

Łącznie 2117 uczestników otrzymało co najmniej jedną iniekcję. Spośród 1740 (82 %) uczestników, u których wystąpił przynajmniej jeden odczyn w miejscu wstrzyknięcia, maksymalna ciężkość RMZ była łagodna (stopień 1, 34 % uczestników), umiarkowana (stopień 2, 46 % uczestników) lub ciężka (stopień 3, 3 % uczestników). U żadnego uczestnika nie stwierdzono RMZ stopnia 4. Średnia długość trwania wszystkich RMZ łącznie wynosiła 4 dni. Odsetek uczestników, u których obserwowano RMZ podczas każdej wizyty, oraz nasilenie RMZ zmniejszały się wraz z upływem czasu.

W badaniu HPTN 084 żaden z uczestników nie zakończył stosowania leku Apredud z powodu wystąpienia RMZ. Podczas wykonania 13068 wstrzyknięć odnotowano 1171 RMZ.

Łącznie 1519 uczestników otrzymało co najmniej jedną iniekcję. Spośród 3578 (38 %) uczestników, u których wystąpił przynajmniej jeden odczyn w miejscu wstrzyknięcia, maksymalna ciężkość RMZ była łagodna (stopień 1, 25 % uczestników), umiarkowana (stopień 2, 13 % uczestników) lub ciężka (stopień 3, < 1 % uczestników). U żadnego uczestnika nie stwierdzono RMZ stopnia 4. Średnia długość trwania wszystkich RMZ łącznie wynosiła 8 dni. Odsetek uczestników, u których obserwowano RMZ podczas każdej wizyty, oraz nasilenie RMZ zmniejszały się wraz z upływem czasu.

Przyrost masy ciała

Do 41. tygodnia oraz do 97. tygodnia badania HPTN 083 u uczestników otrzymujących Apredud masa ciała wzrosła średnio o 1,2 kg (międzykwartylowy rozstęp [IQR] od –1,0 do 3,5; n = 1623) oraz o 2,1 kg (IQR od –0,9 do 5,9; n = 601) w porównaniu do wartości wyjściowej; uczestnicy grupy tenofoviru disoproksilu fumaranu (TDF)/emtrycytabinu (FTC) zwiększyli masę ciała średnio o 0,0 kg (IQR od –2,1 do 2,4; n = 1611) oraz o 1,0 kg (IQR od –1,9 do 4,0; n = 598) w porównaniu do wartości wyjściowej.

Do 41. tygodnia oraz do 97. tygodnia badania HPTN 084 u uczestników otrzymujących Apredud masa ciała wzrosła średnio o 2,0 kg (IQR od 0,0 do 5,0; n = 1151) oraz o 4,0 kg (IQR od 0,0 do 8,0; n = 216) w porównaniu do wartości wyjściowej; uczestnicy grupy tenofoviru disoproksilu fumaranu (TDF)/emtrycytabinu (FTC) zwiększyli masę ciała średnio o 1,0 kg (IQR od –1,0 do 4,0; n = 1131) oraz o 3,0 kg (IQR od –1,0 do 6,0; n = 218) w porównaniu do wartości wyjściowej.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach HPTN 083 oraz HPTN 084 podobna liczba pacjentów w grupach stosujących kabotegravirowir oraz tenofovir disoproksil fumaran (TDF)/emtrycytabin (FTC) miała podwyższone stężenia transaminaz wątrobowych (ALT/AST), przy czym maksymalne podwyższenie od wartości wyjściowej było głównie stopnia 1 i 2. W badaniu HPTN 083 liczba uczestników z maksymalnym podwyższeniem stężenia ALT (stopień 3 lub 4) od wartości wyjściowej wynosiła 40 (2 %) i 44 (2 %) w grupach kabotegravirowiru oraz TDF/FTC, a podwyższenie stężenia AST stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 68 (3 %) oraz 79 (3 %) uczestników odpowiednio. W badaniu HPTN 084 liczba uczestników z maksymalnym podwyższeniem stężenia ALT (stopień 3 lub 4) od wartości wyjściowej wynosiła 12 (< 1 %) i 18 (1 %) w grupach kabotegravirowiru oraz TDF/FTC, a podwyższenie stężenia AST stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 15 (< 1 %) oraz 14 (< 1 %) uczestników odpowiednio.

U kilku uczestników zarówno w grupie kabotegravirowiru, jak i w grupie TDF/FTC obserwowano działania niepożądane w postaci podwyższenia stężenia AST lub ALT, które doprowadziły do przerwania przyjmowania leku badanego. W badaniu HPTN 083 liczba uczestników w grupach kabotegravirowiru oraz TDF/FTC, którzy przerwali przyjmowanie leku z powodu podwyższenia stężenia ALT, wynosiła 29 (1 %) i 31 (1 %), a z powodu podwyższenia stężenia AST – 7 (< 1 %) i 8 (< 1 %) odpowiednio. W badaniu HPTN 084 liczba uczestników w grupach kabotegravirowiru oraz TDF/FTC, którzy przerwali przyjmowanie leku z powodu podwyższenia stężenia ALT, wynosiła 12 (< 1 %) i 15 (< 1 %). Nie odnotowano przypadków przerwania przyjmowania leku z powodu podwyższenia stężenia AST.

Dzieci

U dzieci otrzymujących Apredud w celu profilaktyki preeksponowej HIV-1 dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa u dorosłych otrzymujących Apredud w celu profilaktyki preeksponowej HIV-1 (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Badania kliniczne” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Na podstawie danych dwóch otwartych, wieloośrodkowych badań klinicznych z udziałem 64 niezainfekowanych HIV dzieci z grupy ryzyka (w wieku do 18 lat z masą ciała ≥ 35 kg w momencie rejestracji), które otrzymywały kabotegravirowir, nie wykryto nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu z bezpieczeństwem ustalonym dla dorosłych otrzymujących kabotegravirowir w celu profilaktyki HIV-1 w badaniach HPTN 083 oraz HPTN 084.

Na podstawie danych analizy 16. tygodnia badania MOCHA z udziałem 23 zainfekowanych HIV dzieci (w wieku od 12 lat z masą ciała ≥ 35 kg), które otrzymywały podstawową kombinowaną terapię przeciwwirusową, nie wykryto żadnych nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa po dodaniu kabotegravirowiru doustnie, a następnie w formie iniekcji (n = 8) w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla dorosłych przy stosowaniu kabotegravirowiru (patrz punkt „Farmakodynamika” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Po napełnieniu strzykawki lek należy podać w ciągu 2 godzin.

Niezgodność. Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności, kabotegravirowir do wstrzykiwania nie może być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie. Przezroczysty fiolka szklana, zamknięta bromobutylową korką gumową i aluminiową pokrywką z usuwalną plastikową osłonką. Po 3 ml w fiolce; po 1 lub 25 fiolki w pudełku tekturowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Glaxo Operations UK Ltd, działające jako Glaxo Wellcome Operations / Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations).

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, Wielka Brytania /
Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, United Kingdom

Wnioskodawca i/lub przedstawiciel wnioskodawcy.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „GSK Ukraina”.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

02152, miasto Kijów, prospekt Pawła Tyczyny, budynek 1-W, tel.: (044) 585-51-85, faks: (044) 585-51-92.

Dodatkowo wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku można zgłaszać do spółki z ograniczoną odpowiedzialnością „GSK Ukraina” pod numerem telefonu całodobowej pomocy (044) 585-51-85 lub na adres e-mail: [email protected].