Анидулафунгин ромфарм

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНИДУЛАФУНГИН РОМФАРМ (ANIDULAFUNGIN ROMPHARM)

Состав:

действующее вещество: анідулафунгін;

1 флакон содержит анідулафунгіну 100 мг;

вспомогательные вещества: фруктоза, маннит, полисорбат 80, кислота винная, кислота соляная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения.

Код АТХ J02AX06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Анидулафунгин — полусинтетический эхинокандин, липопептид, получаемый при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин избирательно подавляет синтазу 1,3-β-D-глюкана — фермент грибковой клетки, отсутствующий в клетках млекопитающих. В результате нарушается формирование 1,3-β-D-глюкана — основного компонента клеточной стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении различных видов грибов рода Candida, а также активен в зонах активного роста клеток гиф гриба Aspergillus fumigatus.

Активность in vitro

Анидулафунгин проявляет активность in vitro в отношении C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei и C. tropicalis. Клиническую значимость этих данных описано ниже («Клиническая эффективность и безопасность»). Штаммы с мутациями в «горячих точках» гена-мишени не поддавались терапии или классифицировались как устойчивые инфекции. В большинстве клинических случаев применяли капсофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации обеспечивают перекрестную устойчивость ко всем трем эхинокандинам, и поэтому такие штаммы классифицируются как устойчивые к эхинокандинам, пока не будет получен новый клинический опыт применения анидулафунгина.

Активность анидулафунгина in vitro в отношении различных видов Candida неодинакова. А именно: минимальные подавляющие концентрации (МПК) анидулафунгина для C. parapsilosis выше, чем для других видов Candida. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) внедрил стандартизированную методику определения чувствительности видов Candida к анидулафунгину, а также установил соответствующие ориентировочные граничные концентрации.

Таблица 1. Граничные концентрации, установленные EUCAST
Вид Candida	Граничная мера МИК (мг/л)
	≤S (чувствительный)	>R (устойчивый)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Другие Candida spp.1	Недостаточно данных
1 Граничные значения, не связанные со штаммами, определяли в основном на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных, и они не зависят от распределения МИК для конкретных штаммов Candida. Эти значения следует использовать только для организмов, которые не имеют специфических граничных значений.

Активность in vivo

При парентеральном введении анидулафунгин был эффективен против грибов видов Candida, что было продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина увеличивало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов видами рода Candida при определении в период от 24 до 96 часов после последнего введения препарата.

Экспериментальные инфекции включали диссеминированную инфекцию C. albicans у кроликов с нейтропенией, инфекцию пищевода/орофарингеальную инфекцию у кроликов с нейтропенией C. albicans, устойчивую к флуконазолу, и диссеминированную инфекцию у мышей с нейтропенией C. glabrata, устойчивую к флуконазолу.

Клиническая эффективность и безопасность

Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза

Безопасность и эффективность анидулафунгина оценивали в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом международном исследовании фазы 3 с участием пациентов с первоначальным отсутствием нейтропении, имевших кандидемию, а также с участием ограниченного количества пациентов с кандидозом глубоких тканей или с заболеванием, при котором образуется абсцесс. Пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, а также те, у кого инфекция была вызвана видом C. krusei, были специально исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения либо анидулафунгина (внутривенная загрузочная доза 200 мг, после которой применяли 100 мг внутривенно 1 раз в сутки), либо флуконазола (внутривенная загрузочная доза 800 мг, после которой применяли 400 мг внутривенно 1 раз в сутки) и стратифицированы по шкале APACHE II (≤ 20 и > 20) и наличию или отсутствию нейтропении. Лечение применяли не менее 14 дней и не более 42 дней.

Пациенты, получавшие по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и имевшие до начала исследования положительные результаты посева на Candida из обычно стерильного места, были включены в модифицированную популяцию исследования, в которую вошли все пациенты, получавшие лечение (популяция MITT). В первичном анализе эффективности, в котором оценивали полный ответ популяции MITT в конце внутривенной терапии, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе заранее заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия превосходства, а затем подход превосходства). Успешный полный ответ должен был включать клиническое улучшение и эрадикацию микробного патогена. За пациентами наблюдали в течение 6 недель после завершения всей терапии. 256 пациентов в возрасте от 16 до 91 года были рандомизированы для лечения и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространённым видом среди выделенных на начальном уровне оказался C. albicans (63,8 % в группе анидулафунгина и 59,3 % в группе флуконазола). Менее распространенными были C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) и C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), причём в группе анидулафунгина было выявлено 20, 13 и 15 штаммов трёх последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале APACHE II был ≤ 20, и было очень мало пациентов с нейтропенией.

Данные об эффективности, как общие, так и по различным подгруппам, представлены ниже в таблице 2.

Таблица 2. Успешный полный ответ в популяции MITT: первичные и вторичные конечные точки
	Анидулафунгин	Флуконазол	Межгрупповая разница а (95 % ДИ)
Окончание внутривенной терапии (конечная точка 1)	96/127 (75,6 %)	71/118 (60,2 %)	15,42 (3,9; 27,0)
Только кандидемия	88/116 (75,9 %)	63/103 (61,2 %)	14,7 (2,5; 26,9)
Другие стерильные местаб	8/11 (72,7 %)	8/15 (53,3 %)	-
Перитонеальная жидкость / внутрибрюшной абсцесс	6/8	5/8
Другое	2/3	3/7
C. albicans г	60/74 (81,1 %)	38/61 (62,3 %)	-
Виды, не являющиеся С. albicans г	32/45 (71,1 %)	27/45 (60,0 %)	-
Балл по шкале APACHE II ≤20	82/101 (81,2 %)	60/98 (61,2 %)	-
Балл по шкале APACHE II >20	14/26 (53,8 %)	11/20 (55,0 %)	-
Без нейтропении (АЧН [абсолютное число нейтрофилов], клеток/мм3 >500)	94/124 (75,8 %)	69/114 (60,5 %)	-
С нейтропенией (АЧН, клеток/мм3 ≤ 500)	2/3	2/4	-
В других конечных точках
Окончание всей терапии	94/127 (74,0 %)	67/118 (56,8 %)	17,24 (2,9; 31,6)д
2-недельное последующее наблюдение	82/127 (64,6 %)	58/118 (49,2 %)	15,41 (0,4; 30,4)д
6-недельное последующее наблюдение	71/127 (55,9 %)	52/118 (44,1 %)	11,84 (-3,4; 27,0)д

а Расчет: анидулафунгин минус флуконазол.

б С сопутствующей кандидемией или без нее.

в Внутрибрюшинный.

г Данные представлены для пациентов с единичным патогеном на исходном уровне.

д 98,3 % доверительные интервалы, которые были дополнительно скорректированы для множественных сравнений вторичных временных точек.

Смертность в обеих группах (анидулафунгин и флуконазол) представлена ниже в таблице 3.

Таблица 3. Летальность
	Анидулафунгин	Флуконазол
Общая летальность в исследовании	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Летальность во время проводимой терапии	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Летальность, считавшаяся следствием инфекции Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

Дополнительные данные по пациентам с нейтропенией

Эффективность анидулафунгина (при внутривенном применении нагрузочной дозы 200 мг, после которой препарат в дозе 100 мг вводили внутривенно 1 раз в сутки) у взрослых пациентов с нейтропенией (которая определялась по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм³, лейкоциты ≤ 500 кл/мм³ или пациент классифицировался исследователем как имеющий нейтропению на исходном уровне) и микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом оценивали путем анализа объединенных данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное с каспофунгином и четыре открытых неконтролируемых). Продолжительность терапии для пациентов составляла не менее 14 дней. Переход на пероральную азольную терапию разрешался для клинически стабильных пациентов после проведения терапии анидулафунгином в течение не менее 5–10 дней. Всего в анализ было включено 46 пациентов. Большинство пациентов имели только кандидемию (84,8 %; 39/46). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на исходном уровне оказались C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) и C. glabrata (15,2 %; 7/46). Частота успешного полного ответа в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) составила 26/46 (56,5 %), а в конце всей терапии — 24/46 (52,2 %). Смертность от всех причин к концу исследования (визит последующего наблюдения на 6-й неделе) составила 21/46 (45,7 %).

Эффективность анидулафунгина у взрослых пациентов с нейтропенией (которая определялась по критерию: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм³ на исходном уровне) и инвазивным кандидозом оценивали в перспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Пациенты, соответствующие критериям, получали либо анидулафунгин (внутривенная нагрузочная доза 200 мг, после которой препарат в дозе 100 мг вводили внутривенно 1 раз в сутки), либо каспофунгин (внутривенная нагрузочная доза 70 мг, после которой препарат в дозе 50 мг вводили внутривенно 1 раз в сутки) (рандомизация 2 : 1). Продолжительность терапии для пациентов составляла не менее 14 дней. Переход на пероральное применение азолов разрешался для клинически стабильных пациентов после проведения терапии исследуемым препаратом в течение не менее 10 дней. Всего в исследование было включено 14 пациентов с нейтропенией и микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (популяция MITT) (11 — в группе анидулафунгина и 3 — в группе каспофунгина). Большинство пациентов имели только кандидемию. Наиболее распространенными патогенами, выделенными на исходном уровне, были C. tropicalis (4 — анидулафунгин, 0 — каспофунгин), C. parapsilosis (2 — анидулафунгин, 1 — каспофунгин), C. krusei (2 — анидулафунгин, 1 — каспофунгин) и C. ciferrii (2 — анидулафунгин, 0 — каспофунгин). Частота успешного полного ответа в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) составила 8/11 (72,7 %) для анидулафунгина и 3/3 (100,0 %) для каспофунгина (разница –27,3; 95 % ДИ –80,9; 40,3); частота успешного полного ответа в конце всей терапии составила 8/11 (72,7 %) для анидулафунгина и 3/3 (100,0 %) для каспофунгина (разница –27,3; 95 % ДИ –80,9; 40,3). Смертность от всех причин к визиту последующего наблюдения на 6-й неделе составила 4/11 (36,4 %) для анидулафунгина (популяция MITT) и 2/3 (66,7 %) для каспофунгина.

Пациенты с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (популяция MITT) и нейтропенией были идентифицированы при анализе объединенных данных четырех проспективных открытых неконтролируемых исследований с одинаковым дизайном. Эффективность анидулафунгина (при внутривенном применении нагрузочной дозы 200 мг, после которой препарат в дозе 100 мг вводили внутривенно 1 раз в сутки) была оценена у 35 взрослых пациентов с нейтропенией, у 22 из которых нейтропения определялась по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм³ или лейкоцитов ≤ 500 кл/мм³, а 13 пациентов были классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на исходном уровне. Продолжительность терапии для всех пациентов составляла не менее 14 дней. Переход на пероральную азольную терапию разрешался для клинически стабильных пациентов после проведения терапии анидулафунгином в течение не менее 5–10 дней. Большинство пациентов имели только кандидемию (85,7 %). Наиболее распространенными патогенами, выделенными на исходном уровне, были C. tropicalis (12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) и C. parapsilosis (6 пациентов). Частота успешного полного ответа в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) составила 18/35 (51,4 %), а в конце всей терапии — 16/35 (45,7 %). Смертность от всех причин к 28-му дню составила 10/35 (28,6 %). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии и в конце всей терапии наблюдался с одинаковой частотой 7/13 (53,8 %) у 13 пациентов с нейтропенией, которые были оценены исследователем на исходном уровне.

Дополнительные данные по пациентам с инфекциями глубоких тканей

Эффективность анидулафунгина (при внутривенном применении нагрузочной дозы 200 мг, после которой препарат в дозе 100 мг вводили внутривенно 1 раз в сутки) у взрослых пациентов с микробиологически подтвержденным кандидозом глубоких тканей оценивалась при анализе объединенных данных пяти проспективных исследований (одно сравнительное и четыре открытых). Продолжительность терапии для пациентов составляла не менее 14 дней. В четырех открытых исследованиях переход на пероральную азольную терапию разрешался после проведения терапии анидулафунгином в течение не менее 5–10 дней. Всего в анализ было включено 129 пациентов. У 21 из них (16,3 %) наблюдалась сопутствующая кандидемия. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9 (диапазон: 2–44). Наиболее распространенные локализации инфекции включали брюшную полость (54,3 %; 70 из 129), гепатобилиарный тракт (7,0 %; 9 из 129), плевральную полость (5,4 %; 7 из 129) и почку (3,1 %; 4 из 129). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на исходном уровне из очага в глубоких тканях оказались C. albicans (64,3 %; 83 из 129), C. glabrata (31,0 %; 40 из 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 из 129) и C. krusei (5,4 %; 7 из 129). Данные об успешном полном ответе в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) и в конце всей терапии, а также о смертности от всех причин к визиту последующего наблюдения на 6-й неделе представлены в таблице 5.

Таблица 4. Частота успешного полного ответа и летальности по всем причинам среди пациентов с кандидозом глубоких тканей — объединённый анализ
	Популяция MITT, n/N (%)
Успешный полный ответ НВВТ б
Всего	102/129 (79,1)
Брюшная полость	51/70 (72,9)
Гепатобилиарный тракт	7/9 (77,8)
Плевральная полость	6/7 (85,7)
Почка	3/4 (75,0)
Успешный полный ответ НВТ б	94/129 (72,9)
Летальность по всем причинам	40/129 (31,0)
a Успешный полный ответ определялся как клинический и микробиологический успех. б НВВТ — в конце внутривенной терапии; НВТ — в конце всей терапии

Дети

В проспективном открытом некомпаративном многонациональном исследовании оценивали безопасность и эффективность применения аннидулафунгина у 68 детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет с инвазивным кандидозом, включая кандидемию (ИКК). Пациенты были стратифицированы по возрасту (от 1 месяца до < 2 лет, от 2 до < 5 лет и от 5 до < 18 лет) и получали аннидулафунгин внутривенно один раз в сутки (нагрузочная доза 3,0 мг/кг в первый день и поддерживающая доза 1,5 мг/кг/сутки после этого) в течение 35 дней с последующим опциональным переходом на пероральный флуконазол (6–12 мг/кг/сутки, максимум 800 мг/сутки). За пациентами наблюдали через 2 и 6 недель после окончания всей терапии (ЗВТ).

Из 68 пациентов, получавших аннидулафунгин, 64 имели микробиологически подтверждённую инфекцию Candida и были включены в оценку эффективности в модифицированной популяции всех пациентов, которым было назначено лечение (MITT). В целом у 61 пациента (92,2 %) Candida была выделена только из крови. Наиболее часто выделяли следующие патогены: Candida albicans (25 [39,1 %] пациентов), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] пациентов) и Candida tropicalis (9 [14,1 %] пациентов). Полный успешный ответ определяли как клинический успех (выздоровление или улучшение) и микробиологический успех (эрадикация или предполагаемая эрадикация). Общие показатели полного успешного ответа в популяции MITT представлены в таблице 5.

Таблица 5. Сводка полного успешного ответа в возрастных группах, популяция MITT
		Полный успешный ответ, n (%)
Граничное значение	Полный ответ	От 1 месяца до < 2 лет (N = 16) n (n/N, %)	От 2 до < 5 лет (N = 18) n (n/N, %)	От 5 до < 18 лет (N = 30) n (n/N, %)	Всего (N = 64) n (n/N, %)
ЗВВТ	Успешно	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
	95 % ДИ	(41,3, 89,0)	(52,4, 93,6)	(47,2, 82,7)	(57,6, 81,1)
ЗВТ	Успешно	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
	95 % ДИ	(41,3, 89,0)	(52,4, 93,6)	(50,6, 85,3)	(59,2, 82,4)
2-недельное ПС	Успешно	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
	95 % ДИ	(41,3, 89,0)	(46,5, 90,3)	(54,1, 87,7)	(59,2, 82,4)
6-недельное ПС	Успешно	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
	95 % ДИ	(41,3, 89,0)	(41,0, 86,7)	(47,2, 82,7)	(54,3, 78,4)
95 % ДИ — точный 95 % доверительный интервал для биномиальных пропорций по методу Клоппера — Пирсона; ЗВВТ — окончание внутривенной терапии; ЗВТ — окончание всей терапии; ПС — последующее наблюдение; MITT — модифицированная популяция всех пациентов, которым было назначено лечение; N — число субъектов в популяции; n — число субъектов с ответом.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические свойства

Фармакокинетика анидулафунгина была изучена у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у пациентов, получавших анидулафунгин. При этом наблюдалась низкая межсубъектная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации составлял ~ 25 %). Равновесная концентрация достигалась в первый день после введения нагрузочной дозы препарата (удвоенной поддерживающей дозы).

Распределение

Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким периодом полувыведения (0,5–1 ч) и объемом распределения 30–50 л, что близко к общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека. Специальные исследования по изучению распределения анидулафунгина в тканях человека не проводились. В связи с этим на данный момент отсутствует информация о проникновении анидулафунгина в спинномозговую жидкость (СМЖ) и/или через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Печеночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет оказывать клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с участием изоферментов цитохрома Р450.

При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытой цепью, не обладающего противогрибковой активностью. Период полувыведения анидулафунгина in vitro в физиологических условиях составляет приблизительно 24 часа. В условиях in vivo соединение с открытой цепью в дальнейшем превращается в пептидные продукты распада и выводится из организма преимущественно за счет экскреции с желчью.

Выведение

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза периода полувыведения анидулафунгина составляет приблизительно 24 часа, что соответствует большей части профиля «концентрация препарата в плазме крови — время», а терминальная фаза периода полувыведения составляет 40–50 часов, что соответствует терминальной элиминационной фазе этого профиля.

В клиническом исследовании с применением однократной дозы здоровым лицам вводили меченый радиоактивным изотопом (14С) анидулафунгин (~ 88 мг). Приблизительно 30 % введенной радиоактивной дозы выводилось с калом более чем через 9 дней, из которых менее 10 % составлял препарат в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1 % введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения препарата концентрации анидулафунгина снижались ниже нижней границы количественного определения. Через 8 недель после введения препарата в крови, моче и кале была обнаружена незначительная концентрация радиоактивных соединений.

Линейность

Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при однократном применении препарата в сутки.

Особые популяции

Пациенты с грибковыми инфекциями. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями схожа с таковой у здоровых людей по результатам популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные максимальная (С_max) и минимальная (С_min) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC приблизительно 110 мг·ч/л.

Масса тела. Несмотря на то, что масса тела была определена как источник вариабельности клиренса в популяционном фармакокинетическом анализе, она имеет незначительное клиническое значение для фармакокинетики анидулафунгина.

Пол. Плазменные концентрации анидулафунгина у здоровых мужчин и женщин были одинаковыми. В исследованиях пациентов, получавших несколько доз, клиренс препарата у мужчин был несколько выше (приблизительно на 22 %).

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что медиана клиренса незначительно различалась между группой пожилых (возраст ≥ 65 лет, средний Кл = 1,07 л/ч) и группой пациентов более молодого возраста (возраст < 65 лет, средний Кл = 1,22 л/ч), однако диапазон клиренса был схожим.

Этническая принадлежность. Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной расы, афроамериканцев, азиатов и латиноамериканцев была схожей.

Пациенты с ВИЧ. Независимо от сопутствующего применения антиретровирусной терапии коррекция дозы препарата для ВИЧ-позитивных пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у пациентов с печеночной недостаточностью классов А, В и С по классификации Child–Pugh. Концентрации анидулафунгина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не увеличивались. Хотя у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Child–Pugh наблюдалось незначительное снижение AUC, это снижение находилось в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении препарата у здоровых лиц.

Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (< 1 %). В клиническом исследовании с участием пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности или с терминальной стадией почечной недостаточности (на диализе) фармакокинетика анидулафунгина у этих пациентов была схожей с таковой у лиц с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не подвергается диализу и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа.

Дети. Фармакокинетику анидулафунгина после применения не менее 5 суточных доз изучали у 24 иммунокомпрометированных пациентов детского (2–11 лет) и подросткового (12–17 лет) возраста с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в первый день после нагрузочной дозы (в два раза превышающей поддерживающую дозу), а равновесные показатели C_max и AUC_ss увеличивались пропорционально дозе. Показатели системной экспозиции после применения суточной поддерживающей дозы на уровнях 0,75 и 1,5 мг/кг/сут в этой популяции были сопоставимы с таковыми у взрослых после применения 50 и 100 мг/сут соответственно. Обе схемы хорошо переносились этими пациентами.

Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 66 детей (возрастом от 1 месяца до < 18 лет) с ИКК в проспективном открытом нерандомизированном педиатрическом исследовании с применением нагрузочной дозы 3,0 мг/кг и поддерживающей дозы 1,5 мг/кг/сут (см. раздел «Фармакодинамика»). На основании популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных, полученных у взрослых и детей с ИКК, средние значения равновесной экспозиции (AUC_0–24,ss и C_min,ss) у всех детей по возрастным группам (от 1 месяца до < 2 лет, от 2 до < 5 лет и от 5 до < 18 лет) были сопоставимы с показателями у взрослых, получавших 200 мг нагрузочной дозы и 100 мг/сут поддерживающей дозы. Клиренс, скорректированный по массе тела (л/ч/кг), и объем равновесного распределения (л/кг) были схожими в возрастных группах.

Клинические характеристики

Показания. Лечение инвазивного кандидоза у взрослых пациентов и детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Повышенная чувствительность к другим лекарственным средствам класса эхиноканинов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Анидулафунгин не является клинически значимым индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Однако исследования in vitro не исключают полностью возможности взаимодействия в условиях in vivo.

Проводились исследования взаимодействия анидулафунгина с другими лекарственными средствами, которые могут применяться одновременно с ним. При одновременном применении анидулафунгина с циклоспорином, вориконазолом или такролимусом коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не рекомендуется; при одновременном применении препарата с амфотерицином В или рифампицином нет необходимости в коррекции дозы анидулафунгина.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Применение лекарственного средства Анидулафунгин Ромфарм у пациентов с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом не изучалось.

Эффективность препарата оценивали только в условиях его применения у ограниченного числа пациентов с нейтропенией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Применение лекарственного средства Анидулафунгин Ромфарм новорождённым (возрастом < 1 месяца) не рекомендуется. При лечении новорождённых следует учитывать спектр действия в отношении диссеминированного кандидоза, включая центральную нервную систему (ЦНС). Доклинические модели инфекции указывают на то, что для адекватного проникновения в ЦНС требуются более высокие дозы анидулафунгина, что означает, что пациент получит более высокие дозы полисорбата 80 — вспомогательного вещества. Высокие дозы полисорбатов связаны с потенциально опасной для жизни токсичностью у новорождённых.

Клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность более высоких доз анидулафунгина, чем рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы», отсутствуют.

Влияние на печень

Отмечалось повышение уровней ферментов печени у здоровых добровольцев и пациентов, получавших анидулафунгин. У некоторых пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, которые одновременно с анидулафунгином получали множество других лекарственных средств, наблюдались клинически значимые нарушения со стороны печени. Сообщалось об отдельных случаях дисфункции печени, гепатита или печеночной недостаточности. Пациенты, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, должны находиться под контролем для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риска и пользы продолжения терапии анидулафунгином.

Анафилактические реакции

При применении анидулафунгина сообщалось об анафилактических реакциях, включая шок. В случае возникновения таких реакций следует отменить анидулафунгин и начать соответствующее лечение.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

При применении анидулафунгина отмечались побочные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, включавшие сыпь, крапивницу, патологический румянец, зуд, одышку, бронхоспазм и гипотензию. Побочные реакции, связанные с инфузией, являются нечастыми, если скорость инфузии не превышает 1,1 мг/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

Обострение реакций, связанных с инфузией, при совместном назначении анестетиков наблюдалось в доклиническом исследовании (на крысах). Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако при совместном назначении анидулафунгина и анестетиков следует соблюдать осторожность.

Содержание фруктозы

Лекарственное средство Анидулафунгин Ромфарм содержит фруктозу.

Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) не следует назначать это лекарственное средство, если в этом нет острой необходимости.

У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) ННФ может быть не диагностирована. Внутривенные лекарственные средства, содержащие фруктозу, могут быть опасны для жизни и не должны применяться этой группе пациентов, если нет острой клинической необходимости или имеется альтернатива. Перед назначением этого лекарственного средства следует тщательно собрать анамнез каждого пациента на предмет симптомов ННФ.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически не содержит натрия. Об этом можно сообщить пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

Лекарственное средство Анидулафунгин Ромфарм можно разводить растворами, содержащими натрий (см. ниже «Подготовка препарата к применению»), и это следует учитывать при подсчёте общей концентрации натрия из всех источников, которую будет получать пациент.

Применение в период беременности или лактации

Анидулафунгин Ромфарм не следует применять в период беременности.

Неизвестно, проникает ли анидулафунгин в грудное молоко человека. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или лечении анидулафунгином следует принимать с учётом преимуществ грудного вскармливания для ребёнка и преимуществ лечения анидулафунгином для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Специальных исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось, однако следует учитывать информацию, приведённую в разделе «Побочные реакции».

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Анідулафунгін Ромфарм должно начинаться врачом, имеющим опыт в лечении инвазивных грибковых инфекций. Перед началом терапии следует взять образцы для выделения грибковой культуры. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов, а после получения результатов лечение может быть соответствующим образом скорректировано.

Взрослые пациенты (дозы и продолжительность лечения)

Лечение начинают с однократной нагрузочной дозы в первый день — 200 мг, с последующим введением 100 мг препарата ежедневно.

Продолжительность лечения зависит от клинической реакции пациента на терапию. Обычно противогрибковая терапия должна продолжаться не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие грибов.

Недостаточно данных по применению препарата более 35 дней в дозе 100 мг.

Дети (в возрасте от 1 месяца до < 18 лет) (дозы и продолжительность лечения)

Однократную нагрузочную дозу 3,0 мг/кг (не превышая 200 мг) следует применять в первый день, с последующей ежедневной поддерживающей дозой 1,5 мг/кг (не превышая 100 мг).

Продолжительность лечения должна определяться на основании клинической реакции пациента.

Обычно противогрибковая терапия должна продолжаться не менее 14 дней после последнего положительного анализа на грибковую культуру.

Способ применения. Анідулафунгін Ромфарм применяют внутривенно капельно. Препарат Анідулафунгін Ромфарм не следует применять в виде болюсной инъекции.

Анідулафунгін Ромфарм должен быть восстановлен водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл, а затем разведен до концентрации 0,77 мг/мл для получения конечного раствора для инфузий. Для детей объем раствора для инфузий, необходимый для введения дозы, будет варьироваться в зависимости от массы тела ребенка. Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед его применением описаны в подразделе «Подготовка препарата к применению».

Подготовка препарата к применению. Анідулафунгін Ромфарм должен быть восстановлен водой для инъекций, а затем разведен ТОЛЬКО 9 мг/мл (0,9 %) раствором хлорида натрия для инфузий или 50 мг/мл (5 %) раствором глюкозы для инфузий. Совместимость восстановленного раствора препарата Анідулафунгін Ромфарм с растворами для внутривенного введения и другими лекарственными средствами, вводимыми в виде внутривенной инфузии, кроме 9 мг/мл (0,9 %) раствора хлорида натрия для инфузий или 50 мг/мл (5 %) раствора глюкозы для инфузий, не изучалась. Раствор для инфузий нельзя замораживать.

Восстановление

Содержимое каждого флакона восстанавливают в асептических условиях с помощью 30 мл воды для инъекций, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл. Время восстановления может составлять до 5 мин. Если после дальнейшего разведения в растворе наблюдаются видимые частицы или изменение цвета, раствор не применяют.

Разведение и инфузия

Перед применением препараты для парентерального введения следует визуально осмотреть на наличие видимых твердых частиц и изменения цвета, если раствор и контейнер позволяют это сделать. Если обнаруживаются твердые частицы или изменение цвета, раствор не применяют.

Взрослые пациенты

Содержимое флакона с восстановленным раствором в асептических условиях переносят в емкость для внутривенных инфузий, содержащую либо 9 мг/мл (0,9 %) раствор хлорида натрия, либо 50 мг/мл (5 %) раствор глюкозы для инфузий, чтобы получить соответствующую концентрацию препарата Анідулафунгін Ромфарм. Ниже приведена таблица разведений до концентрации 0,77 мг/мл для конечного раствора для инфузий и инструкции по инфузии для каждой дозы.

Требования к разведению для применения препарата Анідулафунгін Ромфарм

Доза	Количество упаковок	Объем растворителя для восстановления	Объем раствора для инфузииА	Общий объем готовой инфузииБ	Скорость введения инфузии	Минимальная продолжительность инфузии
100 мг	1	30 мл	100 мл	130 мл	1,4 мл/мин, или 84 мл/ч	90 мин.
200 мг	2	60 мл	200 мл	260 мл	1,4 мл/мин, или 84 мл/ч	180 мин.

А Або 9 мг/мл (0,9 %) натрия хлорида для инфузий, или 50 мг/мл (5 %) глюкозы для инфузий.

Б Концентрация инфузионного раствора — 0,77 мг/мл.

Рекомендуемая скорость инфузии — не более 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин или 84 мл/ч, для восстановленного и разбавленного раствора в соответствии с инструкцией. Случаи реакций, связанных с введением инфузии анідулафунгина, возникают редко, если скорость введения не превышает 1,1 мг/мин.

Дети

Для детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет объем раствора для инфузии, необходимый для введения дозы, будет варьироваться в зависимости от массы тела пациента. Восстановленный раствор необходимо дополнительно разбавить до концентрации 0,77 мг/мл для получения конечного инфузионного раствора. Рекомендуется использовать программируемый шприц или инфузионный насос. Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг/мин (эквивалентно 1,4 мл/мин или 84 мл/ч после восстановления и разведения в соответствии с инструкцией) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

1. Рассчитайте дозу для пациента и восстановите необходимое содержимое флакона(-ов) в соответствии с инструкцией по восстановлению, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
2. Рассчитайте необходимый объем (мл) восстановленного анідулафунгина:
   • объем анідулафунгина (мл) = доза анідулафунгина (мг) ÷ 3,33 мг/мл.
3. Рассчитайте общий объем раствора для введения (мл), необходимый для обеспечения конечной концентрации 0,77 мг/мл:
   • общий объем раствора для введения (мл) = доза анідулафунгина (мг) ÷ 0,77 мг/мл.
4. Рассчитайте объем растворителя [5 % декстрозы для инъекций, USP или 0,9 % хлорида натрия для инъекций, USP (физиологический раствор)], необходимый для приготовления раствора для введения:
   • объем растворителя (мл) = общий объем раствора для введения (мл) – объем анідулафунгина (мл).
5. В асептических условиях перенесите необходимые объемы (мл) анідулафунгина и 5 % декстрозы для инъекций, USP или 0,9 % хлорида натрия для инъекций, USP (физиологический раствор) в инфузионный шприц или пакет для внутривенной инфузии, необходимые для применения.

Любые остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Коррекция дозы препарата не требуется у пациентов с умеренной, средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности, у пациентов с любой степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе. Анідулафунгін Ромфарм может применяться независимо от времени проведения гемодиализа.

Другие специальные группы.

Коррекция дозы у взрослых пациентов в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности, наличия ВИЧ-инфекции или у пожилых пациентов не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Анідулафунгін Ромфарм не установлены у новорождённых (возрастом < 1 месяца).

Передозировка

Как и в любых случаях передозировки, при необходимости применяются общие меры лечения.

В случае передозировки могут возникнуть побочные реакции, описанные в разделе «Побочные реакции».

В ходе клинических исследований сообщался случай непреднамеренного применения нагрузочной однократной дозы анідулафунгина 400 мг. При этом не было сообщено о клинических проявлениях побочных эффектов. В исследовании с участием 10 здоровых добровольцев, которым применяли нагрузочную однократную дозу 260 мг анідулафунгина с последующим ежедневным применением 130 мг анідулафунгина, не было выявлено токсичности, требующей ограничения дозы. У трёх пациентов из десяти отмечалось бессимптомное повышение уровня трансаминаз (≤ 3 раз от верхней границы нормы), которое проходило самостоятельно.

В ходе педиатрического клинического исследования один субъект получил две дозы анідулафунгина, что составило 143 % от ожидаемой дозы. О клинических побочных реакциях не сообщалось.

Анідулафунгін не подвергается диализу.

Побочные реакции

Во время клинических исследований анидулафунгина сообщалось о побочных реакциях, связанных с инфузией, включая сыпь, зуд, одышку, бронхоспазм, артериальную гипотензию (частые явления), приливы и крапивницу (редкие явления) (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже в таблице приведены побочные реакции, связанные со всеми причинами (термины MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]), по данным у 840 субъектов, получавших 100 мг анидулафунгина.

Частоту побочных реакций определено следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 7. Побочные реакции

Системы органов	Очень часто	Часто	Не часто	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы			Коагулопатия
Со стороны иммунной системы				Анафилактический шок, анафилактическая реакция*
Метаболические и пищевые нарушения	Гипокалиемия	Гипергликемия
Со стороны нервной системы		Судороги, головная боль
Сосудистые нарушения		Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия	Патологический румянец, приливы
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения		Бронхоспазм, диспноэ
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, тошнота	Рвота	Боль в верхней части живота
Со стороны гепатобилиарной системы		Повышение уровня аланин-аминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня аспартат-аминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, холестаз	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания, зуд	Крапивница
Со стороны почечной и мочевыделительной системы		Повышение уровня креатинина в крови
Общие нарушения и нарушения в месте введения			Боль в месте введения препарата

* См. раздел «Особенности применения».

Дети

Безопасность применения анідулафунгіна изучали у 68 детей (в возрасте от 1 месяца до < 18 лет) с инвазивным кандидозом в проспективном открытом некомпаративном педиатрическом исследовании (см. раздел «Фармакодинамика»). Определённые гепатобилиарные побочные реакции, включая повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), наблюдались чаще у детей (7–10 %), чем у взрослых (2 %). Хотя это могло быть обусловлено тяжестью основного заболевания, нельзя исключить, что гепатобилиарные побочные реакции возникают чаще у детей по сравнению со взрослыми.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Восстановленный раствор. Химическая и физическая стабильность восстановленного с использованием воды для инъекций раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при 25 °C. Восстановленный раствор следует использовать немедленно.

Восстановленный и разведённый раствор. Химическая и физическая стабильность инфузионного раствора (восстановленного и разведённого) была продемонстрирована в течение 48 часов при 25 °C, когда восстановленный раствор был разведён в 9 мг/мл (0,9 %) хлориде натрия для инфузий или 50 мг/мл (5 %) глюкозе. Инфузионный раствор (восстановленный и разведённый) следует использовать немедленно.

Анидулафунгин Ромфарм не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не используется немедленно, ответственность за условия и продолжительность хранения перед применением несёт пользователь.

Условия хранения. Хранить в холодильнике (2–8 °С).

Несовместимость. Анидулафунгин Ромфарм нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 100 мг в флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илfov, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.