Anidulafungin Rompharm

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU ANIDULAFUNGIN ROMPHARM

Skład:

substancja czynna: anidulafungina;

1 buteleczka zawiera anidulafunginę 100 mg;

substancje pomocnicze: fruktoza, sorbitol, polisorbat 80, kwas winny, kwas chlorowodorowy, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia koncentratu do roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego.

Kod ATC J02AX06.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Anidulafungina — półsyntetyczny ekinokandydyna, lipopeptyd wytwarzany w wyniku fermentacji produktów Aspergillus nidulans. Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę 1,3-β-D-glukanu — enzym grzybów, który nie występuje w komórkach ssaków. W efekcie zaburzane jest tworzenie się 1,3-β-D-glukanu, podstawowego składnika ściany komórkowej grzybów. Anidulafungina wykazuje działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków grzybów z rodzaju Candida oraz aktywność w obszarach aktywnego wzrostu komórek strzępek grzyba Aspergillus fumigatus.

Aktywność in vitro

Anidulafungina wykazywała aktywność in vitro wobec C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei i C. tropicalis. Kliniczną istotność tych danych opisano poniżej („Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne”). Szczepy z mutacjami w regionach „gorących punktów” genu docelowego nie odpowiadały na terapię lub charakteryzowały się opornością infekcji. W większości przypadków klinicznych stosowano kaspofunginę. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że te mutacje powodują oporność krzyżową na wszystkie trzy ekinokandydyny i dlatego takie szczepy klasyfikuje się jako oporne na ekinokandydyny, dopóki nie uzyskano nowych danych klinicznych dotyczących anidulafunginy.

Aktywność anidulafunginy in vitro wobec różnych gatunków Candida jest różna. W szczególności minimalne stężenia hamujące (MIC) anidulafunginy dla C. parapsilosis są wyższe niż dla innych gatunków Candida. Europejski Komitet ds. Oceny wrażliwości na środki przeciwbakteryjne (EUCAST) wprowadził ujednoliconą metodę oznaczania wrażliwości gatunków Candida na anidulafunginę oraz ustalił odpowiednie orientacyjne stężenia graniczne.

Aktywność in vivo

Po podaniu dożylnym anidulafungina wykazywała skuteczność wobec grzybów rodzaju Candida, co zademonstrowano w modelach na myszach i królikach o zachowanych i upośledzonych mechanizmach odporności. Zastosowanie anidulafunginy zwiększało przeżycie u zwierząt oraz zmniejszało obciążenie narządów patogenami rodzaju Candida, oznaczane w okresie od 24 do 96 godzin po ostatnim podaniu leku.

Badane infekcje obejmowały rozsiane zakażenie C. albicans u królików z neutropenią, infekcję przełyku/infekcję oro-faryngealną wywołaną C. albicans opornym na fluorokonazol u królików z neutropenią oraz rozsiane zakażenie C. glabrata opornym na fluorokonazol u myszy z neutropenią.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Grzybica krwi i inne formy inwazyjnego grzybiczenia

Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w podstawowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów bez pierwotnej neutropenii, u których stwierdzono grzybicę krwi, a także ograniczoną liczbę pacjentów z grzybiczeniem głębokich tkanek lub zakażeniem prowadzącym do powstawania ropni. Z badania wykluczono specjalnie pacjentów z grzybiczym zapaleniem wsierdzia, osteomielitą lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub takich, u których zakażenie wywołał C. krusei. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania albo anidulafunginy (dawka ładunkowa 200 mg dożylne, po której stosowano 100 mg dożylne raz dziennie), albo fluorokonazolu (dawka ładunkowa 800 mg dożylne, po której stosowano 400 mg dożylne raz dziennie) i zostali rozłożeni według skali APACHE II (≤ 20 i > 20) oraz obecności lub braku neutropenii. Leczenie prowadzono przez co najmniej 14 dni i nie dłużej niż 42 dni.

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i u których przed rozpoczęciem badania stwierdzono obecność Candida w badaniach hodowlanych z miejsc normalnie sterylnych, zostali włączeni do zmodyfikowanej populacji badawczej obejmującej wszystkich pacjentów leczonych (MITT – populacja). W pierwotnej analizie skuteczności, oceniającej pełną odpowiedź populacji MITT na końcu terapii dożylnej, porównywano anidulafunginę z fluorokonazolem w ramach z góry ustalonego dwuetapowego porównania statystycznego (najpierw podejście braku wyższości, następnie podejście wyższości). Udana pełna odpowiedź musiała obejmować poprawę kliniczną i eliminację patogenu mikrobiologicznego. Obserwację pacjentów prowadzono przez 6 tygodni po zakończeniu całej terapii. 256 pacjentów w wieku od 16 do 91 roku zostało zrandomizowanych do leczenia i otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Najczęściej wyizolowanym gatunkiem był C. albicans (63,8% w grupie anidulafunginy i 59,3% w grupie fluorokonazolu). Mniej powszechne były C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%), przy czym w grupie anidulafunginy wyizolowano odpowiednio 20, 13 i 15 szczepów trzech ostatnich gatunków. U większości pacjentów wynik skali APACHE II wynosił ≤ 20, a liczba pacjentów z neutropenią była bardzo mała.

Dane dotyczące skuteczności, zarówno ogólne, jak i w podgrupach, przedstawiono poniżej w tabeli 2.

a Obliczenia: anidulafungina minus fluconazol.

b Z towarzyszącą kandidemią lub bez niej.

c Dożylne.

d Dane przedstawione dla pacjentów z pojedynczym patogenem na poziomie wyjściowym.

e Przedział ufności 98,3 %, który następnie został skorygowany pod kątem wielokrotnych porównań wtórnych punktów czasowych.

Śmiertelność w obu grupach (anidulafungina i fluconazol) przedstawiono poniżej w tabeli 3.

Dodatkowe dane dotyczące pacjentów z neutropenią

Skuteczność anidulafunginy (stosowanej w dawce obciążeniowej i.v. 200 mg, po której stosowano 100 mg leku i.v. raz na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią (określoną według kryteriów: bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm³, leukocyty ≤ 500 komórek/mm³ lub pacjent sklasyfikowany przez badacza jako posiadający neutropenię na linii wyjściowej) z mikrobiologicznie potwierdzonym kandydozą inwazyjną oceniano poprzez analizę połączonych danych z 5 badań prospektywnych (jedno porównawcze wobec kaspofunginy i cztery otwarte, niemiarowane). Leczenie pacjentów trwało co najmniej 14 dni. U klinicznie stabilnych pacjentów dozwolony był przejście na doustną terapię azolem po terapii anidulafunginą trwającej co najmniej od 5 do 10 dni. Łącznie do analizy włączono 46 pacjentów. Większość pacjentów miała wyłącznie kandydemię (84,8 %; 39/46). Najczęstsze patogeny wyizolowane na linii wyjściowej to C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) i C. glabrata (15,2 %; 7/46). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu terapii i.v. (pierwotny punkt końcowy) zaobserwowano u 26/46 (56,5 %), a na końcu całej terapii – 24/46 (52,2 %). Śmiertelność z przyczyn wszystkich na końcu badania (wizyta dalszej obserwacji w 6. tygodniu) wyniosła 21/46 (45,7 %).

Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (określoną według kryterium: bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm³ na linii wyjściowej) i z kandydozą inwazyjną oceniano w prospektywnym, podwójnie ślepych, randomizowanym, kontrolowanym badaniu. Pacjenci spełniający kryteria otrzymywali albo anidulafunginę (dawka obciążeniowa i.v. 200 mg, po której 100 mg leku stosowano i.v. raz na dobę), albo kaspofunginę (dawka obciążeniowa i.v. 70 mg, po której 50 mg leku stosowano i.v. raz na dobę) (randomizacja 2:1). Leczenie pacjentów trwało co najmniej 14 dni. U klinicznie stabilnych pacjentów dozwolone było przejście na doustne leki azole po co najmniej 10-dniowej terapii badanym lekiem. Łącznie 14 pacjentów z neutropenią i mikrobiologicznie potwierdzoną kandydozą inwazyjną (populacja MITT) zostało włączonych do badania (11 w grupie anidulafunginy i 3 w grupie kaspofunginy). Większość pacjentów miała wyłącznie kandydemię. Najczęstsze patogeny wyizolowane na linii wyjściowej to C. tropicalis (4 anidulafungina, 0 kaspofungina), C. parapsilosis (2 anidulafungina, 1 kaspofungina), C. krusei (2 anidulafungina, 1 kaspofungina) i C. ciferrii (2 anidulafungina, 0 kaspofungina). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu terapii i.v. (pierwotny punkt końcowy) zaobserwowano u 8/11 (72,7 %) pacjentów leczonych anidulafunginą i u 3/3 (100,0 %) pacjentów leczonych kaspofunginą (różnica –27,3; 95 % CI –80,9; 40,3); skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu całej terapii zaobserwowano u 8/11 (72,7 %) pacjentów leczonych anidulafunginą i u 3/3 (100,0 %) pacjentów leczonych kaspofunginą (różnica –27,3; 95 % CI –80,9; 40,3). Śmiertelność z przyczyn wszystkich do wizyty dalszej obserwacji w 6. tygodniu wyniosła 4/11 (36,4 %) dla anidulafunginy (populacja MITT) i 2/3 (66,7 %) dla kaspofunginy.

Pacjentów z mikrobiologicznie potwierdzoną kandydozą inwazyjną (populacja MITT) i neutropenią zidentyfikowano w analizie połączonych danych z czterech prospektywnych, otwartych, niemiarowanych badań o tym samym schemacie. Skuteczność anidulafunginy (stosowanej w dawce obciążeniowej i.v. 200 mg, po której 100 mg leku stosowano i.v. raz na dobę) oceniono u 35 dorosłych pacjentów z neutropenią, u których u 22 pacjentów neutropenię określono według kryteriów: bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm³ lub leukocyty ≤ 500 komórek/mm³, a 13 pacjentów zostało sklasyfikowanych przez badacza jako posiadających neutropenię na linii wyjściowej. Leczenie wszystkich pacjentów trwało co najmniej 14 dni. U klinicznie stabilnych pacjentów dozwolone było przejście na doustną terapię azolem po terapii anidulafunginą trwającej co najmniej od 5 do 10 dni. Większość pacjentów miała wyłącznie kandydemię (85,7 %). Najczęstsze patogeny wyizolowane na linii wyjściowej to C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu terapii i.v. (pierwotny punkt końcowy) zaobserwowano u 18/35 (51,4 %), a na końcu całej terapii – 16/35 (45,7 %). Śmiertelność z przyczyn wszystkich do 28. dnia wyniosła 10/35 (28,6 %). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu terapii i.v. oraz na końcu całej terapii zaobserwowano z taką samą częstością 7/13 (53,8 %) u 13 pacjentów z neutropenią, którzy zostali ocenieni przez badacza na linii wyjściowej.

Dodatkowe dane dotyczące pacjentów z infekcjami głębokich tkanek

Skuteczność anidulafunginy (stosowanej w dawce obciążeniowej i.v. 200 mg, po której 100 mg leku stosowano i.v. raz na dobę) u dorosłych pacjentów z mikrobiologicznie potwierdzoną kandydozą głębokich tkanek oceniano w analizie połączonych danych z pięciu badań prospektywnych (jedno porównawcze i cztery otwarte). Leczenie pacjentów trwało co najmniej 14 dni. W czterech otwartych badaniach dozwolone było przejście na doustną terapię azolem po terapii anidulafunginą trwającej co najmniej od 5 do 10 dni. Łącznie 129 pacjentów zostało włączonych do tej analizy. U 21 z nich (16,3 %) stwierdzono współistniejącą kandydemię. Średni wynik skali APACHE II wyniósł 14,9 (zakres: 2–44). Najczęstsze lokalizacje infekcji obejmowały przestrzeń otrzewnową (54,3 %; 70 z 129), drogi żółciowe (7,0 %; 9 z 129), jamę opłucnową (5,4 %; 7 z 129) i nerki (3,1 %; 4 z 129). Najczęstsze patogeny wyizolowane na linii wyjściowej z ogniska w głębokich tkankach to C. albicans (64,3 %; 83 z 129), C. glabrata (31,0 %; 40 z 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 z 129) i C. krusei (5,4 %; 7 z 129). Dane dotyczące skuteczności pełnej odpowiedzi na końcu terapii i.v. (pierwotny punkt końcowy) i na końcu całej terapii, a także śmiertelności z przyczyn wszystkich do wizyty dalszej obserwacji w 6. tygodniu przedstawiono w tabeli 5.

Dzieci

W prospektywnym, otwartym, nierandomizowanym, wielonarodowym badaniu oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 dzieci w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat z inwazyjnym kandydozą, w tym z kandydemią (IKK). Pacjenci zostali podzieleni na grupy wiekowe (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat oraz od 5 do < 18 lat) i otrzymywali anidulafunginę w dawce załadunkowej 3,0 mg/kg masy ciała w pierwszym dniu, następnie w dawce utrzymaniowej 1,5 mg/kg masy ciała raz na dobę dożylnie przez 35 dni, z możliwością późniejszego przejścia na doustny fluconazol (6–12 mg/kg/dobę, maksymalnie 800 mg/dobę). Obserwacja pacjentów odbywała się po 2 i 6 tygodniach od zakończenia całej terapii (ZWT).

Spośród 68 pacjentów, którzy otrzymywali anidulafunginę, u 64 stwierdzono mikrobiologicznie potwierdzoną infekcję Candida i zostali oni objęci oceną skuteczności w zmodyfikowanej populacji wszystkich pacjentów, którym zaplanowano leczenie (MITT). U ogółem 61 pacjentów (92,2 %) Candida została wyizolowana wyłącznie z krwi. Najczęściej wyizolowywane patogeny to: Candida albicans (25 [39,1 %] pacjentów), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacjentów) oraz Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacjentów). Pełny sukces terapii definiowano jako kliniczną odpowiedź pozytywną (wyleczenie lub poprawę stanu) oraz mikrobiologiczną odpowiedź pozytywną (eradykację lub przewidywaną eradykację drożdżaków). Ogólne wskaźniki pełnej skuteczności w populacji MITT przedstawiono w tabeli 5.

Farmakokinetyka

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka anidulafunginy została opisana u zdrowych ochotników, w specjalnych podgrupach oraz u pacjentów leczonych anidulafunginą. Obserwowano niską międzyosobniczą zmienność ekspozycji systemowej na lek (współczynnik zmienności wynosił ok. 25%). Stan stężenia równowagowego osiągany był w pierwszej dobie po podaniu dawki ładującej (podwójnej dawki utrzymującej).

Rozkład

Farmakokinetyka anidulafunginy charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (0,5–1 godz.) oraz objętością rozkładu 30–50 l, co jest zbliżone do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina wiąże się w dużym stopniu (> 99%) z białkami osocza krwi człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących rozkładu anidulafunginy w tkankach organizmu człowieka. W związku z tym brak obecnie informacji na temat przenikania anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) i/lub przez barierę krew–mózg.

Biotransformacja

Nie obserwowano wątrobowego metabolizmu anidulafunginy. Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P450. Mało prawdopodobne jest, aby anidulafungina wywierała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków, które metabolizowane są przy udziale izoenzymów cytochromu P450.

W warunkach fizjologicznych temperatury i pH anidulafungina ulega powolnemu chemicznemu rozkładowi do peptydowej substancji o otwartej strukturze pierścienia, która nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania anidulafunginy in vitro w warunkach fizjologicznych wynosi ok. 24 godziny. W warunkach in vivo substancja o otwartej strukturze pierścienia przekształca się następnie w peptydowe produkty rozpadu i jest wydalana głównie drogą żółciową.

Wydalanie

Clearance anidulafunginy wynosi ok. 1 l/godz. Główna faza okresu półtrwania anidulafunginy wynosi ok. 24 godziny, co odpowiada większej części profilu „stężenie leku w osoczu — czas”, natomiast faza terminalna okresu półtrwania wynosi 40–50 godzin, co odpowiada terminalnej fazie eliminacji tego profilu.

W badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki zdrowym osobom podano znakowaną izotopem radioaktywnym (14C) anidulafunginę (~ 88 mg). Około 30% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z kałem po ponad 9 dniach, z czego mniej niż 10% stanowiła niezmieniona substancja czynna. Z moczem wydalone zostało mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnego leku, co wskazuje na niewielkie znaczenie clearance nerkowego. Stężenia anidulafunginy spadły poniżej dolnej granicy oznaczalności po 6 dniach od podania leku. Po 8 tygodniach od podania leku w krwi, moczu i kale stwierdzono niewielką ilość związków radioaktywnych.

Liniowość

Anidulafungina wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek (15–130 mg) przy podawaniu jednorazowym na dobę.

Grupy specjalne

Pacjenci z infekcjami grzybiczymi. Farmakokinetyka anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi jest podobna do tej obserwowanej u zdrowych osób, zgodnie z wynikami analiz farmakokinetycznych populacyjnych. Po podaniu leku w dawce dobowej 200/100 mg i przy szybkości wlewu 1,1 mg/min maksymalne (Cmax) i minimalne (Cmin) stężenia równowagowe mogą wynosić odpowiednio ok. 7 i 3 mg/l, przy średniej wartości AUC równowagowej ok. 110 mg·godz/l.

Waga ciała. Pomimo że masa ciała została określona jako źródło zmienności clearance w analizie farmakokinetycznej populacyjnej, jej znaczenie kliniczne dla farmakokinetyki anidulafunginy jest niewielkie.

Płeć. Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet były takie same. W badaniach u pacjentów przyjmujących wielokrotne dawki clearance leku u mężczyzn był nieco szybszy (ok. o 22%).

Pacjenci starsi. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że mediana clearance nieznacznie się różniła między grupą osób starszych (≥ 65 lat, średni Cl = 1,07 l/godz.) a grupą młodszych pacjentów (< 65 lat, średni Cl = 1,22 l/godz.), jednak zakres clearance był podobny.

Pochodzenie etniczne. Farmakokinetyka anidulafunginy u przedstawicieli rasy europejskiej, Afroamerykanów, Azjatów oraz Latynosów była podobna.

Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na HIV. Niezależnie od współistniejącej terapii przeciwwirusowej nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na HIV.

Niewydolność wątroby. Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetykę anidulafunginy badano u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A, B i C wg klasyfikacji Childa–Pugha. Stężenia anidulafunginy u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby nie były zwiększane. Choć u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C wg klasyfikacji Childa–Pugha zaobserwowano niewielkie zmniejszenie AUC, to zmniejszenie to mieściło się w zakresie poziomów AUC uzyskanych w badaniach u zdrowych osób.

Niewydolność nerek. Anidulafungina charakteryzuje się niewielkim clearance nerkowym (< 1%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek lub z niewydolnością nerek w stadium końcowym (pacjenci dializowani) farmakokinetyka anidulafunginy u tych pacjentów była podobna do tej obserwowanej u osób z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie poddaje się dializie i może być stosowana niezależnie od czasu przeprowadzania hemodializy.

Dzieci. Farmakokinetykę anidulafunginy po podaniu co najmniej 5 dawek dobowych badano u 24 chorych z obniżoną odpornością w wieku dziecięcym (2–11 lat) i młodzieńczym (12–17 lat) z neutropenią. Stan równowagi osiągany był w pierwszym dniu po dawce ładującej (podwójnej dawce utrzymującej), a stężenia równowagowe Cmax i AUCss wzrastały proporcjonalnie do dawki. Wartości ekspozycji systemowej po podaniu dobowej dawki utrzymującej na poziomie 0,75 i 1,5 mg/kg/doba w tej populacji były porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych po podaniu 50 i 100 mg/doba odpowiednio. Obie dawki były dobrze tolerowane przez tych pacjentów.

Farmakokinetykę anidulafunginy badano u 66 dzieci (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ciężkimi chorobami współistniejącymi (ICZ) w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu pediatrycznym z podawaniem dawki ładującej 3,0 mg/kg oraz dawki utrzymującej 1,5 mg/kg/doba (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki połączonych danych uzyskanych u dorosłych i dzieci z ICZ, średnie wartości ekspozycji równowagowej (AUC0–24,ss i Cmin,ss) u wszystkich dzieci we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat oraz od 5 do < 18 lat) były porównywalne z wartościami u dorosłych otrzymujących dawkę ładującą 200 mg oraz dawkę utrzymującą 100 mg/doba. Clearance skorygowane za masę ciała (l/godz./kg) oraz objętość rozkładu równowagowego (l/kg) były podobne w poszczególnych grupach wiekowych.

Właściwości kliniczne

Wskazania. Leczenie kandydozy inwazyjnej u dorosłych oraz dzieci w wieku od 1 miesiąca do < 18 roku życia (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych. Podwyższona wrażliwość na inne leki z grupy ekinokandy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Anidulafungin Rompharm nie jest klinicznie istotnym induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Jednak badania in vitro nie wykluczają całkowicie możliwości interakcji w warunkach in vivo.

Przeprowadzono badania interakcji anidulafunginy z innymi lekami, które mogą być stosowane równolegle. W przypadku jednoczesnego stosowania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub tachrolimusem nie zaleca się korekty dawki żadnego z tych leków; przy jednoczesnym stosowaniu leku z amfoterycyną B lub ryfampycyną nie ma potrzeby korekty dawki anidulafunginy.

Dzieci. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Anidulafungin Rompharm u pacjentów z kandydozą endokardialną, osteomielitą ani meningitą.

Skuteczność leku oceniano wyłącznie u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Nie zaleca się stosowania leku Anidulafungin Rompharm u noworodków (w wieku < 1 miesiąc). W leczeniu noworodków należy rozważyć zakres działania w kierunku rozsianej kandydozy, w tym układu nerwowego (UKŚ). Dane z badań przedklinicznych wskazują, że do osiągnięcia odpowiedniej penetracji do UKŚ konieczne są wyższe dawki anidulafunginy, co oznacza, że pacjent otrzyma wyższe dawki polisorbatu 80, substancji pomocniczej. Wysokie dawki polisorbatów wiąże się z potencjalnie zagrażającą życiu toksycznością u noworodków.

Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wyższych dawek anidulafunginy niż zalecane w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Wpływ na wątrobę

Obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych u zdrowych ochotników i pacjentów leczonych anidulafunginą. U niektórych pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, którzy równocześnie otrzymywali wiele innych leków, obserwowano klinicznie istotne zaburzenia funkcji wątroby. Zgłaszano pojedyncze przypadki dysfunkcji wątroby, zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby. Pacjentów, u których w trakcie leczenia anidulafunginą występuje podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, należy stale monitorować w celu wczesnego wykrycia objawów pogorszenia funkcji wątroby oraz oceny stosunku ryzyka do korzyści z kontynuacji terapii anidulafunginą.

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy odstawić anidulafunginę i zastosować odpowiednie leczenie.

Reakcje związane z dożylnym wstrzykiwaniem leku

Podczas stosowania anidulafunginy obserwowano działania niepożądane związane z dożylnym wstrzykiwaniem, w tym wysypkę, pokrzywkę, patologiczny rumień, swędzenie, duszność, skurcz oskrzeli i hipotensję. Działania niepożądane związane z dożylnym wstrzykiwaniem występują rzadko, jeśli szybkość wstrzykiwania nie przekracza 1,1 mg/min (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W badaniu przedklinicznym (na szczurach) obserwowano nasilenie reakcji związanych z infuzją przy jednoczesnym podawaniu środków znieczulających. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu anidulafunginy i środków znieczulających.

Zawartość fruktozy

Lek Anidulafungin Rompharm zawiera fruktozę.

Nie należy przepisywać tego leku pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy (WNF), chyba że istnieje pilna konieczność kliniczna.

U niemowląt i małych dzieci (do 2. roku życia) WNF może nie być rozpoznana. Leki dożylnie zawierające fruktozę mogą stanowić zagrożenie dla życia i nie powinny być stosowane u tej grupy pacjentów, chyba że istnieje pilna potrzeba kliniczna lub brak alternatywy. Przed przepisaniem tego leku należy dokładnie zbadać wywiad każdego pacjenta pod kątem objawów WNF.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza praktycznie brak sodu. Informację tę można przekazać pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości sodu.

Lek Anidulafungin Rompharm można rozcieńczać roztworami zawierającymi sód (patrz poniżej „Przygotowanie leku do stosowania”), co należy uwzględnić w całkowitej ilości sodu pochodzącego ze wszystkich źródeł, którą otrzyma pacjent.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Anidulafungin Rompharm nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka matki. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią lub leczenia anidulafunginą należy podejmować, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia anidulafunginą dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwania maszyn, należy jednak wziąć pod uwagę informacje zawarte w sekcji „Działania niepożądane”.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Anidulafungin Rompharm powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonych w leczeniu inwazyjnych infekcji grzybiczych. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki w celu wyizolowania grzyba. Terapię można rozpocząć przed otrzymaniem wyników badań tych próbek, a po ich otrzymaniu leczenie może zostać odpowiednio skorygowane.

Dorośli pacjenci (dawki i długość leczenia)

Leczenie rozpoczyna się od pojedynczej dawki ładującej w pierwszym dniu – 200 mg, a następnie podaje się 100 mg leku codziennie.

Długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej pacjenta na terapię. Ogólnie leczenie przeciwgrzybicze powinno być kontynuowane przez co najmniej 14 dni po otrzymaniu wyników laboratoryjnych potwierdzających brak obecności grzybów.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku dłużej niż 35 dni w dawce 100 mg.

Dzieci (w wieku od 1 miesiąca do < 18 roku życia) (dawki i długość leczenia)

Pojedynczą dawkę ładującą 3,0 mg/kg (nie więcej niż 200 mg) należy podać w pierwszym dniu, a następnie dawkę utrzymującą 1,5 mg/kg dziennie (nie więcej niż 100 mg).

Długość leczenia powinna opierać się na odpowiedzi klinicznej pacjenta.

Ogólnie leczenie przeciwgrzybicze powinno trwać co najmniej 14 dni po ostatnim pozytywnym wyniku badania na obecność grzybów.

Sposób stosowania. Anidulafungin Rompharm stosuje się dożylnie kroplowo. Anidulafungin Rompharm nie należy stosować w formie wstrzyknięcia bolusowego.

Anidulafungin Rompharm należy rozpuścić wodą do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml w celu uzyskania końcowego roztworu do infuzji. U dzieci objętość roztworu do infuzji wymagana do podania dawki będzie zależeć od masy ciała dziecka. Instrukcje dotyczące przygotowania leku przed jego zastosowaniem opisano w podrozdziale „Przygotowanie leku do stosowania”.

Przygotowanie leku do stosowania. Anidulafungin Rompharm należy rozpuścić wodą do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć TYLKO 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5 %) roztworem glukozy do infuzji. Zgodność odtworzonego roztworu Anidulafungin Rompharm z innymi roztworami do stosowania dożylnego oraz innymi lekami podawanymi w formie infuzji dożylnej, poza 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5 %) roztworem glukozy do infuzji, nie była badana. Roztworu do infuzji nie wolno zamrażać.

Odtwarzanie

Zawartość każdego fiolki należy odtworzyć w warunkach aseptycznych za pomocą 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia 3,33 mg/ml. Czas odtwarzania może trwać do 5 minut. Jeśli po dalszym rozcieńczeniu w roztworze widoczne są cząstki lub zmiana barwy, roztwór nie powinien być stosowany.

Rozcieńczanie i infuzja

Przed zastosowaniem leki do stosowania dożylnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności widocznych cząstek stałych i zmiany barwy, o ile pozwala na to przezroczystość roztworu i opakowanie. Jeśli widoczne są cząstki stałe lub zmiana barwy, roztwór nie powinien być stosowany.

Dorośli pacjenci

Zawartość fiolki z odtworzonym roztworem należy w warunkach aseptycznych przenieść do pojemnika na infuzje dożylne zawierającego albo 9 mg/ml (0,9 %) roztwór chlorku sodu, albo 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy do infuzji, aby uzyskać odpowiednie stężenie leku Anidulafungin Rompharm. Poniżej przedstawiono tabelę rozcieńczeń do stężenia 0,77 mg/ml dla końcowego roztworu do infuzji oraz instrukcje dotyczące infuzji dla każdej dawki.

Wymagania dotyczące rozcieńczenia do stosowania leku Anidulafungin Rompharm

A Roztwór do wlewania zawierający 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu lub 50 mg/ml (5 %) glukozy do wlewania.

B Stężenie roztworu do wlewania wynosi 0,77 mg/ml.

Zalecana szybkość wlewu to nie więcej niż 1,1 mg/min, co odpowiada 1,4 ml/min lub 84 ml/godz., dla roztworu odtworzonego i rozcieńczonego zgodnie z instrukcją. Reakcje związane z podawaniem anidulafunginy przez wlew występują rzadko, jeśli szybkość podawania nie przekracza 1,1 mg/min.

Dzieci

Objętość roztworu do wlewania niezbędnego do podania dawki u dzieci w wieku od 1 miesiąca do < 18 roku życia będzie zależeć od masy ciała pacjenta. Odtworzony roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml w celu uzyskania końcowego roztworu do wlewania. Zaleca się stosowanie strzykawki lub pompy wlewowej programowalnej. Szybkość wlewu nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (równoważne 1,4 ml/min lub 84 ml/godz. po odtworzeniu i rozcieńczeniu zgodnie z instrukcją) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

1. Oblicz dawkę dla pacjenta i odtwórz zawartość odpowiedniej liczby fiol zgodnie z instrukcją odtwarzania, aby uzyskać stężenie 3,33 mg/ml (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).
2. Oblicz wymaganą objętość (ml) odtworzonego anidulafunginy:
   • objętość anidulafunginy (ml) = dawka anidulafunginy (mg) ÷ 3,33 mg/ml.
3. Oblicz całkowitą objętość roztworu do podania (ml) niezbędną do osiągnięcia końcowego stężenia 0,77 mg/ml:
   • całkowita objętość roztworu do podania (ml) = dawka anidulafunginy (mg) ÷ 0,77 mg/ml.
4. Oblicz objętość rozpuszczalnika [5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań, USP (roztwór fizjologiczny)] niezbędną do przygotowania roztworu do podania:
   • objętość rozpuszczalnika (ml) = całkowita objętość roztworu do podania (ml) – objętość anidulafunginy (ml).
5. W warunkach aseptycznych przenieś odpowiednie objętości (ml) anidulafunginy oraz 5 % roztworu dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań, USP (roztwór fizjologiczny) do strzykawki wlewowej lub worka do wlewania dożylnej, zgodnie z wymaganiami aplikacji.

Wszelkie pozostałości leku lub odpadów należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z umiarkowanym, średnim lub ciężkim niedostatecznością wątroby, u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie. Anidulafungin Rompharm może być stosowany niezależnie od czasu przeprowadzania hemodializy.

Inne specjalne grupy.

Korekta dawki u dorosłych pacjentów w zależności od płci, masy ciała, pochodzenia etnicznego, obecności zakażenia HIV lub u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Anidulafungin Rompharm nie zostały ustalone u noworodków (w wieku < 1 miesiąc).

Przedawkowanie

Jak w przypadku każdego przedawkowania, w razie potrzeby należy podjąć ogólne środki terapeutyczne.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane opisane w sekcji „Działania niepożądane”.

Podczas badań klinicznych zgłoszono przypadkowe podanie dawki ładunkowej anidulafunginy w dawce 400 mg. Nie odnotowano żadnych objawów klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników, którym podawano dawkę ładunkową 260 mg anidulafunginy, a następnie codziennie 130 mg anidulafunginy, nie zaobserwowano toksyczności wymagającej ograniczenia dawki. U trzech z dziesięciu pacjentów zaobserwowano bezobjawowe podwyższenie poziomu transaminaz (do ≤ 3-krotnej górnej granicy normy), które ustąpiło samoistnie.

Podczas pediatrycznego badania klinicznego jeden uczestnik otrzymał dwie dawki anidulafunginy, co odpowiadało 143 % oczekiwanej dawki. Nie zgłoszono żadnych klinicznych działań niepożądanych.

Anidulafungina nie ulega dializacji.

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych z anidulafunginą obserwowano działania niepożądane związane z wlewem, w tym wysypkę, świąd, duszność, oskrzelospazm, hipotensję tętniczą (zjawiska powszechne), rumień oraz pokrzywkę (zjawiska rzadsze) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniżej w tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze wszystkimi przyczynami (terminologia MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]), na podstawie danych od 840 podmiotów otrzymujących 100 mg anidulafunginy.

Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo częste (≥ 1/10), częste (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęste (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadkie (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadkie (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

Tabela 7. Działania niepożądane

* Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Bezpieczeństwo stosowania anidulafunginy oceniano u 68 dzieci (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z infekcjami grzybiczymi inwazyjnymi w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu pediatrycznym (zob. sekcję „Farmakodynamika”). Odmiany reakcji wątrobowo-żółciowe, w tym podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST), obserwowano częściej u dzieci (7–10 %) niż u dorosłych (2 %). Choć może to wynikać z ciężkości podstawowej choroby, nie można wykluczyć, że reakcje wątrobowo-żółciowe występują częściej u dzieci niż u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby medyczne, farmaceutyczne, pacjenci oraz ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Roztwór po rekonstytucji.** Chemiczna i fizyczna stabilność roztworu po rekonstytucji przy użyciu wody do wstrzykiwań została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 25 °C. Roztwór po rekonstytucji należy stosować natychmiast.

Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu.** Chemiczna i fizyczna stabilność roztworu do infuzji (po rekonstytucji i rozcieńczeniu) została potwierdzona przez 48 godzin w temperaturze 25 °C, gdy roztwór po rekonstytucji został rozcieńczony w 9 mg/ml (0,9 %) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub w 50 mg/ml (5 %) roztworze glukozy. Roztwór do infuzji (po rekonstytucji i rozcieńczeniu) należy stosować natychmiast.

Anidulafungin Rompharm nie zawiera substancji konserwujących. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeżeli lek nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas przechowywania i warunki przed zastosowaniem ponosi użytkownik.

Warunki przechowywania. Przechowywać w lodówce (2–8 °C).

Niezgodność. Anidulafungin Rompharm nie może być mieszany z innymi lekami lub roztworami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 100 mg w fiolce, 1 fiolka w kartonowej paczce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. K. T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

ul. Eroilor nr 1A, miasto Otopeni, 075100, okręg Ilfov, Rumunia – budynek Rompharm 1 i Rompharm 2.