Anidulafungina Rompharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ANIDULAFUNGINA ROMPHARM

Composizione:

Principio attivo: anidulafungina;

1 flaconcino contiene anidulafungina 100 mg;

Eccipienti: fruttosio, mannitolo, polisorbato 80, acido tartarico, acido cloridrico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico.

Codice ATC J02AX06.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Anidulafungina Rompharm è un echinocandina semisintetica, un lipopeptide ottenuto mediante fermentazione di prodotti di Aspergillus nidulans. L'anidulafungina inibisce in modo selettivo la 1,3-β-D-glucano sintetasi, un enzima delle cellule fungine che non è presente nelle cellule dei mammiferi. Di conseguenza, viene compromposta la formazione della 1,3-β-D-glucano, componente principale della parete cellulare fungina. L'anidulafungina possiede attività fungicida nei confronti di diversi ceppi del genere Candida e attività nei confronti delle aree di crescita attiva delle ife del fungo Aspergillus fumigatus.

Attività in vitro

L'anidulafungina ha mostrato attività in vitro nei confronti di C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei e C. tropicalis. L'importanza clinica di questi dati è descritta più avanti («Efficacia clinica e sicurezza»). I ceppi con mutazioni nelle regioni «hot spot» del gene bersaglio non hanno risposto alla terapia o sono stati classificati come infezioni resistenti. Nella maggior parte dei casi clinici è stato utilizzato caspofungina. Tuttavia, negli studi sugli animali, tali mutazioni conferiscono resistenza crociata a tutti e tre gli echinocandini e pertanto tali ceppi sono classificati come resistenti agli echinocandini, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati clinici sull'anidulafungina.

L'attività in vitro dell'anidulafungina nei confronti dei diversi ceppi di Candida non è uniforme. In particolare, le concentrazioni minime inibenti (CMI) dell'anidulafungina per C. parapsilosis sono più elevate rispetto agli altri ceppi di Candida. Il Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) ha stabilito una metodologia standardizzata per la determinazione della sensibilità dei ceppi di Candida all'anidulafungina, nonché i corrispondenti valori soglia orientativi.

Tabella 1. Concentrazioni di soglia stabilite da EUCAST
Specie di Candida	Limite di concentrazione CMI (mg/l)
	≤S (sensibile)	>R (resistente)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Altri Candida spp. 1	Evidenze insufficienti
1 I valori di soglia non associati a ceppi specifici sono stati definiti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e non dipendono dalla distribuzione delle CMI per ceppi specifici di Candida. Tali valori devono essere utilizzati esclusivamente per organismi che non presentano valori di soglia specifici.

Attività in vivo

Dopo somministrazione parenterale, l'anidulafungina si è dimostrata efficace nei confronti dei funghi del genere Candida, come mostrato in modelli animali su topi e conigli immunocompetenti e immunocompromessi. L'utilizzo dell'anidulafungina ha aumentato la sopravvivenza negli animali e ridotto il carico d'organo da Candida nelle determinazioni effettuate tra le 24 e le 96 ore successive all'ultima somministrazione del farmaco.

Le infezioni sperimentali includevano infezione disseminata da C. albicans in conigli neutropenici, infezione esofagea/infezione orofaringea da C. albicans resistente al fluconazolo in conigli neutropenici e infezione disseminata da C. glabrata resistente al fluconazolo in topi neutropenici.

Efficacia e sicurezza clinica

Candidemia e altre forme di candidosi invasiva

La sicurezza e l'efficacia dell'anidulafungina sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e internazionale, condotto su pazienti non neutropenici con candidemia, e su un numero limitato di pazienti con candidosi dei tessuti profondi o con infezione associata a formazione di ascesso. I pazienti con endocardite da Candida, osteomielite, meningite o infezione da C. krusei sono stati esclusi in modo specifico dallo studio. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o anidulafungina (dose di carico endovenosa di 200 mg seguita da 100 mg endovena una volta al giorno) oppure fluconazolo (dose di carico endovenosa di 800 mg seguita da 400 mg endovena una volta al giorno), e stratificati in base al punteggio APACHE II (≤ 20 e > 20) e alla presenza o assenza di neutropenia. Il trattamento è stato somministrato per almeno 14 giorni e non oltre 42 giorni.

I pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ed erano risultati positivi per Candida in colture ottenute da siti normalmente sterili prima dell'inizio dello studio sono stati inclusi nella popolazione modificata in trattamento (MITT), che comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento. Nell'analisi primaria di efficacia, che ha valutato la risposta completa nella popolazione MITT al termine della terapia endovenosa, l'anidulafungina è stata confrontata con il fluconazolo mediante un predefinito test statistico a due fasi (inizialmente un approccio di non inferiorità, seguito da un approccio di superiorità). Una risposta completa positiva richiedeva miglioramento clinico ed eradicazione del patogeno micotico. Il follow-up è stato effettuato per 6 settimane dopo la fine di tutta la terapia. 256 pazienti di età compresa tra 16 e 91 anni sono stati randomizzati al trattamento e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Il tipo più comune isolato al basale è risultato essere C. albicans (63,8% nel gruppo anidulafungina e 59,3% nel gruppo fluconazolo). Altri tipi meno comuni includevano C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%), con rispettivamente 20, 13 e 15 ceppi dei tre ultimi tipi nel gruppo anidulafungina. La maggior parte dei pazienti presentava un punteggio APACHE II ≤ 20 e vi era un numero molto ridotto di pazienti neutropenici.

I dati sull'efficacia, generali e per sottogruppi, sono riportati nella tabella 2 riportata di seguito.

Tabella 2. Risposta completa soddisfacente nella popolazione MITT: endpoint primari e secondari
	Anidulafungina Rompharm	Fluconazolo	Differenza tra i gruppi a (95 % CI)
Termine della terapia endovenosa (endpoint 1)	96/127 (75,6 %)	71/118 (60,2 %)	15,42 (3,9; 27,0)
Solo candidemia	88/116 (75,9 %)	63/103 (61,2 %)	14,7 (2,5; 26,9)
Altri siti sterilib	8/11 (72,7 %)	8/15 (53,3 %)	-
Liquido peritoneale / ascesso intra-addominale	6/8	5/8
Altro	2/3	3/7
C. albicans g	60/74 (81,1 %)	38/61 (62,3 %)	-
Specie diverse da C. albicans g	32/45 (71,1 %)	27/45 (60,0 %)	-
Punteggio APACHE II ≤20	82/101 (81,2 %)	60/98 (61,2 %)	-
Punteggio APACHE II >20	14/26 (53,8 %)	11/20 (55,0 %)	-
Senza neutropenia (ANC [conteggio assoluto di neutrofili], cellule/mm³ >500)	94/124 (75,8 %)	69/114 (60,5 %)	-
Con neutropenia (ANC, cellule/mm³ ≤ 500)	2/3	2/4	-
In altri endpoint
Termine di tutta la terapia	94/127 (74,0 %)	67/118 (56,8 %)	17,24 (2,9; 31,6)d
Follow-up a 2 settimane	82/127 (64,6 %)	58/118 (49,2 %)	15,41 (0,4; 30,4)d
Follow-up a 6 settimane	71/127 (55,9 %)	52/118 (44,1 %)	11,84 (-3,4; 27,0)d

a Calcolo: anidulafungina meno fluconazolo.

b Con o senza candidemia.

c Intraperitoneale.

d Dati presentati per pazienti con singolo patogeno al basale.

e Intervalli di confidenza al 98,3%, successivamente corretti per confronti multipli di punti temporali secondari.

La mortalità in entrambi i gruppi (anidulafungina e fluconazolo) è riportata di seguito nella Tabella 3.

Tabella 3. Mortalità
	Anidulafungina Rompharm	Fluconazolo
Mortalità complessiva nello studio	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Mortalità durante il trattamento in studio	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Mortalità considerata conseguente all'infezione da Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

Dati aggiuntivi nei pazienti con neutropenia

L'efficacia di Anidulafungina Rompharm (somministrata come dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del medicinale somministrati per via endovenosa una volta al giorno) in pazienti adulti con neutropenia (definita secondo i criteri: numero assoluto di neutrofili ≤ 500 cellule/mm³, leucociti ≤ 500 cellule/mm³ oppure il paziente classificato dall’investigatore come neutropenico al basale) e candidosi invasiva microbiologicamente confermata è stata valutata mediante l’analisi combinata di dati provenienti da 5 studi prospettici (uno studio comparativo versus caspofungina e quattro studi aperti non comparativi). La terapia nei pazienti è durata almeno 14 giorni. Il passaggio a una terapia orale con azoli era consentito nei pazienti clinicamente stabili dopo un trattamento con Anidulafungina Rompharm della durata minima di 5-10 giorni. In totale, 46 pazienti sono stati inclusi in questa analisi. La maggior parte dei pazienti presentava soltanto candidemia (84,8%; 39/46). I patogeni più comuni isolati al basale sono risultati essere C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) e C. glabrata (15,2%; 7/46). Una risposta completa di successo alla fine della terapia endovenosa (endpoint primario) è stata osservata in 26/46 pazienti (56,5%), mentre al termine di tutta la terapia in 24/46 pazienti (52,2%). La mortalità per tutte le cause al termine dello studio (visita di follow-up alla 6ª settimana) è stata pari a 21/46 (45,7%).

L’efficacia di Anidulafungina Rompharm in pazienti adulti con neutropenia (definita come numero assoluto di neutrofili ≤ 500 cellule/mm³ al basale) e candidosi invasiva è stata valutata in uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato. I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione hanno ricevuto o Anidulafungina Rompharm (dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del medicinale somministrati per via endovenosa una volta al giorno) oppure caspofungina (dose di carico endovenosa da 70 mg seguita da 50 mg del medicinale somministrati per via endovenosa una volta al giorno) (randomizzazione 2:1). La terapia nei pazienti è durata almeno 14 giorni. Il passaggio a una terapia orale con azoli era consentito nei pazienti clinicamente stabili dopo un trattamento con il medicinale in studio della durata minima di 10 giorni. Complessivamente, 14 pazienti con neutropenia e candidosi invasiva microbiologicamente confermata (popolazione MITT) sono stati inclusi nello studio (11 nel gruppo Anidulafungina Rompharm e 3 nel gruppo caspofungina). La maggior parte dei pazienti presentava soltanto candidemia. I patogeni più comuni isolati al basale sono stati C. tropicalis (4 in Anidulafungina Rompharm, 0 in caspofungina), C. parapsilosis (2 in Anidulafungina Rompharm, 1 in caspofungina), C. krusei (2 in Anidulafungina Rompharm, 1 in caspofungina) e C. ciferrii (2 in Anidulafungina Rompharm, 0 in caspofungina). Una risposta completa di successo alla fine della terapia endovenosa (endpoint primario) è stata osservata in 8/11 pazienti (72,7%) nel gruppo Anidulafungina Rompharm e in 3/3 pazienti (100,0%) nel gruppo caspofungina (differenza -27,3; IC 95% -80,9; 40,3); una risposta completa di successo al termine di tutta la terapia è stata osservata in 8/11 pazienti (72,7%) nel gruppo Anidulafungina Rompharm e in 3/3 pazienti (100,0%) nel gruppo caspofungina (differenza -27,3; IC 95% -80,9; 40,3). La mortalità per tutte le cause alla visita di follow-up alla 6ª settimana è stata pari a 4/11 (36,4%) nel gruppo Anidulafungina Rompharm (popolazione MITT) e 2/3 (66,7%) nel gruppo caspofungina.

I pazienti con candidosi invasiva microbiologicamente confermata (popolazione MITT) e neutropenia sono stati identificati nell’analisi combinata di dati provenienti da quattro studi prospettici aperti non comparativi con disegno simile. L’efficacia di Anidulafungina Rompharm (somministrata come dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del medicinale somministrati per via endovenosa una volta al giorno) è stata valutata in 35 pazienti adulti con neutropenia, definita in 22 pazienti come numero assoluto di neutrofili ≤ 500 cellule/mm³ oppure leucociti ≤ 500 cellule/mm³, mentre 13 pazienti sono stati classificati dall’investigatore come neutropenici al basale. La terapia in tutti i pazienti è durata almeno 14 giorni. Il passaggio a una terapia orale con azoli era consentito nei pazienti clinicamente stabili dopo un trattamento con Anidulafungina Rompharm della durata minima di 5-10 giorni. La maggior parte dei pazienti presentava soltanto candidemia (85,7%). I patogeni più comuni isolati al basale sono stati C. tropicalis (12 pazienti), C. albicans (7 pazienti), C. glabrata (7 pazienti), C. krusei (7 pazienti) e C. parapsilosis (6 pazienti). Una risposta completa di successo alla fine della terapia endovenosa (endpoint primario) è stata osservata in 18/35 pazienti (51,4%), mentre al termine di tutta la terapia in 16/35 pazienti (45,7%). La mortalità per tutte le cause al giorno 28 è stata pari a 10/35 (28,6%). Una risposta completa di successo alla fine della terapia endovenosa e al termine di tutta la terapia è stata osservata con la stessa frequenza di 7/13 (53,8%) nei 13 pazienti con neutropenia classificati dall’investigatore al basale.

Dati aggiuntivi nei pazienti con infezioni di tessuti profondi

L’efficacia di Anidulafungina Rompharm (somministrata come dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del medicinale somministrati per via endovenosa una volta al giorno) in pazienti adulti con candidosi di tessuti profondi microbiologicamente confermata è stata valutata nell’analisi combinata di dati provenienti da cinque studi prospettici (uno studio comparativo e quattro studi aperti). La terapia nei pazienti è durata almeno 14 giorni. In quattro studi aperti, il passaggio a una terapia orale con azoli era consentito dopo un trattamento con Anidulafungina Rompharm della durata minima di 5-10 giorni. In totale, 129 pazienti sono stati inclusi in questa analisi. Ventuno di questi (16,3%) presentavano una candidemia concomitante. Il punteggio medio APACHE II era di 14,9 (range: 2–44). Le localizzazioni più comuni dell’infezione includevano la cavità addominale (54,3%; 70 su 129), il tratto epatobiliare (7,0%; 9 su 129), la cavità pleurica (5,4%; 7 su 129) e il rene (3,1%; 4 su 129). I patogeni più comuni isolati al basale dal sito di infezione nei tessuti profondi sono risultati essere C. albicans (64,3%; 83 su 129), C. glabrata (31,0%; 40 su 129), C. tropicalis (11,6%; 15 su 129) e C. krusei (5,4%; 7 su 129). I dati relativi alla risposta completa di successo alla fine della terapia endovenosa (endpoint primario) e al termine di tutta la terapia, nonché alla mortalità per tutte le cause alla visita di follow-up alla 6ª settimana sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 4. Frequenza di risposta completa soddisfacente e mortalità per tutte le cause nei pazienti con candidosi dei tessuti profondi – analisi combinata
	Popolazione MITT, n/N (%)
Risposta completa soddisfacente al termine della terapia endovenosa
Totale	102/129 (79,1)
Cavità addominale	51/70 (72,9)
Tratto epatobiliare	7/9 (77,8)
Cavità pleurica	6/7 (85,7)
Rene	3/4 (75,0)
Risposta completa soddisfacente al termine di tutta la terapia	94/129 (72,9)
Mortalità per tutte le cause	40/129 (31,0)
a La risposta completa soddisfacente è definita come successo clinico e microbiologico. b EOTIV – fine della terapia endovenosa; EOT – fine di tutta la terapia

Bambini

In uno studio prospettico, aperto, non comparativo e multinaizonale, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia dell'anidulafungina in 68 bambini di età compresa tra 1 mese e < 18 anni con candidosi invasiva, inclusa la candidemia (IKK). I pazienti sono stati stratificati per età (da 1 mese a < 2 anni, da 2 a < 5 anni e da 5 a < 18 anni) e hanno ricevuto anidulafungina per via endovenosa una volta al giorno (dose di carico di 3,0 mg/kg nel primo giorno e dose di mantenimento di 1,5 mg/kg al giorno successivamente) per 35 giorni, seguiti da un eventuale passaggio facoltativo a fluconazolo orale (6–12 mg/kg/die, con un massimo di 800 mg/die). Il follow-up è stato effettuato a 2 e 6 settimane dalla fine di tutta la terapia (ZVT).

Dei 68 pazienti trattati con anidulafungina, 64 avevano un'infezione da Candida microbiologicamente confermata e sono stati valutati per l'efficacia nella popolazione modificata di tutti i pazienti trattati (MITT). Nel complesso, in 61 pazienti (92,2%) la Candida era stata isolata esclusivamente dal sangue. I patogeni più frequentemente isolati sono stati: Candida albicans (25 pazienti [39,1%]), Candida parapsilosis (17 pazienti [26,6%]) e Candida tropicalis (9 pazienti [14,1%]). Una risposta completa di successo è stata definita come risposta clinica di successo (guarigione o miglioramento) e risposta microbiologica di successo (eradicazione o eradicazione presunta). I tassi complessivi di risposta completa di successo nella popolazione MITT sono riportati nella Tabella 5.

Riepilogo della risposta completa e soddisfacente nei gruppi di età, popolazione MITT
		Risposta completa e soddisfacente, n (%)
Tempo di valutazione	Risposta completa	Da 1 mese a < 2 anni (N = 16) n (n/N, %)	Da 2 a < 5 anni (N = 18) n (n/N, %)	Da 5 a < 18 anni (N = 30) n (n/N, %)	Totale (N = 64) n (n/N, %)
Conclusione della terapia endovenosa	Soddisfacente	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
	95 % CI	(41,3, 89,0)	(52,4, 93,6)	(47,2, 82,7)	(57,6, 81,1)
Conclusione di tutta la terapia	Soddisfacente	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
	95 % CI	(41,3, 89,0)	(52,4, 93,6)	(50,6, 85,3)	(59,2, 82,4)
Follow-up a 2 settimane	Soddisfacente	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
	95 % CI	(41,3, 89,0)	(46,5, 90,3)	(54,1, 87,7)	(59,2, 82,4)
Follow-up a 6 settimane	Soddisfacente	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
	95 % CI	(41,3, 89,0)	(41,0, 86,7)	(47,2, 82,7)	(54,3, 78,4)
95 % CI — intervallo di confidenza binomiale esatto al 95 % secondo il metodo di Clopper-Pearson; Conclusione della terapia endovenosa — fine del trattamento endovenoso; Conclusione di tutta la terapia — fine di tutta la terapia; Follow-up — monitoraggio successivo; MITT — popolazione modificata di tutti i pazienti trattati; N — numero di soggetti nella popolazione; n — numero di soggetti con risposta.

Farmacocinetica

Proprietà farmacocinetiche generali

La farmacocinetica dell'anidulafungina è stata descritta in volontari sani, in sottogruppi speciali e in pazienti trattati con anidulafungina. È stata osservata una bassa variabilità intersoggetto nell'esposizione sistemica al farmaco (coefficiente di variazione di circa il 25%). La condizione di equilibrio è stata raggiunta entro il primo giorno dopo la somministrazione della dose di carico (dose di mantenimento raddoppiata).

Distribuzione

La farmacocinetica dell'anidulafungina è caratterizzata da una breve emivita (0,5–1 ora) e da un volume di distribuzione di 30–50 l, simile al volume totale dei liquidi corporei. L'anidulafungina si lega in larga misura (> 99%) alle proteine plasmatiche umane. Non sono stati condotti studi specifici sulla distribuzione dell'anidulafungina nei tessuti umani. Per questo motivo, attualmente non è disponibile informazione riguardo al passaggio dell'anidulafungina nel liquido cerebrospinale (LCR) e/o attraverso la barriera emato-encefalica.

Biotrasformazione

Non è stato osservato un metabolismo epatico dell'anidulafungina. L'anidulafungina non è un substrato, induttore o inibitore clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450. È improbabile che l'anidulafungina eserciti un effetto clinicamente significativo sul metabolismo di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450.

A livelli fisiologici di temperatura e pH, l'anidulafungina subisce una lenta degradazione chimica in un composto peptidico ad anello aperto, privo di attività antifungina. L'emivita dell'anidulafungina in vitro in condizioni fisiologiche è di circa 24 ore. In vivo, il composto ad anello aperto viene successivamente trasformato in prodotti peptidici di degradazione ed eliminato principalmente attraverso l'escrezione biliare.

Eliminazione

La clearance dell'anidulafungina è di circa 1 l/ora. La fase principale dell'emivita dell'anidulafungina è di circa 24 ore, corrispondente alla maggior parte del profilo «concentrazione plasmatica del farmaco-tempo», mentre la fase terminale dell'emivita è di 40–50 ore, corrispondente alla fase terminale di eliminazione di questo profilo.

In uno studio clinico su soggetti sani, è stata somministrata una dose singola di anidulafungina marcata con isotopo radioattivo (14C) (~ 88 mg). Circa il 30% della dose radioattiva somministrata è stata recuperata nelle feci dopo oltre 9 giorni, di cui meno del 10% come farmaco inalterato. Meno dell'1% della dose radioattiva somministrata è stata recuperata nelle urine, indicando una clearance renale trascurabile. Entro 6 giorni dalla somministrazione, le concentrazioni di anidulafungina sono scese al di sotto del limite inferiore della quantificazione. Otto settimane dopo la somministrazione, sono state rilevate quantità trascurabili di composti radioattivi nel sangue, nelle urine e nelle feci.

Linearità

L'anidulafungina presenta una farmacocinetica lineare in un ampio intervallo di dosi (15–130 mg) quando somministrata una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Pazienti con infezioni fungine. La farmacocinetica dell'anidulafungina nei pazienti con infezioni fungine è simile a quella osservata in soggetti sani, in base ad analisi farmacocinetiche di popolazione. Con un dosaggio giornaliero di 200/100 mg e una velocità di infusione di 1,1 mg/min, le concentrazioni di equilibrio massima (Cmax) e minima (Cmin) possono raggiungere circa 7 e 3 mg/l rispettivamente, con un valore medio dell'AUC di equilibrio di circa 110 mg·h/l.

Peso corporeo. Sebbene il peso sia stato identificato come fonte di variabilità della clearance nell'analisi farmacocinetica di popolazione, il suo impatto clinico sulla farmacocinetica dell'anidulafungina è minimo.

Sesso. Le concentrazioni plasmatiche di anidulafungina in uomini e donne sani sono state simili. Negli studi su pazienti trattati con dosi multiple, la clearance del farmaco negli uomini è risultata leggermente più rapida (circa il 22%).

Pazienti anziani. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la mediana della clearance differisce leggermente tra il gruppo di età avanzata (≥ 65 anni, clearance media = 1,07 l/ora) e il gruppo più giovane (< 65 anni, clearance media = 1,22 l/ora), ma l'intervallo di clearance è risultato simile.

Appartenenza etnica. La farmacocinetica dell'anidulafungina è risultata simile in soggetti di razza caucasica, afroamericani, asiatici e ispanici.

Pazienti HIV-positivi. Indipendentemente dall'uso concomitante di terapia antiretrovirale, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti HIV-positivi.

Insufficienza epatica. L'anidulafungina non è metabolizzata nel fegato. La farmacocinetica dell'anidulafungina è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica di classe A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh. Le concentrazioni di anidulafungina nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza epatica non sono aumentate. Sebbene nei pazienti con insufficienza epatica di classe C secondo Child-Pugh sia stata osservata una leggera riduzione dell'AUC, questa riduzione rientra nell'intervallo dei livelli di AUC ottenuti in soggetti sani.

Insufficienza renale. L'anidulafungina ha una clearance renale trascurabile (< 1%). In uno studio clinico su pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave o con insufficienza renale allo stadio terminale (pazienti in dialisi), la farmacocinetica dell'anidulafungina è risultata simile a quella osservata in soggetti con funzionalità renale normale. L'anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente dal momento della emodialisi.

Pediatria. La farmacocinetica dell'anidulafungina dopo almeno 5 dosi giornaliere è stata studiata in 24 pazienti immunocompromessi, in età pediatrica (2–11 anni) e adolescenziale (12–17 anni), con neutropenia. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto il primo giorno dopo la dose di carico (doppia della dose di mantenimento), e i valori di Cmax e AUCss di equilibrio sono aumentati in modo proporzionale alla dose. L'esposizione sistemica dopo una dose giornaliera di mantenimento di 0,75 e 1,5 mg/kg/giorno in questa popolazione è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti dopo dosi di 50 e 100 mg/giorno rispettivamente. Entrambi gli schemi sono stati ben tollerati da questi pazienti.

La farmacocinetica dell'anidulafungina è stata studiata in 66 bambini (età da 1 mese a < 18 anni) con infezioni invasive da Candida in uno studio pediatrico prospettico, aperto e non comparativo, con dose di carico di 3,0 mg/kg e dose di mantenimento di 1,5 mg/kg/giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati combinati ottenuti in adulti e bambini con infezioni invasive da Candida, i valori medi di esposizione di equilibrio (AUC0–24,ss e Cmin,ss) in tutti i gruppi d'età (da 1 mese a < 2 anni, da 2 a < 5 anni e da 5 a < 18 anni) sono risultati paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con 200 mg di dose di carico e 100 mg/giorno di dose di mantenimento. La clearance corretta per peso corporeo (l/ora/kg) e il volume di distribuzione di equilibrio (l/kg) sono risultati simili tra i gruppi d'età.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Trattamento delle infezioni invasive da Candida in adulti e bambini da 1 mese a < 18 anni di età (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità ad altri medicinali della classe degli echinocandini.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L'anidulafungina non è clinicamente significativa come induttore o inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Tuttavia, gli studi in vitro non escludono completamente la possibilità di interazioni in condizioni in vivo.

Sono stati condotti studi sull'interazione tra anidulafungina e altri medicinali che possono essere somministrati contemporaneamente. Quando anidulafungina viene somministrata contemporaneamente a ciclosporina, voriconazolo o tacrolimus, non è raccomandata alcuna correzione della dose di nessuno di questi medicinali; quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente ad anfotericina B o rifampicina, non è necessaria alcuna correzione della dose di anidulafungina.

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

L'uso del medicinale Anidulafungina Rompharm in pazienti con endocardite da Candida, osteomielite o meningite non è stato studiato.

L'efficacia del farmaco è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti con neutropenia (vedere paragrafo "Proprietà farmacologiche").

Popolazione pediatrica

L'uso del medicinale Anidulafungina Rompharm nei neonati (età < 1 mese) non è raccomandato. Nella scelta del trattamento per i neonati, occorre considerare lo spettro d'azione nei confronti della candidiasi disseminata, compreso il sistema nervoso centrale (SNC). Modelli preclinici di infezione indicano che per una adeguata penetrazione nel SNC sono necessarie dosi più elevate di anidulafungina, il che comporterebbe un'esposizione più elevata al polisorbato 80, sostanza eccipiente. Alte dosi di polisorbati sono state associate a tossicità potenzialmente letale nei neonati.

Non esistono dati clinici che confermino l'efficacia e la sicurezza di dosi di anidulafungina superiori a quelle raccomandate nel paragrafo "Modalità e posologia di somministrazione".

Effetto sul fegato

Sono stati osservati aumenti dei livelli degli enzimi epatici in volontari sani e in pazienti trattati con anidulafungina. In alcuni pazienti con gravi patologie di base, che ricevevano contemporaneamente anidulafungina e numerosi altri farmaci, sono state osservate alterazioni epatiche clinicamente significative. Sono stati riportati casi isolati di disfunzione epatica, epatite o insufficienza epatica. I pazienti che presentano un aumento dei livelli degli enzimi epatici durante il trattamento con anidulafungina devono essere monitorati attentamente per individuare precocemente segni di peggioramento della funzionalità epatica e per valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento della terapia con anidulafungina.

Reazioni anafilattiche

Durante l'uso di anidulafungina sono state riportate reazioni anafilattiche, inclusivo lo shock. In caso di comparsa di tali reazioni, l'anidulafungina deve essere sospesa e deve essere istituito un trattamento adeguato.

Reazioni correlate all'infusione

Durante l'uso di anidulafungina sono state osservate reazioni avverse correlate all'infusione, comprese eruzioni cutanee, orticaria, arrossamento patologico, prurito, dispnea, broncospasmo e ipotensione. Le reazioni correlate all'infusione sono rare se la velocità di infusione non supera 1,1 mg/min (vedere paragrafo "Effetti indesiderati").

Un'esacerbazione delle reazioni correlate all'infusione in seguito alla somministrazione concomitante di anestetici è stata osservata in uno studio preclinico (su ratti). L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Tuttavia, si raccomanda cautela quando si somministra anidulafungina in concomitanza con anestetici.

Contenuto di fruttosio

Il medicinale Anidulafungina Rompharm contiene fruttosio.

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) non deve essere somministrato questo medicinale, a meno che non sia strettamente necessario.

Nei neonati e nei bambini piccoli (sotto i 2 anni) l'IEF può non essere diagnosticata. I medicinali per uso endovenoso contenenti fruttosio possono essere potenzialmente letali e non devono essere somministrati a questa popolazione di pazienti, a meno che non vi sia un'urgente necessità clinica o non siano disponibili alternative. Prima di prescrivere questo medicinale, occorre effettuare un'accurata anamnesi per identificare sintomi di IEF in ogni paziente.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio. Questo aspetto può essere comunicato ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Il medicinale Anidulafungina Rompharm può essere diluito con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafo "Preparazione del medicinale per l'uso") e ciò deve essere considerato nel calcolo della quantità totale di sodio proveniente da tutte le fonti che il paziente riceverà.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Anidulafungina Rompharm non deve essere usata durante la gravidanza.

Non è noto se l'anidulafungina passi nel latte materno umano. La decisione di continuare o interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con anidulafungina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il neonato e i benefici del trattamento con anidulafungina per la madre.

Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Non sono stati effettuati studi specifici sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, occorre tenere in considerazione le informazioni riportate nel paragrafo "Effetti indesiderati".

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con Anidulafungina Rompharm deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine invasive. Prima dell'inizio della terapia devono essere prelevati campioni per l'isolamento della coltura fungina. La terapia può essere iniziata prima di ricevere i risultati di tali analisi; successivamente, in base ai risultati ottenuti, la terapia potrà essere adeguatamente corretta.

Pazienti adulti (dosi e durata del trattamento)

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico singola nel primo giorno di 200 mg, seguita da una somministrazione giornaliera di 100 mg del farmaco.

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica del paziente alla terapia. In generale, la terapia antifungina deve essere proseguita per almeno 14 giorni dopo il riscontro di risultati di laboratorio che confermino l'assenza di funghi.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso del farmaco per periodi superiori a 35 giorni con una dose di 100 mg.

Pazienti pediatrici (età da 1 mese a < 18 anni) (dosi e durata del trattamento)

Una dose di carico singola di 3,0 mg/kg (non superiore a 200 mg) deve essere somministrata nel primo giorno, seguita da una dose di mantenimento giornaliera di 1,5 mg/kg (non superiore a 100 mg).

La durata del trattamento deve basarsi sulla risposta clinica del paziente.

In generale, la terapia antifungina deve protrarsi per almeno 14 giorni dopo l'ultimo risultato positivo della coltura fungina.

Modalità di somministrazione. Anidulafungina Rompharm deve essere somministrata per via endovenosa in infusione. Anidulafungina Rompharm non deve essere somministrata come iniezione bolus.

Anidulafungina Rompharm deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione di 3,33 mg/ml e successivamente diluita fino a una concentrazione di 0,77 mg/ml per ottenere una soluzione finale per infusione. Per i pazienti pediatrici, il volume della soluzione per infusione necessario per somministrare la dose varierà in base al peso corporeo del bambino. Le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione sono descritte nella sezione «Preparazione del medicinale prima dell’uso».

Preparazione del medicinale prima dell’uso. Anidulafungina Rompharm deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluita ESCLUSIVAMENTE con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%). Non sono stati studiati la compatibilità della soluzione ricostituita di Anidulafungina Rompharm con altre soluzioni per somministrazione endovenosa o con altri medicinali somministrati per via endovenosa, eccetto la soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o la soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%). La soluzione per infusione non deve essere congelata.

Ricostituzione

Il contenuto di ogni flaconcino deve essere ricostituito in condizioni asettiche con 30 ml di acqua per preparazioni iniettabili, al fine di ottenere una concentrazione di 3,33 mg/ml. Il tempo di ricostituzione può richiedere fino a 5 minuti. Se dopo ulteriore diluizione si osservano particelle visibili o un cambiamento di colore nella soluzione, questa non deve essere utilizzata.

Diluizione e infusione

Prima della somministrazione, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle visibili e variazioni di colore, qualora il tipo di soluzione e del contenitore lo permettano. Se si osservano particelle solide o variazioni di colore, la soluzione non deve essere utilizzata.

Pazienti adulti

Il contenuto del flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere trasferito in condizioni asettiche in un contenitore per infusione endovenosa contenente soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per ottenere la concentrazione appropriata del farmaco Anidulafungina Rompharm. Nella tabella seguente sono riportate le istruzioni per la diluizione fino alla concentrazione di 0,77 mg/ml della soluzione finale per infusione e le indicazioni per l'infusione per ciascuna dose.

Requisiti di diluizione per l'uso del medicinale Anidulafungina Rompharm

Dosaggio	Numero di confezioni	Volume del solvente per la ricostituzione	Volume della soluzione per infusioneA	Volume totale dell'infusione prontaB	Velocità di somministrazione dell'infusione	Durata minima dell'infusione
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/min oppure 84 ml/ora	90 min.
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/min oppure 84 ml/ora	180 min.

A oppure 9 mg/ml (0,9 %) cloruro di sodio per infusione, oppure 50 mg/ml (5 %) glucosio per infusione.

B Concentrazione della soluzione per infusione 0,77 mg/ml.

La velocità raccomandata di infusione non deve superare 1,1 mg/min, equivalente a 1,4 ml/min o 84 ml/ora, per la soluzione ricostituita e diluita secondo le istruzioni. Le reazioni correlate all'infusione di anidulafungina sono rare se la velocità di somministrazione non supera 1,1 mg/min.

Bambini

Per i bambini di età compresa tra 1 mese e < 18 anni, il volume della soluzione per infusione necessario per somministrare la dose varierà in base al peso corporeo del paziente. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita fino a una concentrazione di 0,77 mg/ml per ottenere la soluzione finale per infusione. Si raccomanda l'uso di una siringa programmabile o di una pompa per infusione. La velocità di infusione non deve superare 1,1 mg/min (equivalente a 1,4 ml/min o 84 ml/ora, dopo ricostituzione e diluizione secondo le istruzioni) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni particolari di impiego»).

1. Calcolare la dose per il paziente e ricostituire il contenuto del flacone(i) necessario secondo le istruzioni per la ricostituzione, al fine di ottenere una concentrazione di 3,33 mg/ml (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni particolari di impiego»).
2. Calcolare il volume (ml) di anidulafungina ricostituita necessario:
   • volume di anidulafungina (ml) = dose di anidulafungina (mg) ÷ 3,33 mg/ml.
3. Calcolare il volume totale della soluzione da infondere (ml) necessario per ottenere una concentrazione finale di 0,77 mg/ml:
   • volume totale della soluzione da infondere (ml) = dose di anidulafungina (mg) ÷ 0,77 mg/ml.
4. Calcolare il volume di solvente [5 % destrosio per iniezione, USP oppure 0,9 % cloruro di sodio per iniezione, US0 (soluzione fisiologica)] necessario per preparare la soluzione da infondere:
   • volume di solvente (ml) = volume totale della soluzione da infondere (ml) – volume di anidulafungina (ml).
5. Trasferire in condizioni asettiche i volumi necessari (ml) di anidulafungina e di 5 % destrosio per iniezione, USP oppure 0,9 % cloruro di sodio per iniezione, USP (soluzione fisiologica) in una siringa per infusione o in un sacchetto per infusione endovenosa, secondo quanto necessario per l'uso.

Eventuali residui del medicinale o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pazienti con compromissione epatica o renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave, né nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, inclusi i pazienti in trattamento dialitico. Anidulafungina Rompharm può essere somministrata indipendentemente dal momento dell'emodialisi.

Altre popolazioni speciali.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti adulti in base al sesso, al peso corporeo, all'etnia, alla presenza di infezione da HIV o all'età avanzata.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Anidulafungina Rompharm non sono state stabilite nei neonati (età < 1 mese).

Sovradosaggio

Come in ogni caso di sovradosaggio, se necessario, si adottino le misure terapeutiche generali.

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi reazioni avverse descritte nella sezione «Effetti indesiderati».

Durante gli studi clinici è stato riportato un caso di somministrazione accidentale di una dose di carico di anidulafungina da 400 mg. Non sono stati riportati effetti collaterali clinicamente rilevanti. In uno studio condotto su 10 volontari sani ai quali è stata somministrata una dose di carico di 260 mg di anidulafungina seguita da 130 mg di anidulafungina al giorno, non è stata osservata tossicità tale da richiedere un limite di dose. In tre dei dieci pazienti si è osservato un aumento asintomatico delle transaminasi (fino a 3 volte il limite superiore della norma), che si è risolto spontaneamente.

Durante uno studio clinico pediatrico, un soggetto ha ricevuto due dosi di anidulafungina pari al 143 % della dose prevista. Non sono state riportate reazioni avverse cliniche.

L'anidulafungina non è dializzabile.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici con anidulafungina sono stati riportati effetti indesiderati correlati all'infusione, inclusi eruzioni cutanee, prurito, dispnea, broncospasmo, ipotensione arteriosa (eventi comuni), vampate e orticaria (eventi non comuni) (si veda il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati correlati a qualsiasi causa (termini MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]), relativi a 840 soggetti trattati con 100 mg di anidulafungina.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7. Effetti indesiderati

Sistemi corporei	Molto frequenti	Frequenti	Non comuni	Frequenza non nota
Apparato emolinfopoietico			Coagulopatia
Apparato immunitario				Shock anafilattico, reazione anafilattica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipotassiemia	Iperglicemia
Sistema nervoso		Convulsioni, cefalea
Patologie del sistema vascolare		Ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa	Rosolia patologica, vampate
Apparato respiratorio, torace e mediastino		Broncospasmo, dispnea
Apparato gastrointestinale	Diarrea, nausea	Vomito	Dolore nell'area superiore dell'addome
Apparato epatobiliare		Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, colestasi	Aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi
Pelle e tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea, prurito	Orticaria
Apparato renale e urinario		Aumento della creatinina nel sangue
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione			Dolore in sede di somministrazione del farmaco

* Vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso».

Bambini

La sicurezza dell’anidulafungina è stata valutata in 68 bambini (di età compresa tra 1 mese e < 18 anni) con candidiasi invasiva in uno studio pediatrico prospettico, aperto, non comparativo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Alcune reazioni avverse epatobiliari, compreso l’aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), sono state osservate con maggiore frequenza nei bambini (7–10 %) rispetto agli adulti (2 %). Sebbene ciò possa essere attribuibile alla gravità della malattia di base, non si può escludere che le reazioni avverse epatobiliari si verifichino più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 36 mesi.

Soluzione ricostituita. La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Soluzione ricostituita e diluita. La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione (ricostituita e diluita) è stata dimostrata per 48 ore a 25 °C, quando la soluzione ricostituita è stata diluita in cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per infusione o in glucosio 50 mg/ml (5 %). La soluzione per infusione (ricostituita e diluita) deve essere utilizzata immediatamente.

Anidulafungina Rompharm non contiene sostanze conservanti. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il responsabile dello stoccaggio e delle condizioni di conservazione prima dell’uso è l’utilizzatore.

Condizioni di conservazione. Conservare in frigorifero (2–8 °C).

Incompatibilità. Anidulafungina Rompharm non deve essere miscelata con altri medicinali o soluzioni, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 100 mg in un flaconcino, 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. K.T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Eroilor n. 1A, città di Otopeni, 075100, distretto di Ilfov, Romania – edifici Rompharm 1 e Rompharm 2.