Anidulafungina Rompharm

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ANIDULAFUNGINA ROMPHARM (ANIDULAFUNGIN ROMPHARM)

Composición:

Principio activo: anidulafungina;

1 frasco contiene 100 mg de anidulafungina;

Excipientes: fructosa, manitol, polisorbato 80, ácido tartárico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Liofilizado para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico.

Código ATC J02AX06.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La anidulafungina es un échinocandina semisintética, un lipopéptido producido por fermentación de productos de Aspergillus nidulans. La anidulafungina inhibe selectivamente la enzima 1,3-β-D-glucano sintasa, una enzima fúngica ausente en las células de mamíferos. Como consecuencia, se altera la formación de la 1,3-β-D-glucano, componente esencial de la pared celular fúngica. La anidulafungina posee actividad fungicida frente a diversas especies del género Candida y actividad en las zonas de crecimiento activo de los hifas del hongo Aspergillus fumigatus.

Actividad in vitro

La anidulafungina ha demostrado actividad in vitro frente a C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei e C. tropicalis. La relevancia clínica de estos datos se describe más adelante («Eficacia clínica y seguridad»). Las cepas con mutaciones en las regiones de «puntos calientes» del gen diana no respondieron al tratamiento o se clasificaron como infecciones resistentes. En la mayoría de los casos clínicos se utilizó caspofungina. Sin embargo, en estudios experimentales con animales, estas mutaciones confieren resistencia cruzada a los tres échinocandinas, por lo que tales cepas se consideran resistentes a los échinocandinas hasta que se disponga de nueva experiencia clínica con anidulafungina.

La actividad in vitro de la anidulafungina frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En concreto, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de anidulafungina para C. parapsilosis son más elevadas que para otras especies de Candida. El Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido una metodología estandarizada para determinar la sensibilidad de las especies de Candida a la anidulafungina, así como los correspondientes umbrales de corte interpretativos.

Actividad in vivo

Tras la administración parenteral, anidulafungina fue eficaz frente a hongos del género Candida, como se demostró en modelos con ratones y conejos inmunocompetentes e inmunocomprometidos. La administración de anidulafungina aumentó la supervivencia en los animales y redujo la carga fúngica en órganos debida a especies del género Candida, determinada entre 24 y 96 horas tras la última dosis del fármaco.

Las infecciones experimentales incluían infección diseminada por C. albicans en conejos con neutropenia, infección esofágica/infección orofaríngea en conejos con neutropenia por C. albicans resistente a fluconazol, e infección diseminada en ratones con neutropenia por C. glabrata resistente a fluconazol.

Eficacia y seguridad clínicas

Candidemia y otras formas de candidiasis invasiva

La seguridad y eficacia de anidulafungina se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico, internacional de fase 3, en pacientes sin neutropenia primaria que presentaban candidemia, así como en un número limitado de pacientes con candidiasis de tejidos profundos o enfermedad asociada con formación de abscesos. Se excluyeron específicamente del estudio a pacientes con endocarditis por Candida, osteomielitis o meningitis, o aquellos cuya infección fuera causada por cepas de C. krusei. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir bien anidulafungina (una dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg por vía intravenosa una vez al día), bien fluconazol (una dosis de carga intravenosa de 800 mg seguida de 400 mg por vía intravenosa una vez al día), y se estratificaron según la puntuación en la escala APACHE II (≤ 20 y > 20) y la presencia o ausencia de neutropenia. El tratamiento se administró durante al menos 14 días y no más de 42 días.

Los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio y que previamente al inicio del estudio resultaron positivos para especies de Candida en cultivos obtenidos de sitios normalmente estériles, se incluyeron en la población modificada en intención de tratar (MITT, por sus siglas en inglés), que incluyó a todos los pacientes que recibieron tratamiento. En el análisis primario de eficacia, que evaluó la respuesta completa en la población MITT al final del tratamiento intravenoso, se comparó anidulafungina con fluconazol mediante un análisis estadístico preespecificado de dos etapas (primero un enfoque de no inferioridad y luego uno de superioridad). Una respuesta completa satisfactoria debía incluir mejoría clínica y erradicación del patógeno micótico. El seguimiento de los pacientes se realizó durante 6 semanas tras la finalización de todo el tratamiento. Un total de 256 pacientes, con edades comprendidas entre 16 y 91 años, fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. La especie más frecuente aislada al inicio fue C. albicans (63,8 % en el grupo de anidulafungina y 59,3 % en el grupo de fluconazol). Otras especies menos frecuentes fueron C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) y C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), con 20, 13 y 15 cepas respectivamente de estas tres últimas especies en el grupo de anidulafungina. La mayoría de los pacientes tenían una puntuación APACHE II ≤ 20, y hubo muy pocos pacientes con neutropenia.

Los datos sobre eficacia, tanto generales como por subgrupos, se presentan a continuación en la Tabla 2.

a Cálculo: anidulafungina menos fluconazol.

b Con candidemia asociada o sin ella.

c Intraperitoneal.

d Los datos se presentan para pacientes con un único patógeno en el momento basal.

e Intervalos de confianza del 98,3 %, que posteriormente se ajustaron para comparaciones múltiples de puntos temporales secundarios.

La mortalidad en ambos grupos (anidulafungina y fluconazol) se presenta a continuación en la Tabla 3.

Datos adicionales sobre pacientes con neutropenia

La eficacia de la anidulinafungalina (administrada como dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) en adultos con neutropenia (definida según los criterios: recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 cél/mm³, leucocitos ≤ 500 cél/mm³ o el paciente clasificado por el investigador como con neutropenia al inicio) y candidiasis invasiva microbiológicamente confirmada se evaluó mediante el análisis combinado de datos de cinco estudios prospectivos (uno comparativo frente a caspofungina y cuatro abiertos no comparativos). El tratamiento en los pacientes duró al menos 14 días. En pacientes clínicamente estables, se permitió el paso a terapia oral con azoles tras al menos 5 a 10 días de tratamiento con anidulinafungalina. En total, 46 pacientes fueron incluidos en este análisis. La mayoría de los pacientes tenían únicamente candidemia (84,8 %; 39/46). Los patógenos más frecuentes aislados al inicio fueron C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) y C. glabrata (15,2 %; 7/46). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) se observó en 26/46 casos (56,5 %) y al final de todo el tratamiento en 24/46 (52,2 %). La mortalidad por todas las causas al final del estudio (visita de seguimiento en la semana 6) fue de 21/46 (45,7 %).

La eficacia de la anidulinafungalina en adultos con neutropenia (definida como recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 cél/mm³ al inicio) e infección por candidiasis invasiva se evaluó en un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado. Los pacientes elegibles recibieron anidulinafungalina (dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) o caspofungina (dosis de carga intravenosa de 70 mg seguida de 50 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) (aleatorización 2:1). El tratamiento duró al menos 14 días. En pacientes clínicamente estables, se permitió el paso a terapia oral con azoles tras al menos 10 días de tratamiento con el medicamento en estudio. En total, 14 pacientes con neutropenia e infección por candidiasis invasiva microbiológicamente confirmada (población MITT) fueron incluidos en el estudio (11 en el grupo de anidulinafungalina y 3 en el grupo de caspofungina). La mayoría de los pacientes tenían únicamente candidemia. Los patógenos más frecuentes aislados al inicio fueron C. tropicalis (4 en anidulinafungalina, 0 en caspofungina), C. parapsilosis (2 en anidulinafungalina, 1 en caspofungina), C. krusei (2 en anidulinafungalina, 1 en caspofungina) y C. ciferrii (2 en anidulinafungalina, 0 en caspofungina). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) se observó en 8/11 (72,7 %) con anidulinafungalina y en 3/3 (100,0 %) con caspofungina (diferencia –27,3; IC 95 % –80,9; 40,3); la respuesta completa satisfactoria al final de todo el tratamiento se observó en 8/11 (72,7 %) con anidulinafungalina y en 3/3 (100,0 %) con caspofungina (diferencia –27,3; IC 95 % –80,9; 40,3). La mortalidad por todas las causas hasta la visita de seguimiento en la semana 6 fue de 4/11 (36,4 %) con anidulinafungalina (población MITT) y de 2/3 (66,7 %) con caspofungina.

Los pacientes con candidiasis invasiva microbiológicamente confirmada (población MITT) y neutropenia se identificaron en el análisis combinado de datos de cuatro estudios prospectivos abiertos no comparativos con diseño similar. La eficacia de la anidulinafungalina (administrada como dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) se evaluó en 35 adultos con neutropenia, de los cuales en 22 pacientes se definió neutropenia según los criterios: recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 cél/mm³ o leucocitos ≤ 500 cél/mm³, y 13 pacientes fueron clasificados por el investigador como con neutropenia al inicio. El tratamiento en todos los pacientes duró al menos 14 días. En pacientes clínicamente estables, se permitió el paso a terapia oral con azoles tras al menos 5 a 10 días de tratamiento con anidulinafungalina. La mayoría de los pacientes tenían únicamente candidemia (85,7 %). Los patógenos más frecuentes aislados al inicio fueron C. tropicalis (12 pacientes), C. albicans (7 pacientes), C. glabrata (7 pacientes), C. krusei (7 pacientes) y C. parapsilosis (6 pacientes). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) se observó en 18/35 casos (51,4 %) y al final de todo el tratamiento en 16/35 (45,7 %). La mortalidad por todas las causas al día 28 fue de 10/35 (28,6 %). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso y al final de todo el tratamiento se observó con la misma frecuencia de 7/13 (53,8 %) en los 13 pacientes con neutropenia clasificados por el investigador al inicio.

Datos adicionales sobre pacientes con infecciones de tejidos profundos

La eficacia de la anidulinafungalina (administrada como dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) en adultos con candidiasis de tejidos profundos microbiológicamente confirmada se evaluó mediante el análisis combinado de datos de cinco estudios prospectivos (uno comparativo y cuatro abiertos). El tratamiento en los pacientes duró al menos 14 días. En cuatro estudios abiertos, se permitió el paso a terapia oral con azoles tras al menos 5 a 10 días de tratamiento con anidulinafungalina. En total, 129 pacientes fueron incluidos en este análisis. Veintiuno de ellos (16,3 %) presentaban candidemia concomitante. La puntuación media en la escala APACHE II fue de 14,9 (rango: 2–44). Las localizaciones más frecuentes de la infección incluyeron cavidad abdominal (54,3 %; 70 de 129), tracto hepatobiliar (7,0 %; 9 de 129), cavidad pleural (5,4 %; 7 de 129) y riñón (3,1 %; 4 de 129). Los patógenos más frecuentes aislados al inicio desde el sitio de infección en tejidos profundos fueron C. albicans (64,3 %; 83 de 129), C. glabrata (31,0 %; 40 de 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 de 129) y C. krusei (5,4 %; 7 de 129). Los datos sobre la respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) y al final de todo el tratamiento, así como sobre la mortalidad por todas las causas hasta la visita de seguimiento en la semana 6, se presentan en la Tabla 5.

Niños

En un estudio prospectivo, abierto y no comparativo, realizado en múltiples países, se evaluó la seguridad y eficacia del uso de anidulafungina en 68 niños de 1 mes a menos de 18 años de edad con candidiasis invasiva, incluida la candidemia (CEC). Los pacientes fueron estratificados por edad (de 1 mes a < 2 años, de 2 a < 5 años y de 5 a < 18 años) y recibieron anidulafungina por vía intravenosa una vez al día (dosis de carga de 3,0 mg/kg el primer día y dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg/día a partir de entonces) durante 35 días, seguido opcionalmente de un cambio a fluconazol por vía oral (6–12 mg/kg/día, con un máximo de 800 mg/día). El seguimiento de los pacientes se realizó a las 2 y 6 semanas tras finalizar todo el tratamiento (EOT).

De los 68 pacientes que recibieron anidulafungina, 64 presentaban una infección por Candida confirmada microbiológicamente y fueron evaluados para eficacia en la población modificada de todos los pacientes tratados (MITT). En general, en 61 pacientes (92,2 %) la Candida se aisló únicamente a partir de la sangre. Los patógenos más frecuentemente aislados fueron: Candida albicans (25 pacientes [39,1 %]), Candida parapsilosis (17 pacientes [26,6 %]) y Candida tropicalis (9 pacientes [14,1 %]). La respuesta completa satisfactoria se definió como respuesta clínica exitosa (curación o mejoría) y respuesta microbiológica exitosa (erradicación o erradicación presunta). Las tasas generales de respuesta completa satisfactoria en la población MITT se muestran en la Tabla 5.

Farmacocinética

Propiedades farmacocinéticas generales

La farmacocinética de anidulafungina ha sido descrita en voluntarios sanos, en subgrupos especiales y en pacientes tratados con anidulafungina. Se observó una baja variabilidad interindividual en la exposición sistémica del fármaco (el coeficiente de variación fue de aproximadamente el 25 %). Se alcanzó la concentración en estado de equilibrio en el primer día tras la administración de la dosis de carga (doble de la dosis de mantenimiento).

Distribución

La farmacocinética de anidulafungina se caracteriza por un corto período de semivida (0,5–1 h) y un volumen de distribución de 30–50 l, cercano al volumen total de líquido corporal. Anidulafungina se une en gran medida (> 99 %) a las proteínas plasmáticas humanas. No se han realizado estudios específicos sobre la distribución de anidulafungina en los tejidos humanos. Debido a esto, actualmente no existe información sobre la penetración de anidulafungina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y/o a través de la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

No se ha observado metabolismo hepático de anidulafungina. Anidulafungina no es un sustrato, inductor ni inhibidor clínicamente relevante de las isoformas del citocromo P450. Es poco probable que anidulafungina ejerza un efecto clínicamente relevante sobre el metabolismo de fármacos metabolizados por las isoformas del citocromo P450.

A niveles fisiológicos de temperatura y pH, anidulafungina sufre una lenta degradación química a un compuesto peptídico con anillo abierto que carece de actividad antifúngica. El período de semivida de anidulafungina in vitro en condiciones fisiológicas es de aproximadamente 24 horas. In vivo, el compuesto con anillo abierto se transforma posteriormente en productos peptídicos de degradación y se elimina principalmente mediante excreción biliar.

Eliminación

El aclaramiento de anidulafungina es de aproximadamente 1 l/h. La fase principal del período de semivida de anidulafungina es de aproximadamente 24 horas, lo que corresponde a la mayor parte del perfil «concentración plasmática del fármaco en función del tiempo», mientras que la fase terminal del período de semivida es de 40–50 horas, lo que corresponde a la fase de eliminación terminal de este perfil.

En un estudio clínico con una dosis única administrada a sujetos sanos, se administró anidulafungina marcada con isótopo radiactivo (14C) (~ 88 mg). Aproximadamente el 30 % de la dosis radiactiva administrada se excretó por heces en más de 9 días, de los cuales menos del 10 % correspondió al fármaco sin cambios. Menos del 1 % de la dosis radiactiva administrada se excretó por orina, lo que indica un aclaramiento renal insignificante. A las 6 días tras la administración del fármaco, las concentraciones de anidulafungina descendieron por debajo del límite inferior de cuantificación. A las 8 semanas tras la administración del fármaco, se detectó una cantidad insignificante de compuestos radiactivos en sangre, orina y heces.

Linealidad

Anidulafungina presenta farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis (15–130 mg) cuando se administra una vez al día.

Poblaciones especiales

Pacientes con infecciones fúngicas. La farmacocinética de anidulafungina en pacientes con infecciones fúngicas es similar a la observada en personas sanas, según los análisis farmacocinéticos poblacionales. Tras la administración del fármaco a una dosis diaria de 200/100 mg y a una velocidad de infusión de 1,1 mg/min, las concentraciones máximas (Cmax) y mínimas (Cmin) en estado de equilibrio pueden alcanzar aproximadamente 7 y 3 mg/l, respectivamente, con un valor medio del AUC en estado de equilibrio de aproximadamente 110 mg·h/l.

Peso corporal. Aunque el peso se identificó como una fuente de variabilidad del aclaramiento en el análisis farmacocinético poblacional, su relevancia clínica para la farmacocinética de anidulafungina es pequeña.

Sexo. Las concentraciones plasmáticas de anidulafungina en hombres y mujeres sanos fueron similares. En estudios con pacientes que recibieron múltiples dosis, el aclaramiento del fármaco en hombres fue ligeramente más rápido (aproximadamente un 22 %).

Pacientes de edad avanzada. El análisis farmacocinético poblacional mostró que la mediana del aclaramiento difirió ligeramente entre el grupo de edad avanzada (≥ 65 años, aclaramiento medio = 1,07 l/h) y el grupo más joven (< 65 años, aclaramiento medio = 1,22 l/h), aunque el rango de aclaramiento fue similar.

Etnia. La farmacocinética de anidulafungina fue similar en sujetos de raza caucásica, afroamericanos, asiáticos y latinoamericanos.

Pacientes VIH positivos. Independientemente del uso concomitante de terapia antirretroviral, no se requiere ajuste de la dosis del fármaco en pacientes VIH positivos.

Insuficiencia hepática. Anidulafungina no se metaboliza en el hígado. La farmacocinética de anidulafungina se estudió en pacientes con insuficiencia hepática de clases A, B y C según la clasificación de Child-Pugh. Las concentraciones de anidulafungina no aumentaron en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática. Aunque se observó una ligera reducción del AUC en pacientes con insuficiencia hepática clase C según Child-Pugh, esta reducción estuvo dentro del rango de niveles de AUC obtenidos en sujetos sanos.

Insuficiencia renal. El aclaramiento renal de anidulafungina es insignificante (< 1 %). En un estudio clínico con pacientes con insuficiencia renal leve, moderada, grave o en estadio terminal (pacientes dependientes de diálisis), la farmacocinética de anidulafungina fue similar a la observada en personas con función renal normal. Anidulafungina no es dializable y puede administrarse independientemente del momento de la hemodiálisis.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de anidulafungina tras al menos 5 dosis diarias se estudió en 24 pacientes inmunocomprometidos, pediátricos (2–11 años) y adolescentes (12–17 años), con neutropenia. Se alcanzó el estado de equilibrio el primer día tras la dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento), y los valores de Cmax y AUCss en estado de equilibrio aumentaron proporcionalmente con la dosis. Los niveles de exposición sistémica tras la administración de dosis de mantenimiento diarias de 0,75 y 1,5 mg/kg/día en esta población fueron comparables a los observados en adultos tras la administración de 50 y 100 mg/día, respectivamente. Ambos regímenes fueron bien tolerados por estos pacientes.

La farmacocinética de anidulafungina se estudió en 66 niños (de 1 mes a < 18 años) con ICC en un estudio pediátrico prospectivo, abierto y no comparativo, con una dosis de carga de 3,0 mg/kg y una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg/día (véase la sección «Farmacodinamia»). Según el análisis farmacocinético poblacional de datos combinados obtenidos en adultos y niños con ICC, los valores medios de exposición en estado de equilibrio (AUC0–24,ss y Cmin,ss) en todos los grupos de edad (1 mes a < 2 años, 2 a < 5 años y 5 a < 18 años) fueron comparables a los observados en adultos que recibieron 200 mg como dosis de carga y 100 mg/día como dosis de mantenimiento. El aclaramiento corregido por peso corporal (l/h/kg) y el volumen de distribución en estado de equilibrio (l/kg) fueron similares entre los grupos de edad.

Características clínicas

Indicaciones. Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos y pediátricos de 1 mes a menos de 18 años de edad (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Hipersensibilidad a otros medicamentos del grupo de los equinocandinas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anidulafungina no es un inductor ni inhibidor clínicamente significativo de las isoformas del citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Sin embargo, los estudios in vitro no excluyen completamente la posibilidad de interacciones en condiciones in vivo.

Se han realizado estudios de interacción de anidulafungina con otros medicamentos que podrían administrarse simultáneamente. Cuando se administra anidulafungina en combinación con ciclosporina, voriconazol o tacrolimus, no se recomienda ajustar la dosis de ninguno de estos medicamentos. Cuando se administra conjuntamente con anfotericina B o rifampicina, no es necesario ajustar la dosis de anidulafungina.

niños. Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso

No se ha investigado el uso del medicamento Anidulafungina Rompharm en pacientes con endocarditis por candidiasis, osteomielitis o meningitis.

La eficacia del medicamento se ha evaluado únicamente en un número limitado de pacientes con neutropenia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños

No se recomienda el uso del medicamento Anidulafungina Rompharm en recién nacidos (menores de 1 mes de edad). Para el tratamiento de recién nacidos, debe considerarse el espectro de acción frente a la candidiasis diseminada, incluyendo el sistema nervioso central (SNC). Los modelos preclínicos de infección indican que se requieren dosis más altas de anidulafungina para lograr una penetración adecuada en el SNC, lo que implica que el paciente recibiría dosis más elevadas de polisorbato 80, un excipiente. Se ha relacionado el uso de altas dosis de polisorbatos con una toxicidad potencialmente mortal en recién nacidos.

No existen datos clínicos que respalden la eficacia y seguridad de dosis más altas de anidulafungina que las recomendadas en la sección «Posología y forma de administración».

Efecto sobre el hígado

Se ha observado un aumento de los niveles de las enzimas hepáticas en voluntarios sanos y en pacientes tratados con anidulafungina. En algunos pacientes con enfermedades subyacentes graves que recibieron múltiples medicamentos concomitantes junto con anidulafungina, se han observado alteraciones hepáticas clínicamente significativas. Se han notificado casos aislados de disfunción hepática, hepatitis o insuficiencia hepática. Los pacientes que presenten aumento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con anidulafungina deben ser vigilados cuidadosamente para detectar precozmente signos de deterioro de la función hepática y para evaluar el balance riesgo/beneficio del mantenimiento del tratamiento con anidulafungina.

Reacciones anafilácticas

Durante el uso de anidulafungina se han notificado reacciones anafilácticas, incluyendo shock. En caso de presentarse tales reacciones, se debe suspender la anidulafungina y aplicar el tratamiento adecuado.

Reacciones relacionadas con la infusión del medicamento

Durante el uso de anidulafungina se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión del medicamento, incluyendo erupción cutánea, urticaria, rubor patológico, picor, disnea, broncoespasmo e hipotensión. Las reacciones adversas relacionadas con la infusión son infrecuentes si la velocidad de infusión no excede 1,1 mg/min (véase la sección «Reacciones adversas»).

En un estudio preclínico (en ratas) se observó una exacerbación de las reacciones relacionadas con la infusión cuando se administraron anestésicos concomitantemente. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar anidulafungina junto con anestésicos.

Contenido de fructosa

El medicamento Anidulafungina Rompharm contiene fructosa.

No debe administrarse este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), salvo que exista una necesidad clínica urgente.

En lactantes y niños pequeños (menores de 2 años), la IHF puede no haber sido diagnosticada. Los medicamentos intravenosos que contienen fructosa pueden ser potencialmente mortales y no deben administrarse a esta población de pacientes, salvo que exista una necesidad clínica urgente o no haya alternativas disponibles. Antes de prescribir este medicamento, debe obtenerse un historial clínico detallado de cada paciente respecto a síntomas de IHF.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por frasco, es decir, prácticamente libre de sodio. Esta información puede ser comunicada a los pacientes que sigan una dieta baja en sodio.

El medicamento Anidulafungina Rompharm puede reconstituirse con soluciones que contienen sodio (véase más adelante «Preparación del medicamento para su administración»), y esto debe tenerse en cuenta en la cantidad total de sodio procedente de todas las fuentes que recibirá el paciente.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anidulafungina Rompharm no debe usarse durante el embarazo.

No se sabe si la anidulafungina pasa a la leche materna humana. La decisión sobre continuar o interrumpir la lactancia materna o el tratamiento con anidulafungina debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con anidulafungina para la madre.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han realizado estudios específicos sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; sin embargo, debe tenerse en cuenta la información proporcionada en la sección «Reacciones adversas».

Vía de administración y dosis

El tratamiento con Anidulafungina Rompharm debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas. Antes de comenzar la terapia, deben tomarse muestras para el aislamiento de cultivos fúngicos. La terapia puede iniciarse antes de obtener los resultados de dichas muestras, y tras recibirlos, el tratamiento puede ajustarse en consecuencia.

Pacientes adultos (dosis y duración del tratamiento)

El tratamiento se inicia con una dosis de carga única el primer día: 200 mg, seguida de 100 mg diarios del fármaco.

La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos 14 días tras obtener resultados de laboratorio que confirmen la ausencia de hongos.

No hay suficientes datos sobre el uso del fármaco durante más de 35 días con una dosis de 100 mg.

Pacientes pediátricos (de 1 mes a < 18 años) (dosis y duración del tratamiento)

Se debe administrar una dosis de carga única de 3,0 mg/kg (sin exceder 200 mg) el primer día, seguida de una dosis de mantenimiento diaria de 1,5 mg/kg (sin exceder 100 mg).

La duración del tratamiento debe basarse en la respuesta clínica del paciente.

En general, el tratamiento antifúngico debe durar al menos 14 días tras el último cultivo fúngico positivo.

Vía de administración. Anidulafungina Rompharm se administra por vía intravenosa en forma de perfusión. No se debe administrar Anidulafungina Rompharm como inyección en bolo.

Anidulafungina Rompharm debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables hasta una concentración de 3,33 mg/ml y luego diluirse hasta una concentración de 0,77 mg/ml para obtener una solución final para perfusión. En los niños, el volumen de la solución para perfusión necesario para la administración de la dosis variará según el peso corporal del niño. Las instrucciones para la reconstitución del medicamento antes de su uso se describen en la sección «Preparación del fármaco antes de su administración».

Preparación del fármaco antes de su administración. Anidulafungina Rompharm debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables y posteriormente diluirse ÚNICAMENTE con solución de cloruro sódico para perfusión al 9 mg/ml (0,9 %) o con solución de glucosa para perfusión al 50 mg/ml (5 %). No se ha estudiado la compatibilidad de la solución reconstituida de Anidulafungina Rompharm con otras soluciones para administración intravenosa ni con otros medicamentos administrados por perfusión intravenosa, excepto con la solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %) o la solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %). No se debe congelar la solución para perfusión.

Reconstitución

El contenido de cada vial debe reconstituirse en condiciones asépticas con 30 ml de agua para preparaciones inyectables, para obtener una concentración de 3,33 mg/ml. El proceso de reconstitución puede tardar hasta 5 minutos. Si tras la dilución posterior se observan partículas visibles o cambios de color en la solución, no debe utilizarse.

Dilución y perfusión

Antes de la administración, los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas sólidas visibles y cambios de color, siempre que el tipo de solución y recipiente lo permitan. Si se observan partículas sólidas o cambios de color, no debe utilizarse la solución.

Pacientes adultos

El contenido del vial con la solución reconstituida debe transferirse en condiciones asépticas a un recipiente para perfusión intravenosa que contenga ya sea solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %) o solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %), con el fin de obtener la concentración adecuada de Anidulafungina Rompharm. A continuación se muestra una tabla con las diluciones necesarias para obtener una concentración final de 0,77 mg/ml en la solución para perfusión, así como las instrucciones de perfusión para cada dosis.

Requisitos de dilución para la administración de Anidulafungina Rompharm

A Solución para perfusión de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) o glucosa al 50 mg/ml (5 %).

B Concentración de la solución para perfusión: 0,77 mg/ml.

La velocidad de perfusión recomendada no debe exceder de 1,1 mg/min, equivalente a 1,4 ml/min o 84 ml/h, para la solución reconstituida y diluida según las instrucciones. Las reacciones relacionadas con la administración de anidulafungina por perfusión son raras si la velocidad de administración no supera 1,1 mg/min.

Niños

Para niños de 1 mes a < 18 años, el volumen de solución para perfusión necesario para administrar la dosis variará según el peso corporal del paciente. La solución reconstituida debe diluirse adicionalmente hasta una concentración de 0,77 mg/ml para obtener la solución final para perfusión. Se recomienda el uso de una jeringa programable o bomba de perfusión. La velocidad de perfusión no debe exceder de 1,1 mg/min (equivalente a 1,4 ml/min o 84 ml/h, tras la reconstitución y dilución según las instrucciones) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de manipulación y eliminación»).

1. Calcular la dosis para el paciente y reconstituir el contenido necesario del frasco (o frascos) según las instrucciones de reconstitución, para obtener una concentración de 3,33 mg/ml (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de manipulación y eliminación»).
2. Calcular el volumen necesario (ml) de anidulafungina reconstituida:
   • volumen de anidulafungina (ml) = dosis de anidulafungina (mg) ÷ 3,33 mg/ml.
3. Calcular el volumen total de solución para administración (ml) necesario para alcanzar una concentración final de 0,77 mg/ml:
   • volumen total de solución para administración (ml) = dosis de anidulafungina (mg) ÷ 0,77 mg/ml.
4. Calcular el volumen del diluyente [dextrosa al 5 % para inyección, USP o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP (solución fisiológica)] necesario para preparar la solución para administración:
   • volumen del diluyente (ml) = volumen total de solución para administración (ml) – volumen de anidulafungina (ml).
5. Transferir asépticamente los volúmenes necesarios (ml) de anidulafungina y dextrosa al 5 % para inyección, USP o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP (solución fisiológica) a una jeringa de perfusión o bolsa para perfusión intravenosa, según sea necesario para su uso.

Cualquier resto de medicamento o residuos deben eliminarse según los requisitos locales.

Pacientes con alteración de la función renal o hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, ni en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, incluidos aquellos sometidos a diálisis. Anidulafungina Rompharm puede administrarse independientemente del momento de la hemodiálisis.

Otras poblaciones especiales.

No se requiere ajuste de dosis en adultos según el sexo, peso corporal, origen étnico, presencia de infección por VIH o edad avanzada.

Niños.

La seguridad y eficacia de Anidulafungina Rompharm no han sido establecidas en recién nacidos (menores de 1 mes de edad).

Sobredosis

Como en cualquier caso de sobredosis, deben aplicarse medidas generales de tratamiento si es necesario.

En caso de sobredosis podrían presentarse reacciones adversas descritas en la sección «Reacciones adversas».

Durante los ensayos clínicos se notificó un caso de administración accidental de una dosis de carga única de anidulafungina de 400 mg. No se notificaron manifestaciones clínicas de efectos adversos. En un estudio con 10 voluntarios sanos que recibieron una dosis de carga única de 260 mg de anidulafungina seguida de 130 mg diarios de anidulafungina, no se observó toxicidad que requiriera limitación de la dosis. En tres de los diez pacientes se observó un aumento asintomático de las transaminasas (≤ 3 veces por encima del límite superior del rango normal), que fue transitorio.

Durante un estudio clínico pediátrico, un sujeto recibió dos dosis de anidulafungina, lo que representó el 143 % de la dosis esperada. No se notificaron reacciones adversas clínicas.

La anidulafungina no es dializable.

Reacciones adversas

Durante los estudios clínicos con anidulafungina se han notificado reacciones adversas relacionadas con la infusión, incluyendo erupción cutánea, prurito, disnea, broncoespasmo e hipotensión arterial (fenómenos frecuentes), así como sofocos y urticaria (fenómenos infrecuentes) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

A continuación, en la tabla, se muestran las reacciones adversas relacionadas con todas las causas (términos MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]), registradas en 840 sujetos que recibieron 100 mg de anidulafungina.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), poco frecuentes (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 7. Reacciones adversas

* Véase sección «Precauciones de uso».

Niños

La seguridad del uso de anidulafungina se evaluó en 68 niños (de 1 mes a < 18 años) con ICC en un estudio pediátrico prospectivo, abierto y no comparativo (véase sección «Farmacodinámica»). Algunas reacciones adversas hepatobiliares, incluyendo aumento de alaninaminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), se observaron con mayor frecuencia en niños (7–10 %) que en adultos (2 %). Aunque esto podría deberse a la gravedad de la enfermedad subyacente, no puede descartarse que las reacciones adversas hepatobiliares ocurran con mayor frecuencia en niños en comparación con adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 36 meses.

Solución reconstituida. Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida con agua para inyección durante 24 horas a 25 °C. La solución reconstituida debe usarse inmediatamente.

Solución reconstituida y diluida. Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución para perfusión (reconstituida y diluida) durante 48 horas a 25 °C, cuando la solución reconstituida se diluye en cloruro de sodio para perfusión al 9 mg/ml (0,9 %) o en glucosa al 50 mg/ml (5 %). La solución para perfusión (reconstituida y diluida) debe usarse inmediatamente.

Anidulafungina Rompharm no contiene conservantes. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el responsable del tiempo de almacenamiento y las condiciones previas al uso será el usuario.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en nevera (2–8 °C).

Incompatibilidad. Anidulafungina Rompharm no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones, excepto con aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 100 mg en un frasco, 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. K.T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Eroilor, nº 1A, Otopeni, 075100, condado de Ilfov, Rumanía – edificios Rompharm 1 y Rompharm 2.