Анатеро

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АНАТЕРО (ANATERO)

Состав:

действующее вещество: anastrozole;

1 таблетка содержит анастрозола 1 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят, повидон, магния стеарат, Opadry white Y-1-700.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Н» с одной стороны и «1» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02BG03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Анастрозол является мощным и высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузальном периоде эстрадиол в основном образуется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон при участии ферментного комплекса ароматазы. Эстрон далее превращается в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. У женщин в постменопаузе прием анастрозола в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола на 80 %, что было подтверждено с помощью высокочувствительного аналитического теста.

Анастрозол не проявляет прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активности.

Анастрозол в суточных дозах до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерона, измеряемую до и после стандартного теста стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Следовательно, нет необходимости в заместительном введении кортикостероидов.

Клиническая эффективность и безопасность.

Распространенный рак молочной железы.

Терапия первой линии для женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы.

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с аналогичным дизайном (исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) проводились с целью оценки эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном как препарата первой линии для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузальном периоде. Всего 1021 пациентку рандомизировали для применения анастрозола в дозе 1 мг 1 раз в сутки или тамоксифена в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Основными конечными точками в обоих исследованиях были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка основных конечных точек исследования 1033IL/0030 продемонстрировала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество перед тамоксифеном по времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1,42; 95 % доверительный интервал (ДИ) [1,11; 1,82], медиана времени до прогрессирования 11,1 и 5,6 месяца для анастрозола и тамоксифена соответственно, р=0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для анастрозола и тамоксифена. Исследование 1033IL/0027 показало, что частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли для анастрозола и тамоксифена были сопоставимы. Оценка вторичных конечных точек подтвердила оценку основных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень летальности в группах лечения в обоих исследованиях не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы.

Анастрозол изучали в ходе двух контролируемых клинических исследований с участием женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы или раке молочной железы на ранней стадии. Всего 764 пациентки были рандомизированы для применения анастрозола в дозе 1 мг или 10 мг 1 раз в сутки или мегестрола ацетата в дозе 40 мг 4 раза в сутки. Время до прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также оценивали частоту случаев пролонгированной (более 24 недель) стабильности заболевания, частоту прогрессирования и общей выживаемости. В обоих исследованиях значимых различий между группами лечения по какому-либо из параметров эффективности выявлено не было.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях.

В ходе крупного исследования III фазы, проводившегося с участием женщин в постменопаузальном периоде с операбельным раком молочной железы, которых лечили в течение 5 лет (см. ниже), анастрозол статистически превосходил тамоксифен по показателю выживаемости без заболевания. Значительно большие преимущества по показателю выживаемости без заболевания наблюдались в пользу анастрозола по сравнению с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с положительными показателями гормональных рецепторов.

Сводная таблица конечных точек, полученных в ходе исследования АТАС: анализ после завершения 5-летнего лечения

Таблица 1

а Показатель выживаемости без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контралатерального рака молочной железы, отдаленного рецидива или летальный исход (по любой причине).

b Выживаемость без метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива с метастазированием или летальный исход (по любой причине).

с Время до наступления рецидива определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контралатерального рака молочной железы, отдаленного рецидива или летальный исход по причине рака молочной железы.

d Время до наступления рецидива с метастазированием определяется как первый эпизод рецидива с метастазированием или летальный исход по причине рака молочной железы.

е Количество (%) пациентов, умерших от заболевания.

Комбинация анастразола и тамоксифена не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с позитивными показателями гормонального рецептора. Эта группа лечения была исключена из исследования.

Согласно обновленным данным последующего наблюдения с медианой 10 лет, долгосрочные эффекты лечения анастразолом по сравнению с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.

Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин, которым ранее проводилась адъювантная терапия тамоксифеном

В ходе клинического исследования III фазы (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором участвовали женщины в постменопаузе, страдающие ранней стадией рака молочной железы с позитивными показателями гормональных рецепторов, которым была проведена хирургическая операция с радиотерапией или без неё, но которым не проводилась химиотерапия (см. ниже), показатели выживаемости без заболевания в группе, переведённой на анастразол после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически превосходили аналогичные показатели в группе, остававшейся на тамоксифене, после периода последующего наблюдения с медианой 24 месяца.

Сводная таблица конечных показателей и результатов исследования ABCSG 8

Таблица 2

Два дополнительных подобных исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Профиль безопасности анастрозола в этих трех исследованиях соответствовал профилю безопасности, установленному у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы на ранних стадиях.

Минеральная плотность костной ткани (МПКТ)

В исследовании III/IV фазы (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщине в постменопаузе с ранним гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы, которой планировалось назначение анастрозола в дозе 1 мг/сут, были распределены по группам низкого, среднего и высокого риска в зависимости от существующего у них риска возникновения остеопоротического перелома. Основным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе низкого риска получали только анастрозол (N=42), пациентки в группе среднего риска были рандомизированы и получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю (n=77) или анастрозол плюс плацебо (n=77), пациентки в группе высокого риска получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю (N=38). Основным конечным показателем было изменение плотности костной массы поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротического перелома не наблюдалось снижения плотности костной массы (оценивалась минеральная плотность костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA) при лечении анастрозолом в дозе 1 мг/сут в комбинации с ризедронатом в дозе 35 мг 1 раз в неделю. Кроме того, наблюдалось снижение МПКТ, не являвшееся статистически значимым, в группе низкого риска при лечении только анастрозолом в дозе 1 мг/сут. Эти результаты были отражены в дополнительном изменении общей МПКТ бедра через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Это исследование подтверждает целесообразность рассмотрения применения бисфосфонатов при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, которым планируется назначение анастрозола.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозола является быстрым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов (натощак). Пища несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток анастрозола 1 раз в сутки. Приблизительно 90–95 % равновесных концентраций анастрозола в плазме крови достигается после 7 дней приема препарата, накопление составляет 3–4-кратное. Отсутствуют сведения о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от продолжительности применения или дозы.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Распределение

Только 40 % анастрозола связывается с белками плазмы.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы составляет 40–50 часов. Анастрозол интенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения дозы препарата. Метаболизм анастрозола осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не ингибирует ароматазу.

Нарушение функции почек или печени

По сравнению с соответствующей контрольной группой у добровольцев с компенсированным циррозом печени видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения был приблизительно на 30 % ниже (исследование 1033IL/0014). Однако концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у здоровых участников других исследований. Плазменные концентрации анастрозола, наблюдавшиеся в длительных исследованиях эффективности у пациентов с нарушением функции печени, находились в пределах диапазона плазменных концентраций анастрозола, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции печени.

В исследовании 1033IL/0018 у добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин) видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения не изменялся, что согласуется с тем фактом, что анастрозол выводится преимущественно путем метаболизма. Концентрации анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся в ходе долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции почек. Применение анастрозола пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузе;
• адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2–3 лет;
• лечение распространённого рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе.

Противопоказания.

АНАТЕРО противопоказан пациенткам:

• в период беременности или лактации;
• при известной гиперчувствительности к анастрозолу или к любому из вспомогательных веществ.

Меры предосторожности.

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анастрозол in vitro ингибирует ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с применением антипиринa и варфарина показали, что анастрозол в дозе 1 мг не оказывает существенного влияния на метаболизм антипиринa и R- и S-варфарина, что свидетельствует о маловероятности клинически значимых лекарственных взаимодействий, опосредованных ферментами CYP, при одновременном применении анастрозола с другими препаратами.

Ферменты, участвующие в метаболизме анастрозола, не идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазменные концентрации анастрозола. Данные о влиянии сильных ингибиторов CYP отсутствуют.

Анализ данных о безопасности препарата, полученных в ходе клинических исследований, не выявил информации о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у пациенток, одновременно принимавших анастрозол и другие часто назначаемые препараты. О клинически значимых взаимодействиях с бисфосфонатами сообщений не поступало.

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с анастрозолом, поскольку это может ослабить его фармакологическое действие.

Особенности применения.

Общие

АНАТЕРО не следует применять женщинам в пременопаузе. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и/или эстрадиола) при наличии сомнений в менопаузальном статусе пациентки. Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность применения анастрозола в сочетании с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с анастрозолом, поскольку это может снизить его фармакологическое действие.

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующих эстрогенов, это может привести к снижению минеральной плотности костей и потенциальному увеличению риска переломов.

У женщин с остеопорозом или с риском развития остеопороза следует оценивать минеральную плотность костей в начале лечения и с регулярными интервалами в процессе лечения. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатов, может остановить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом у женщин в постменопаузе, и целесообразность такого применения следует оценить.

Нарушения функции печени

Применение анастрозола у пациенток с раком молочной железы и умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. У пациенток с нарушением функции печени экспозиция анастрозола может быть увеличена; применение АНАТЕРО у пациенток с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени требует осторожности. Лечение должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушения функции почек

Применение анастрозола у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции почек не изучалось. Экспозиция анастрозола не увеличивается у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин); применение АНАТЕРО у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью.

Дети

АНАТЕРО не показан для применения детям, поскольку безопасность и эффективность у этой группы пациентов не установлены.

Анастрозол не следует применять мальчикам с дефицитом гормона роста в качестве дополнения к лечению гормоном роста. В базовом клиническом исследовании эффективность не была продемонстрирована, а безопасность не установлена. Поскольку анастрозол снижает уровни эстрадиола, анастрозол не следует применять девочкам с дефицитом гормона роста в качестве дополнения к лечению гормоном роста. Отсутствуют данные длительного наблюдения по безопасности применения у детей.

Гиперчувствительность к лактозе

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данные о применении анастрозола у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. АНАТЕРО противопоказан в период беременности.

Данные о применении анастрозола в период лактации отсутствуют. АНАТЕРО противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние анастрозола на фертильность человека не изучалось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

АНАТЕРО не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако были получены сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом АНАТЕРО, и при наличии таких симптомов следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

АНАТЕРО принимать перорально.

Рекомендуемая доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку (1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде рекомендуемая продолжительность адъювантной эндокринной терапии составляет 5 лет.

Нарушения функции почек

Пациенткам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Применение препарата АНАТЕРО у пациенток с тяжёлыми нарушениями функции почек требует осторожности.

Нарушения функции печени

Пациенткам с лёгкими формами заболеваний печени коррекция дозы не требуется. Применение препарата у пациенток с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени следует проводить с осторожностью.

Дети.

АНАТЕРО не рекомендуется назначать детям из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Клинический опыт случаев случайной передозировки ограничен. В исследованиях на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. В ходе клинических исследований применялись различные дозы анастрозола: до 60 мг однократно здоровым мужчинам-добровольцам и до 10 мг в сутки женщинам в постменопаузальном периоде с распространённым раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Однократная доза анастрозола, приводящая к симптомам, угрожающим жизни, не установлена. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность одновременного приёма нескольких препаратов. Если пациент не потерял сознание, можно вызвать рвоту. Может быть полезен диализ, поскольку анастрозол не имеет значительного связывания с белками. Рекомендуется общее поддерживающее лечение с частым мониторингом жизненных функций и тщательным наблюдением за пациентом.

Побочные реакции.

В таблице 3 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и пострегистрационных исследований или полученные в виде спонтанных сообщений.

Ниже приведенные побочные реакции классифицированы по частоте и классам систем органов (КСО). Распределение по частоте проводили по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях, как головная боль, приливы, тошнота, сыпь, артралгия, нарушения подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 3

* Частота возникновения синдрома запястного канала была выше у пациенток, получавших анастразол в ходе клинических исследований, по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен. Однако большинство таких случаев наблюдалось у пациенток с установленными факторами риска развития этого состояния.

** Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпуры Шёнлейна–Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться редкой (≥ 0,01 %, < 0,1 %) на основании наихудшего значения точечной оценки.

*** Вагинальные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространённым раком молочной железы в первые несколько недель после замены гормональной терапии на лечение анастразолом. При сохранении кровотечений следует провести дальнейшее обследование.

В таблице 4 представлена частота заранее определённых нежелательных явлений в ходе исследования ATAC (период наблюдения с медианой 68 месяцев), независимо от их причины, наблюдавшихся у пациенток, получавших исследуемую терапию, а также в период до 14 дней после прекращения лечения.

Таблица 4

Заранее определённые нежелательные явления в исследовании ATAC

В группах анастразола и тамоксифена наблюдалось следующее количество переломов: 22 на 1000 пациенток-лет и 15 на 1000 пациенток-лет соответственно (период наблюдения с медианой 68 месяцев). Частота переломов в группе анастразола была сопоставима с частотой, наблюдавшейся у пациенток соответствующего возраста в постменопаузальном периоде. Частота случаев остеопороза составляла 10,5 % у пациенток, получавших анастразол, и 7,3 % у пациенток, получавших тамоксифен.

Не установлено, отражает ли частота переломов и частота остеопороза, наблюдавшиеся в исследовании АТАС у пациенток, принимавших анастразол, защитный эффект тамоксифена, специфический эффект анастразола или оба этих эффекта.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД /
HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, ТСИИК, Формулейшен СЭЗ, Сай № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия /
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.