Anatero

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ANATERO (ANATERO)

Composición:

Principio activo: anastrozol;

1 tableta contiene 1 mg de anastrozol;

Excipientes: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, Opadry white Y-1-700.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco, con inscripciones grabadas «H» en un lado y «1» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.
Antagonistas hormonales y sustancias afines. Inhibidores de la aromatasa. Código ATC: L02BG03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos.

El anastrozol es un inhibidor potente y altamente selectivo de la aromatasa no esteroide. En mujeres posmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente mediante la conversión en tejidos periféricos del androstenediona en estrona, catalizada por el complejo enzimático de la aromatasa. La estrona se convierte posteriormente en estradiol. La reducción de los niveles circulantes de estradiol produce un efecto terapéutico en mujeres con cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas, la administración de anastrozol a una dosis diaria de 1 mg redujo los niveles de estradiol en un 80 %, lo cual fue confirmado mediante un ensayo analítico de alta sensibilidad.

El anastrozol no presenta actividad progestagénica, androgénica ni estrogénica.

El anastrozol, en dosis diarias de hasta 10 mg, no afecta la secreción de cortisol ni de aldosterona, medida antes y después de una prueba estándar de estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Por lo tanto, no es necesario el reemplazo con corticosteroides.

Eficacia clínica y seguridad.

Cáncer de mama avanzado.

Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado.

Dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con diseño similar (estudio 1033IL/0030 y estudio 1033IL/0027) se realizaron para evaluar la eficacia del anastrozol en comparación con el tamoxifeno como tratamiento de primera línea para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos o de estado desconocido en mujeres posmenopáusicas. En total, 1021 pacientes fueron aleatorizadas para recibir anastrozol 1 mg una vez al día o tamoxifeno 20 mg una vez al día. Los resultados principales en ambos estudios fueron el tiempo hasta la progresión tumoral, la tasa de respuesta objetiva del tumor y la seguridad.

La evaluación de los resultados principales del estudio 1033IL/0030 demostró que el anastrozol tuvo una ventaja estadísticamente significativa frente al tamoxifeno respecto al tiempo hasta la progresión tumoral (razón de riesgos [RR] 1,42; intervalo de confianza del 95 % [IC] [1,11; 1,82]; mediana del tiempo hasta la progresión de 11,1 y 5,6 meses para anastrozol y tamoxifeno, respectivamente; p = 0,006); la tasa de respuesta objetiva tumoral fue similar entre anastrozol y tamoxifeno. El estudio 1033IL/0027 mostró que la tasa de respuesta objetiva tumoral y el tiempo hasta la progresión tumoral fueron comparables entre anastrozol y tamoxifeno. La evaluación de los resultados secundarios confirmó los hallazgos de los resultados principales de eficacia. La baja tasa de mortalidad en los grupos de tratamiento en ambos estudios no permitió sacar conclusiones sobre diferencias en la supervivencia global.

Tratamiento de segunda línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado.

El anastrozol fue evaluado en dos estudios clínicos controlados que incluyeron mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado cuya enfermedad había progresado tras el tratamiento con tamoxifeno para cáncer de mama avanzado o en estadio temprano. En total, 764 pacientes fueron aleatorizadas para recibir anastrozol 1 mg o 10 mg una vez al día, o acetato de megestrol 40 mg cuatro veces al día. El tiempo hasta la progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron los principales indicadores de eficacia. También se evaluaron la tasa de enfermedad estable prolongada (más de 24 semanas), la tasa de progresión y la supervivencia global. En ambos estudios no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros de eficacia.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios iniciales.

En un gran estudio de fase III realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable, tratadas durante 5 años (véase más abajo), el anastrozol fue estadísticamente superior al tamoxifeno respecto al índice de supervivencia libre de enfermedad. Ventajas significativamente mayores en supervivencia libre de enfermedad se observaron a favor del anastrozol en comparación con el tamoxifeno en la población prospectivamente definida con receptores hormonales positivos.

Tabla resumen de los resultados obtenidos en el estudio ATAC: análisis tras completar el tratamiento de 5 años

Tabla 1

a La supervivencia libre de enfermedad incluye todos los casos de recidiva y se define como el primer episodio de recidiva local-regional, cáncer de mama contralateral, recidiva a distancia o resultado letal (por cualquier causa).

b La supervivencia libre de metástasis de la enfermedad se define como el primer episodio de recidiva metastásica o resultado letal (por cualquier causa).

c El tiempo hasta la recidiva se define como el primer episodio de recidiva local-regional, cáncer de mama contralateral, recidiva a distancia o resultado letal debido al cáncer de mama.

d El tiempo hasta la recidiva metastásica se define como el primer episodio de recidiva metastásica o resultado letal debido al cáncer de mama.

e Número (%) de pacientes que fallecieron.

La combinación de anastrozol y tamoxifeno no demostró una mayor eficacia en comparación con el tamoxifeno, ni en todos los pacientes ni en la población con receptores hormonales positivos. Este grupo de tratamiento fue retirado del estudio.

De acuerdo con datos actualizados de seguimiento con una mediana de 10 años, los efectos a largo plazo del tratamiento con anastrozol en comparación con tamoxifeno son coherentes con el análisis previo.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios iniciales en mujeres que han recibido tratamiento adyuvante con tamoxifeno

En un estudio clínico de fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptores hormonales positivos, que habían sido sometidas a cirugía con o sin radioterapia, pero sin quimioterapia (ver más abajo), los índices de supervivencia libre de enfermedad en el grupo que cambió a anastrozol tras 2 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno fueron estadísticamente superiores a los del grupo que continuó con tamoxifeno, tras un periodo de seguimiento con mediana de 24 meses.

Tabla resumen de los resultados finales y datos del estudio ABCSG 8

Tabla 2

Dos estudios posteriores similares (GABG/ARNO 95 e ITA), uno de los cuales incluyó pacientes que recibieron tratamiento quirúrgico y quimioterapia, así como un análisis combinado de los estudios ABCSG 8 y GABG/ARNO 95, confirman estos resultados.

El perfil de seguridad del anastrozol en estos tres estudios fue coherente con el perfil de seguridad establecido en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormonodependiente en estadios iniciales.

Densidad mineral ósea (DMO)

En un estudio de Fase III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]), 234 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptores hormonales positivos, a las que se planeaba administrar anastrozol a una dosis de 1 mg/día, fueron clasificadas en grupos de riesgo bajo, medio y alto según su riesgo actual de fractura osteoporótica. El parámetro principal de eficacia fue el análisis de la densidad mineral ósea de la columna lumbar mediante escáner DEXA. Todas las pacientes recibieron vitamina D y calcio. Las pacientes del grupo de riesgo bajo recibieron solo anastrozol (N=42); las pacientes del grupo de riesgo medio fueron aleatorizadas para recibir anastrozol más risedronato 35 mg una vez por semana (n=77) o anastrozol más placebo (n=77); las pacientes del grupo de riesgo alto recibieron anastrozol más risedronato 35 mg una vez por semana (N=38). El criterio principal de valoración fue el cambio en la densidad mineral ósea de la columna lumbar a los 12 meses en comparación con el valor basal.

El análisis principal a los 12 meses mostró que no hubo disminución de la densidad mineral ósea (evaluada mediante densitometría DEXA de la columna lumbar) en las pacientes con riesgo medio y alto de fractura osteoporótica tratadas con anastrozol 1 mg/día en combinación con risedronato 35 mg una vez por semana. Además, se observó una reducción de la DMO que no fue estadísticamente significativa en el grupo de riesgo bajo tratado únicamente con anastrozol 1 mg/día. Estos resultados se reflejaron también en el cambio adicional de la DMO total del fémur a los 12 meses en comparación con el valor basal.

Este estudio demuestra que es conveniente considerar el uso de bifosfonatos ante la posibilidad de pérdida de tejido óseo en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales que vayan a recibir anastrozol.

Farmacocinética.

Absorción

La absorción del anastrozol es rápida, alcanzándose la concentración máxima en plasma generalmente en 2 horas (en ayunas). La comida ralentiza ligeramente la velocidad, pero no el grado de absorción. Los pequeños cambios en la velocidad de absorción no tienen un impacto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio tras la administración diaria de tabletas de anastrozol. Se alcanza aproximadamente el 90-95 % de las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio tras 7 días de tratamiento, con una acumulación de 3 a 4 veces. No existen datos sobre dependencia de los parámetros farmacocinéticos del anastrozol respecto a la duración del tratamiento o la dosis.

La farmacocinética del anastrozol no depende de la edad de las mujeres posmenopáusicas.

Distribución

Solo el 40 % del anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.

Eliminación

El anastrozol se elimina lentamente, con una semivida de eliminación plasmática de 40-50 horas. El anastrozol se metaboliza ampliamente en mujeres posmenopáusicas, y menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina durante las 72 horas posteriores a la administración. El metabolismo del anastrozol se produce mediante N-dealquilación, hidroxilación y glucuronidación. Los metabolitos se excretan principalmente por orina. El triazol, el metabolito principal en plasma, no inhibe la aromatasa.

Alteración de la función hepática o renal

En comparación con los controles correspondientes, en voluntarios con cirrosis hepática compensada, la depuración aparente (CL/F) del anastrozol tras administración oral fue aproximadamente un 30 % más baja (estudio 1033IL/0014). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de anastrozol en voluntarios con cirrosis hepática se encontraron dentro del rango de concentraciones observadas en participantes sanos de otros estudios. Las concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas en estudios prolongados de eficacia en pacientes con alteración de la función hepática se situaron dentro del rango de concentraciones plasmáticas observadas en pacientes sin alteración hepática.

En el estudio 1033IL/0018, en voluntarios con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min), la depuración aparente (CL/F) del anastrozol tras administración oral no se modificó, lo cual es coherente con el hecho de que el anastrozol se elimina principalmente por metabolismo. Las concentraciones plasmáticas de anastrozol observadas durante estudios a largo plazo de eficacia en pacientes con alteración renal se encontraron dentro del rango de concentraciones plasmáticas observadas en pacientes sin alteración renal. La administración de anastrozol a pacientes con alteraciones renales graves debe realizarse con precaución.

Características clínicas.

Indicaciones

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas;
• tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han recibido previamente terapia adyuvante con tamoxifeno durante 2-3 años;
• tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas.

Contraindicaciones

ANATERO está contraindicado en pacientes:

• durante el embarazo o la lactancia;
• con hipersensibilidad conocida al anastrozol o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones especiales de seguridad

Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El anastrozol inhibe in vitro las enzimas CYP 1A2, 2C8/9 y 3A4. Estudios clínicos con antipirina y warfarina han demostrado que el anastrozol a una dosis de 1 mg no inhibe significativamente el metabolismo de la antipirina ni de la R- y S-warfarina. Estos datos indican que es improbable que la administración concomitante de anastrozol con otros medicamentos produzca interacciones clínicamente relevantes mediadas por enzimas CYP.

Las enzimas responsables del metabolismo del anastrozol no han sido identificadas. La cimetidina, un inhibidor débil y no específico de las enzimas CYP, no afecta las concentraciones plasmáticas de anastrozol. No existen datos sobre el efecto de inhibidores potentes de CYP.

El análisis de los datos de seguridad recopilados durante los estudios clínicos no ha revelado indicios de interacciones medicamentosas clínicamente relevantes en pacientes que recibieron anastrozol junto con otros medicamentos frecuentemente prescritos. No se han notificado interacciones clínicamente relevantes con bifosfonatos.

Debe evitarse la administración concomitante de tamoxifeno o productos que contengan estrógenos junto con anastrozol, ya que esto podría reducir su efecto farmacológico.

Características de aplicación.

Generales

ANATORE no debe administrarse a mujeres en premenopausia. La menopausia debe confirmarse mediante resultados de análisis bioquímicos (niveles de la hormona luteinizante [LH], hormona foliculoestimulante [FSH] y/o estradiol) en caso de dudas sobre el estado menopáusico de la paciente. No existen datos que justifiquen el uso de anastrozol junto con análogos del factor liberador de la hormona luteinizante (GnRH).

Debe evitarse la administración concomitante de tamoxifeno o productos que contengan estrógenos junto con anastrozol, ya que esto podría reducir su efecto farmacológico.

Efecto sobre la densidad mineral ósea

Dado que anastrozol disminuye los niveles circulantes de estrógenos, esto puede provocar una reducción de la densidad mineral ósea, con posible aumento del riesgo de fracturas.

En mujeres con osteoporosis o con riesgo de osteoporosis, debe evaluarse la densidad mineral ósea al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Si es necesario, debe iniciarse tratamiento o profilaxis para la osteoporosis y observar cuidadosamente el estado de la paciente. El uso de agentes específicos, como los bifosfonatos, puede detener la pérdida adicional de densidad mineral ósea provocada por anastrozol en mujeres posmenopáusicas, y debe considerarse la conveniencia de su uso.

Alteraciones de la función hepática

No se ha estudiado la administración de anastrozol en pacientes con cáncer de mama y alteraciones hepáticas moderadas o graves. En pacientes con alteración de la función hepática, la exposición a anastrozol puede estar aumentada; por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar ANATORE a pacientes con alteración hepática moderada o grave. El tratamiento debe basarse en la evaluación del balance beneficio-riesgo para cada paciente individual.

Alteraciones de la función renal

No se ha estudiado la administración de anastrozol en pacientes con cáncer de mama y alteración renal grave. La exposición a anastrozol no aumenta en pacientes con alteración renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min); sin embargo, debe administrarse ANATORE con precaución en estas pacientes.

Pacientes pediátricos

ANATORE no está indicado para su uso en niños, ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas en este grupo de pacientes.

No debe administrarse anastrozol a niños con deficiencia de la hormona del crecimiento como complemento al tratamiento con hormona del crecimiento, ya que en estudios clínicos básicos no se demostró eficacia ni se estableció la seguridad. Debido a que anastrozol disminuye los niveles de estradiol, no debe administrarse anastrozol a niñas con deficiencia de la hormona del crecimiento como complemento al tratamiento con hormona del crecimiento. No existen datos de seguimiento a largo plazo sobre la seguridad del uso de anastrozol en niños.

Hipersensibilidad a la lactosa

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre el uso de anastrozol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. ANATORE está contraindicado durante el embarazo.

No existen datos sobre el uso de anastrozol durante la lactancia. ANATORE está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de anastrozol sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

ANATORE no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se han notificado casos de astenia y somnolencia asociados con la administración de ANATORE, y debe tenerse precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

ANATERO se administra por vía oral.

La dosis recomendada para adultos, incluidas mujeres de edad avanzada, es de 1 tableta (1 mg) una vez al día.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo y receptores hormonales positivos en estadios iniciales, la duración recomendada del tratamiento endocrino adyuvante es de 5 años.

Alteraciones de la función renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. El uso de ANATERO en pacientes con alteración renal grave debe realizarse con precaución.

Alteraciones de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. ANATERO debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada o grave.

Pacientes pediátricos

ANATERO no se recomienda en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La experiencia clínica con sobredosis accidental es limitada. En estudios en animales, el anastrozol mostró baja toxicidad aguda. Durante estudios clínicos se han utilizado diferentes dosis de anastrozol: hasta 60 mg en una sola toma en hombres sanos voluntarios y hasta 10 mg al día en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se ha establecido una dosis única de anastrozol que produzca síntomas potencialmente mortales. No existe un antídoto específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático.

Al tratar una sobredosis, debe considerarse la posibilidad de que se hayan ingerido múltiples medicamentos. Si el paciente no ha perdido el conocimiento, puede inducirse el vómito. La diálisis puede ser útil, ya que el anastrozol no presenta unión significativa a las proteínas. Se recomienda un tratamiento de soporte general con monitoreo frecuente de las funciones vitales y observación cuidadosa del paciente.

Reacciones adversas.

En la tabla 3 se presentan las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos y poscomercialización, así como las recibidas en forma de notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se clasifican por frecuencia y por órganos y sistemas afectados (SOC). La clasificación por frecuencia se realizó según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron cefalea, sofocos, náuseas, erupción cutánea, artralgia, trastornos de movilidad articular, artritis y astenia.

Tabla 3

* La frecuencia del síndrome del túnel carpiano fue mayor en pacientes que recibieron anastrozol en los estudios clínicos, en comparación con aquellas que recibieron tamoxifeno. Sin embargo, la mayoría de estos casos ocurrieron en pacientes con factores de riesgo definidos para el desarrollo de este trastorno.

** Dado que en el estudio ATAC no se observaron casos de vasculitis cutánea ni de purpura de Schönlein-Henoch, la frecuencia de estos eventos puede considerarse rara (≥ 0,01 %, < 0,1 %) basándose en el peor valor del estimador puntual.

*** Los sangrados vaginales ocurrieron con frecuencia, principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas tras el cambio de terapia hormonal al tratamiento con anastrozol. Si los sangrados continúan, se debe realizar una evaluación adicional.

En la Tabla 4 se presenta la frecuencia de eventos adversos predefinidos observados durante el estudio ATAC (periodo de seguimiento con mediana de 68 meses), independientemente de la causalidad, en pacientes que recibieron el tratamiento en estudio y durante el periodo de hasta 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Tabla 4

Eventos adversos predefinidos en el estudio ATAC

En los grupos de anastrozol y tamoxifeno se observó la siguiente frecuencia de fracturas: 22 por 1000 pacientes-año y 15 por 1000 pacientes-año, respectivamente (periodo de seguimiento con mediana de 68 meses). La frecuencia de fracturas en el grupo de anastrozol fue similar a la observada en pacientes del mismo rango de edad en período posmenopáusico. La frecuencia de osteoporosis fue del 10,5 % en pacientes tratadas con anastrozol y del 7,3 % en pacientes tratadas con tamoxifeno.

No se ha determinado si la frecuencia de fracturas y la frecuencia de osteoporosis observadas en el estudio ATAC en pacientes que recibieron anastrozol reflejan un efecto protector del tamoxifeno, un efecto específico del anastrozol o ambos efectos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el control de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 1 o 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

HETERO LABS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.