Anatero

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ANATERO (ANATERO)

Composizione:

Principio attivo: anastrozolo;

1 compressa contiene 1 mg di anastrozolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, sodio carbossimetilamido, povidone, magnesio stearato, Opadry white Y-1-700.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «H» su un lato e «1» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antagonisti ormonali e sostanze correlate. Inibitori dell'aromatasi. Codice ATC L02BG03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

L'anastrolo è un potente e altamente selettivo inibitore non steroideo dell'aromatasi. Nelle donne in postmenopausa, l'estradiolo è prodotto principalmente attraverso la trasformazione, nei tessuti periferici, dell'androstenedione in estrone, mediata dal complesso enzimatico dell'aromatasi. L'estrone viene poi convertito in estradiolo. La riduzione dei livelli circolanti di estradiolo esercita un effetto terapeutico nelle donne affette da cancro al seno. Nelle donne in postmenopausa, l'assunzione di anastrolo alla dose giornaliera di 1 mg determina una riduzione dell'80% del livello di estradiolo, come confermato da un test analitico altamente sensibile.

L'anastrolo non mostra attività progestagena, androgena o estrogena.

L'anastrolo, alle dosi giornaliere fino a 10 mg, non influisce sulla secrezione di cortisolo e aldosterone, misurata prima e dopo un test standard di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH). Pertanto, non è necessaria la somministrazione sostitutiva di corticosteroidi.

Efficacia clinica e sicurezza

Cancro al seno avanzato

Terapia di prima linea per donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato

Due studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, con disegno simile (studio 1033IL/0030 e studio 1033IL/0027) sono stati condotti per valutare l'efficacia dell'anastrolo rispetto al tamoxifene come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, con recettori ormonali positivi o di status sconosciuto, in donne in postmenopausa. Complessivamente, 1021 pazienti sono state randomizzate al trattamento con anastrolo 1 mg una volta al giorno o con tamoxifene 20 mg una volta al giorno. Gli endpoint primari in entrambi gli studi erano il tempo alla progressione della malattia, il tasso di risposta obiettiva e la sicurezza.

La valutazione degli endpoint primari nello studio 1033IL/0030 ha dimostrato che l'anastrolo presentava un vantaggio statisticamente significativo rispetto al tamoxifene riguardo al tempo alla progressione (hazard ratio [HR] 1,42; intervallo di confidenza [IC] al 95% [1,11; 1,82]; tempo mediano alla progressione: 11,1 mesi per l'anastrolo e 5,6 mesi per il tamoxifene, p=0,006); il tasso di risposta obiettiva era simile tra anastrolo e tamoxifene. Lo studio 1033IL/0027 ha mostrato che il tasso di risposta obiettiva e il tempo alla progressione erano simili tra anastrolo e tamoxifene. La valutazione degli endpoint secondari ha confermato i risultati degli endpoint primari di efficacia. La bassa mortalità osservata nei gruppi di trattamento in entrambi gli studi non ha permesso di trarre conclusioni riguardo a differenze nella sopravvivenza globale.

Terapia di seconda linea per donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato

L'anastrolo è stato studiato in due studi clinici controllati che hanno coinvolto donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato, in cui la malattia era progredita dopo un trattamento con tamoxifene per cancro al seno avanzato o per carcinoma mammario in stadio precoce. Complessivamente, 764 pazienti sono state randomizzate al trattamento con anastrolo 1 mg o 10 mg una volta al giorno oppure con acetato di megestrolo 40 mg quattro volte al giorno. Il tempo alla progressione e il tasso di risposta obiettiva erano gli endpoint primari di efficacia. Sono stati inoltre valutati il tasso di malattia stabile prolungata (oltre 24 settimane), il tasso di progressione e la sopravvivenza globale. In entrambi gli studi, non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per nessuno dei parametri di efficacia.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-recettivo positivo in stadio precoce

In un ampio studio di fase III condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni (vedi sotto), l'anastrolo si è dimostrato statisticamente superiore al tamoxifene per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia. Vantaggi significativi a favore dell'anastrolo rispetto al tamoxifene sono stati osservati riguardo alla sopravvivenza libera da malattia nella popolazione prospectivamente definita con recettori ormonali positivi.

Tabella riassuntiva degli endpoint ottenuti nello studio ATAC: analisi al termine del trattamento di 5 anni

Tabella 1

a La sopravvivenza libera da malattia include tutti i casi di recidiva e viene definita come il primo episodio di recidiva locale-regionale, carcinoma mammario controlaterale, recidiva metastatica o decesso (per qualsiasi causa).

b La sopravvivenza libera da metastasi della malattia è definita come il primo episodio di recidiva metastatica o decesso (per qualsiasi causa).

c Il tempo al ricovero è definito come il primo episodio di recidiva locale-regionale, carcinoma mammario controlaterale, recidiva metastatica o decesso dovuto al carcinoma mammario.

d Il tempo alla recidiva metastatica è definito come il primo episodio di recidiva metastatica o decesso dovuto al carcinoma mammario.

e Numero (%) di pazienti deceduti.

La combinazione di anastrozolo e tamoxifene non ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto al tamoxifene in tutti i pazienti, né nella popolazione con recettori ormonali positivi. Questo braccio terapeutico è stato interrotto nello studio.

Secondo i dati aggiornati sul follow-up con una mediana di 10 anni, gli effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo rispetto al tamoxifene sono coerenti con l'analisi precedente.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo con recettori ormonali positivi in stadio precoce in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante a base di tamoxifene

In uno studio clinico di Fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), condotto su donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in stadio precoce con recettori ormonali positivi, sottoposte a intervento chirurgico con o senza radioterapia, ma senza chemioterapia (vedi sotto), i tassi di sopravvivenza libera da malattia nel gruppo passato all’anastrozolo dopo 2 anni di terapia adiuvante con tamoxifene sono risultati statisticamente superiori rispetto al gruppo che ha continuato con il tamoxifene, dopo un periodo di follow-up mediano di 24 mesi.

Tabella riassuntiva degli endpoint e risultati dello studio ABCSG 8

Tabella 2

Due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), uno dei quali comprendeva pazienti sottoposte a trattamento chirurgico e chemioterapia, e un'analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95 confermano questi risultati.

Il profilo di sicurezza dell'anastrozolo in questi tre studi è risultato coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-recettore-positivo allo stadio precoce.

Densità minerale ossea (BMD)

Nello studio di Fase III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]), 234 donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-recettore-positivo allo stadio precoce, per le quali era previsto il trattamento con anastrozolo alla dose di 1 mg/die, sono state assegnate a gruppi di rischio basso, intermedio o alto in base al rischio esistente di frattura osteoporotica. Il parametro primario di efficacia è stato l'analisi della densità minerale ossea della colonna lombare mediante scansione DEXA. Tutte le pazienti hanno ricevuto vitamina D e calcio. Le pazienti del gruppo a basso rischio hanno ricevuto solo anastrozolo (N=42); le pazienti del gruppo a rischio intermedio sono state randomizzate a ricevere anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (n=77) oppure anastrozolo più placebo (n=77); le pazienti del gruppo ad alto rischio hanno ricevuto anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). Il principale endpoint valutato è stato il cambiamento della densità minerale ossea della colonna lombare dopo 12 mesi rispetto al basale.

L'analisi principale a 12 mesi ha mostrato che nelle pazienti a rischio intermedio e alto per frattura osteoporotica non si è verificata una riduzione della densità minerale ossea (valutata mediante scansione DEXA della colonna lombare) con il trattamento con anastrozolo 1 mg/die in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una riduzione della BMD non statisticamente significativa è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato solo con anastrozolo 1 mg/die. Questi risultati si sono rispecchiati anche nel cambiamento aggiuntivo della BMD totale del femore a 12 mesi rispetto al basale.

Questo studio dimostra l'opportunità di considerare l'uso di bisfosfonati in caso di possibile perdita di tessuto osseo nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario allo stadio precoce che devono iniziare il trattamento con anastrozolo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'assorbimento dell'anastrozolo è rapido, con una concentrazione plasmatica massima raggiunta generalmente entro 2 ore (a digiuno). L'alimentazione rallenta leggermente la velocità, ma non l'entità dell'assorbimento. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento non determinano un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di equilibrio quando le compresse di anastrozolo vengono somministrate una volta al giorno. Circa il 90–95% delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di anastrozolo viene raggiunto dopo 7 giorni di trattamento, con un accumulo di 3–4 volte. Non sono disponibili dati sulla dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo dalla durata del trattamento o dalla dose.

La farmacocinetica dell'anastrozolo non dipende dall'età delle donne in postmenopausa.

Distribuzione

Solo il 40% dell'anastrozolo è legato alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

L'anastrozolo viene eliminato lentamente, con un'emivita plasmatica di 40–50 ore. L'anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in postmenopausa, con meno del 10% della dose somministrata eliminata nelle urine in forma inalterata entro 72 ore dall'assunzione. Il metabolismo dell'anastrozolo avviene principalmente tramite N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronizzazione. I metaboliti vengono eliminati principalmente con le urine. Il triazolo, il principale metabolita plasmatico, non inibisce l'aromatasi.

Compromissione epatica o renale

Rispetto ai controlli appropriati, nei volontari con cirrosi epatica compensata, la clearance apparente (CL/F) dell'anastrozolo dopo somministrazione orale è risultata circa il 30% più bassa (studio 1033IL/0014). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo nei volontari con cirrosi epatica erano entro l'intervallo osservato nei soggetti sani di altri studi. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate negli studi a lungo termine di efficacia nei pazienti con compromissione epatica erano entro l'intervallo delle concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti senza compromissione epatica.

Nello studio 1033IL/0018, nei volontari con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min), la clearance apparente (CL/F) dell'anastrozolo dopo somministrazione orale non è risultata modificata, coerentemente con il fatto che l'anastrozolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate negli studi a lungo termine di efficacia nei pazienti con compromissione renale erano entro l'intervallo delle concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti senza compromissione renale. L'uso di anastrozolo nei pazienti con grave compromissione renale deve essere effettuato con cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-recettore-positivo in stadi iniziali in donne in post-menopausa;
• trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-recettore-positivo in stadi iniziali in donne in post-menopausa precedentemente sottoposte a terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni;
• trattamento del carcinoma mammario avanzato ormono-recettore-positivo in donne in post-menopausa.

Controindicazioni.

Anatero è controindicato nelle pazienti:

• durante la gravidanza o l’allattamento;
• con ipersensibilità nota all’anastrolo o a qualsiasi componente del prodotto.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Eventuali farmaci non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’anastrolo in vitro inibisce gli enzimi CYP 1A2, 2C8/9 e 3A4. Studi clinici con antipirina e warfarina hanno dimostrato che l’anastrolo alla dose di 1 mg non inibisce in modo clinicamente significativo il metabolismo dell’antipirina né quello del warfarina R- e S-, suggerendo che l’uso contemporaneo di anastrolo con altri farmaci difficilmente determinerà interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate dagli enzimi CYP.

Gli enzimi responsabili del metabolismo dell’anastrolo non sono stati identificati. La cimetidina, un inibitore debole e non specifico degli enzimi CYP, non influenza le concentrazioni plasmatiche di anastrolo. Non sono disponibili dati sull’effetto di inibitori potenti del CYP.

L’analisi dei dati di sicurezza raccolti negli studi clinici non ha evidenziato segnalazioni di interazioni farmacologiche clinicamente significative in pazienti che assumevano contemporaneamente anastrolo e altri farmaci comunemente prescritti. Non sono state riportate interazioni clinicamente significative con i bifosfonati.

È necessario evitare l’assunzione concomitante di tamoxifene o di prodotti contenenti estrogeni con anastrolo, poiché ciò potrebbe ridurre il suo effetto farmacologico.

Caratteristiche particolari di impiego.

Generalità

Anatero non deve essere utilizzato in donne in premenopausa. La menopausa deve essere confermata mediante esami biochimici (livelli dell'ormone luteinizzante [LH], ormone follicolo-stimolante [FSH] e/o estradiolo) in caso di dubbio sullo stato menopausale della paziente. Non sono disponibili dati sull'opportunità di utilizzare anastrolo insieme ad analoghi del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante (GnRH).

È necessario evitare l'uso concomitante di tamossifene o di prodotti contenenti estrogeni con anastrolo, poiché ciò potrebbe ridurre il suo effetto farmacologico.

Effetto sulla densità minerale ossea

Poiché anastrolo riduce i livelli circolanti di estrogeni, ciò può portare a una riduzione della densità minerale ossea con conseguente aumento del rischio di fratture.

In donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi, la densità minerale ossea deve essere valutata all'inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. Se necessario, deve essere iniziata una terapia o una profilassi per l'osteoporosi e lo stato della paziente deve essere attentamente monitorato. L'uso di farmaci specifici, come i bifosfonati, può arrestare la perdita di densità minerale ossea indotta da anastrolo nelle donne in postmenopausa; pertanto, si raccomanda di valutare l'opportunità di tale trattamento.

Funzionalità epatica alterata

L'uso di anastrolo non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario e compromissione epatica moderata o grave. In pazienti con compromissione epatica, l'esposizione ad anastrolo può essere aumentata; pertanto, l'uso di Anatero in pazienti con compromissione epatica moderata o grave richiede cautela. Il trattamento deve essere basato sulla valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singola paziente.

Funzionalità renale alterata

L'uso di anastrolo non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario e compromissione renale grave. L'esposizione ad anastrolo non aumenta nelle pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min); tuttavia, l'uso di Anatero in pazienti con compromissione renale grave deve essere effettuato con cautela.

Bambini

Anatero non è indicato per l'uso nei bambini, poiché la sicurezza e l'efficacia in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.

Anastrolo non deve essere utilizzato in bambini con deficit dell'ormone della crescita come terapia aggiuntiva all'ormone della crescita. In uno studio clinico di base non è stata dimostrata efficacia e non è stata stabilita la sicurezza. Poiché anastrolo riduce i livelli di estradiolo, non deve essere utilizzato in ragazze con deficit dell'ormone della crescita come terapia aggiuntiva all'ormone della crescita. Non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza dell'uso di anastrolo nei bambini.

Iper-sensibilità al lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Le pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono disponibili dati sull’uso di anastrolo in donne in gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Anatero è controindicato durante la gravidanza.

Non sono disponibili dati sull’uso di anastrolo durante l’allattamento. Anatero è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di anastrolo sulla fertilità umana non è stato studiato. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Anatero non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza associati all’assunzione di Anatero; pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari qualora si manifestino tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Anatero va assunto per via orale.

La dose raccomandata per gli adulti, comprese le donne anziane, è di 1 compressa (1 mg) una volta al giorno.

Per il carcinoma mammario invasivo con recettori ormonali positivi nelle donne in post-menopausa allo stadio iniziale, la durata raccomandata del trattamento endocrino adiuvante è di 5 anni.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L'uso di Anatero nelle pazienti con grave compromissione renale richiede cautela.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con malattia epatica lieve. Il farmaco deve essere usato con cautela nelle pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Popolazione pediatrica

Anatero non è raccomandato per i bambini a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica relativa a casi accidentali di sovradosaggio è limitata. Negli studi sugli animali, l'anastrozolo ha dimostrato una bassa tossicità acuta. Durante studi clinici sono state somministrate dosi diverse di anastrozolo: fino a 60 mg in dose singola a uomini sani volontari e fino a 10 mg al giorno a donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato; queste dosi sono state ben tollerate. Non è stata stabilita una singola dose di anastrozolo che provochi sintomi potenzialmente letali. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico.

Nel trattamento del sovradosaggio si deve considerare la possibilità che siano stati assunti più farmaci contemporaneamente. Se la paziente non è incosciente, si può indurre il vomito. La dialisi può essere utile poiché l'anastrozolo non presenta un legame significativo con le proteine. Si raccomanda un trattamento di supporto generale con monitoraggio frequente delle funzioni vitali e un'osservazione accurata della paziente.

Effetti indesiderati

Nella Tabella 3 sono riportate le reazioni avverse osservate durante studi clinici e post-commercializzazione oppure ricevute come segnalazioni spontanee.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per frequenza e per classi di sistemi e organi (CSO). La classificazione per frequenza è stata effettuata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000) e molto raro (<1/10000). Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono cefalea, vampate, nausea, eruzioni cutanee, artralgia, rigidità articolare, artrite e astenia.

Tabella 3

* La frequenza del sindrome del tunnel carpale è risultata maggiore nelle pazienti che assumevano anastrozolo durante gli studi clinici, rispetto a quelle che assumevano tamoxifene. Tuttavia, la maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di questa condizione.

** Poiché nel trial ATAC non sono stati osservati casi di vasculite cutanea o porpora di Schönlein-Henoch, la frequenza di questi eventi può essere considerata rara (≥ 0,01%, < 0,1%) sulla base del valore peggiore della stima puntuale.

*** Le emorragie vaginali si sono verificate frequentemente, principalmente nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato, durante le prime settimane successive alla sostituzione della terapia ormonale con anastrozolo. In caso di sanguinamento prolungato, è necessario effettuare ulteriori accertamenti.

Nella Tabella 4 è riportata la frequenza degli eventi avversi predefiniti osservati nello studio ATAC (periodo di osservazione con mediana di 68 mesi), indipendentemente dalla loro causa, verificatisi nelle pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio e fino a 14 giorni dopo l'interruzione della terapia.

Tabella 4

Eventi avversi predefiniti nello studio ATAC

Nei gruppi anastrolo e tamoxifene, il numero di fratture osservate è stato rispettivamente di 22 su 1000 pazienti-anno e 15 su 1000 pazienti-anno (periodo di osservazione con mediana di 68 mesi). L'incidenza di fratture nel gruppo anastrolo è risultata simile a quella osservata in pazienti della stessa fascia d'età in post-menopausa. L'incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% nelle pazienti trattate con anastrolo e del 7,3% in quelle trattate con tamoxifene.

Non è stato stabilito se l'incidenza di fratture e di osteoporosi osservata nello studio ATAC in pazienti trattate con anastrolo rifletta l'effetto protettivo del tamoxifene, l'effetto specifico dell'anastrolo, o entrambi gli effetti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

HETERO LABS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.