Анастрозол — виста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНАСТРОЗОЛ-ВИСТА (ANASTROZOLE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: анастрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг анастрозола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; натрия крахмалгликолят, повидон, магния стеарат;

макрогол (ПЭГ 400)*, гипромеллоза*, диоксид титана (Е 171)*.

* — вспомогательные вещества, входящие в состав пленочной оболочки

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «ANA» и «1» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и сходные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02BG03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Анастрозол является мощным и высокоизбирательным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузальном периоде эстрадиол в основном образуется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон при участии ферментного комплекса ароматазы. Эстрон затем превращается в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. Прием анастрозола в дозе 1 мг один раз в сутки у женщин в постменопаузе приводил к снижению уровня эстрадиола на 80 %, что было подтверждено с помощью высокочувствительного аналитического теста.

Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активностью.

Анастрозол в суточной дозе до 10 мг не влиял на секрецию кортизола и альдостерона, измеряемую до и после стандартного теста со стимуляцией адренокортикотропного гормона (АКТГ). Следовательно, необходимость в заместительном введении кортикостероидов отсутствует. Клиническая эффективность и безопасность.

Распространенный рак молочной железы.

Терапия первой линии для женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы.

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с аналогичным дизайном (исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) проводились с целью оценки эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном как препарата первой линии для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузальном периоде. Всего 1021 пациентку рандомизировали для применения анастрозола в дозе 1 мг один раз в сутки или тамоксифена в дозе 20 мг один раз в сутки. Основными конечными точками в обоих исследованиях были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка основных конечных точек исследования 1033IL/0030 продемонстрировала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество перед тамоксифеном по времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1,42; 95 % доверительный интервал (ДИ) [1,11; 1,82], медиана времени до прогрессирования 11,1 и 5,6 месяца для анастрозола и тамоксифена соответственно, р = 0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для анастрозола и тамоксифена. Исследование 1033IL/0027 показало, что частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли для анастрозола и тамоксифена были сопоставимыми. Оценка вторичных конечных точек подтвердила оценку основных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень летальных исходов в группах лечения обоих исследований не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы.

Анастрозол изучался в ходе двух контролируемых клинических исследований (исследование 0004 и 0005) с участием женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы или раке молочной железы на ранней стадии. Всего 764 пациентки были рандомизированы для применения анастрозола в дозе 1 мг или 10 мг один раз в сутки или мегэстрола ацетата в дозе 40 мг четыре раза в сутки. Время до прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также оценивали частоту случаев пролонгированной (более 24 недель) стабилизации заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значимых различий между группами лечения по какому-либо из параметров эффективности выявлено не было. Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях.

В ходе крупного исследования III фазы с участием 9366 женщин в постменопаузальном периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали лечение в течение 5 лет (см. ниже), анастрозол статистически превосходил тамоксифен по показателю выживания без болезни. Значительно большие преимущества по показателю выживания без болезни наблюдались в пользу анастрозола по сравнению с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с положительными показателями гормональных рецепторов.

Сводная таблица конечных точек, полученных в ходе исследования АТАС:

анализ после завершения лечения, продолжавшегося 5 лет

Таблица 1

аПоказатель выживания без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контралатерального рака молочной железы, отдалённого рецидива или летальный исход (по любой причине).

bВыживание без метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или летальный исход (по любой причине).

сВремя до наступления рецидива определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контралатерального рака молочной железы, отдалённого рецидива или летальный исход по причине рака молочной железы.

dВремя до наступления рецидива с метастазами определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или летальный исход по причине рака молочной железы.

eКоличество (%) пациентов, умерших.

Комбинация анастразола и тамоксифена не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациентов, а также в группе пациентов с положительными показателями гормональных рецепторов. Эта группа лечения была исключена из исследования. Согласно обновлённым данным последующего наблюдения со срединой 10 лет, долгосрочные эффекты лечения анастразолом по сравнению с тамоксифеном соответствуют предыдущему анализу.

Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин, которым проводилась адъювантная терапия тамоксифеном.

В ходе клинического исследования III фазы (Австрийская исследовательская группа по раку молочной железы и колоректальному раку [ABCSG] 8), в котором приняли участие 2579 женщин в постменопаузе, страдавших ранней стадией рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов, которым было проведено хирургическое вмешательство с лучевой терапией или без неё, но которым не проводили химиотерапию (см. ниже), показатели выживания без заболевания в группе пациентов, переведённых на анастразол после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, были статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов, продолжавших применение тамоксифена, после периода последующего наблюдения со срединой 24 месяца.

Сводная таблица конечных показателей и результатов исследования ABCSG 8

Таблица 2

Два дополнительных подобных исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Безопасность анастразола в этих трех исследованиях соответствовала профилю безопасности, установленному у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранних стадиях.

Минеральная плотность костной ткани (МПК).

В исследовании фазы III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщин в постменопаузе с ранним гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, которым планировалось назначение анастразола в дозе 1 мг/сут, были распределены на группы низкого, среднего и высокого риска в зависимости от существующего у них риска остеопоротического перелома. Основным показателем эффективности была оценка плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника с использованием DEXA-сканирования. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе низкого риска получали только анастразол (N = 42), пациентки в группе среднего риска были рандомизированы и получали анастразол плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 77) или анастразол плюс плацебо (N = 77), пациентки в группе высокого риска получали анастразол плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 38). Основным конечным показателем была величина изменения плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротического перелома не наблюдалось снижения плотности костной ткани (оценивалась минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника с использованием DEXA-сканирования) при применении анастразола в дозе 1 мг/сут в комбинации с ризедронатом в дозе 35 мг один раз в неделю. Кроме того, наблюдалось незначительное снижение МПК, не являвшееся статистически значимым, в группе низкого риска при применении только анастразола в дозе 1 мг/сут. Эти результаты были отражены в дополнительной переменной эффективности — изменении общей МПК бедра через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Это исследование подтверждает целесообразность рассмотрения применения бисфосфонатов при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, которым планируется назначение анастразола. Фармакокинетика.

Всасывание.

Всасывание анастразола является быстрым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов (натощак). Пища несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток анастразола один раз в сутки. Приблизительно 90–95 % равновесных концентраций анастразола в плазме крови достигаются после 7 дней приема препарата, накопление составляет 3–4-кратное. Данных о зависимости фармакокинетических параметров анастразола от времени или дозы не имеется.

Фармакокинетика анастразола не зависит от возраста женщин в постменопаузе. Распределение.

Только 40 % анастразола связывается с белками плазмы крови.

Выведение.

Анастразол выводится медленно, период полувыведения из плазмы крови составляет 40–50 часов. Пища несколько замедляет скорость всасывания, но не его степень. Анастразол подвергается обширному метаболизму у женщин в постменопаузе, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения дозы препарата. Метаболизм анастразола происходит путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронидации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не ингибирует ароматазу.

Нарушения функции почек или печени.

Концентрации анастразола в плазме крови добровольцев с циррозом печени находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у здоровых добровольцев.

Концентрации анастразола в плазме крови, наблюдавшиеся в ходе длительных исследований эффективности у пациентов с нарушениями функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастразола в плазме крови, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции почек. Применение анастразола пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек требует осторожности.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2–3 лет.
• Лечение распространённого рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе.

Противопоказания.

• Период беременности или грудного вскармливания.
• Известная повышенная чувствительность к анастразолу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Меры предосторожности при обращении.

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анастразол in vitro подавляет ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с использованием антипирину и варфарина показали, что анастразол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипирину и R- и S-варфарина. Эти данные свидетельствуют, что одновременное применение анастразола с другими лекарственными средствами вряд ли приведёт к клинически значимым лекарственным взаимодействиям, опосредованным ферментами CYP. Ферменты, участвующие в метаболизме анастразола, не идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазменные концентрации анастразола. Данные о влиянии сильных ингибиторов CYP отсутствуют. Анализ базы данных по безопасности препарата, накопленной в ходе клинических исследований, не выявил сведений о клинически значимом лекарственном взаимодействии у пациенток, одновременно принимавших анастразол и другие часто назначаемые лекарственные средства. О клинически значимых взаимодействиях с бисфосфонатами сообщений не поступало. Следует избегать одновременного применения тамоксифена или препаратов, содержащих эстрогены, с анастразолом, поскольку это может ослабить фармакологическое действие последнего.

Особенности применения.

Общие.

Анастрозол-Виста не следует применять женщинам в пременопаузе. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и/или эстрадиола) в случае сомнений в менопаузальном статусе пациентки. Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность применения анастрозола в сочетании с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или препаратов, содержащих эстрогены, с анастрозолом, поскольку это может снизить фармакологическое действие последнего.

У женщин с ишемической болезнью сердца в ходе исследования ATAC наблюдалось увеличение частоты ишемических сердечно-сосудистых событий при применении анастрозола (у 17 % пациенток, принимавших анастрозол, и у 10 % пациенток, принимавших тамоксифен). Необходимо тщательно взвесить риски и преимущества лечения анастрозолом у пациенток с ишемической болезнью сердца (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на минеральную плотность костей.

Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующих эстрогенов, это может привести к снижению минеральной плотности костей и возможному увеличению риска переломов. У женщин с остеопорозом или с риском развития остеопороза следует оценивать минеральную плотность костей с помощью денситометрии, например, с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЕХА), в начале лечения и с регулярными интервалами в процессе лечения. При необходимости следует назначать препараты для лечения или профилактики остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатов, может остановить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом у женщин в постменопаузе, поэтому следует оценить целесообразность такого применения.

Нарушения функции печени.

Анастрозол не изучался у пациенток с раком молочной железы и умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. У пациенток с нарушениями функции печени экспозиция анастрозола может быть повышенной; применение анастрозола у пациенток с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени требует осторожности. Лечение должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушения функции почек.

Анастрозол не изучался у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции почек. Экспозиция анастрозола не увеличивалась у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации [ШКФ] < 30 мл/мин); применение анастрозола у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек требует осторожности.

Дети.

Анастрозол-Виста не показан для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность у этой группы пациентов не установлены.

Мальчикам с дефицитом гормона роста анастрозол не следует применять в качестве дополнения к лечению гормоном роста. В базовом клиническом исследовании эффективность не была продемонстрирована, а безопасность не была установлена. Поскольку анастрозол снижает уровни эстрадиола, анастрозол не следует применять девочкам с дефицитом гормона роста в качестве дополнения к лечению гормоном роста. Отсутствуют данные длительного наблюдения по безопасности применения у детей.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о применении анастрозола у беременных женщин отсутствуют. Анастрозол-Виста противопоказан в период беременности.

Период лактации. Данные о применении анастрозола в период лактации отсутствуют, поэтому препарат противопоказан в этот период.

Фертильность. Влияние анастрозола на фертильность человека не изучалось.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Анастрозол не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако имелись сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом анастрозола. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы.

Анастрозол-Віста принимать перорально.

Рекомендуемая доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку (1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде рекомендуемая продолжительность адъювантной эндокринной терапии составляет 5 лет.

Нарушение функции почек.

Пациенткам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Применение лекарственного средства Анастрозол-Віста пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции почек требует осторожности.

Нарушение функции печени.

Пациенткам с заболеваниями печени лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациенткам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Дети.

Анастрозол-Віста не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы. Клинический опыт случайной передозировки ограничен. В исследованиях на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. В ходе клинических исследований применялись различные дозы анастрозола: до 60 мг однократно здоровым добровольцам-мужчинам и до 10 мг в сутки женщинам в постменопаузальном периоде с распространённым раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Однократная доза анастрозола, приводящая к симптомам, угрожающим жизни, не установлена. Лечение. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим. При лечении передозировки следует учитывать возможность того, что было принято несколько веществ. Если пациент не потерял сознание, можно вызвать рвоту. Может быть полезным диализ, поскольку анастрозол не имеет значительной степени связывания с белками. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, включая частый мониторинг жизненных функций, и тщательное наблюдение за пациентом.

Побочные реакции.

Ниже приведенные нежелательные реакции распределены по частоте и системно-органным классам (СОК). Распределение по частоте проводилось по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000). Наиболее часто сообщали о следующих нежелательных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, сыпь, артралгия, нарушение подвижности в суставах, артрит и астения.

Нежелательные реакции по классам СОК и частоте

Таблица 3

*Частота возникновения карпального туннельного синдрома была выше у пациенток, получавших анастрозол в ходе клинических исследований, по сравнению с таковой у пациенток, получавших тамоксифен. Однако большинство этих случаев возникало у пациенток с определёнными факторами риска развития этого состояния.

**Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпуры Шёнлейна–Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться редкой (≥ 0,01 %, < 0,1 %) на основании наихудшего значения точечной оценки.

***Вагинальные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространённым раком молочной железы в течение первых нескольких недель после замены гормональной терапии на лечение анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за упаковку и выпуск серии:

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.