Анастрозол дженефарм

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНАСТРОЗОЛ ДЖЕНЕФАРМ (ANASTROZOLE GENEPHARM)

Состав:

действующее вещество: анастрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг анастрозола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; повидон К-30, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат;

оболочка таблетки: гипромеллоза (5 сР), макрогол 300, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, белые или почти белые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Анастрозол. Код АТХ L02BG03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Анастрозол является мощным, высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузальном периоде эстрадиол в основном образуется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон при участии ферментного комплекса ароматазы. Эстрон далее превращается в эстрадиол. Было показано, что снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. У женщин в постменопаузальном периоде прием анастрозола в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола более чем на 80 %, что было подтверждено с помощью высокочувствительного теста.

Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активностью.

Анастрозол в суточных дозах до 10 мг не влиял на секрецию кортизола и альдостерона, измеренную до и после стандартного теста со стимуляцией адренокортикотропного гормона (АКТГ). Следовательно, необходимость в заместительном введении кортикостероидов отсутствует.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы

Терапия первой линии для женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с аналогичным дизайном (исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) проводились с целью оценки эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузальном периоде. Всего 1021 пациентку рандомизировали для применения анастрозола в дозе 1 мг один раз в сутки или тамоксифена в дозе 20 мг один раз в сутки. Первичными конечными точками в обоих исследованиях были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка первичных конечных точек исследования 1033IL/0030 продемонстрировала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество перед тамоксифеном по времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1,42; 95 % доверительный интервал (ДИ) [1,11; 1,82], медиана времени до прогрессирования — 11,1 и 5,6 месяца для анастрозола и тамоксифена соответственно, р = 0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для анастрозола и тамоксифена. Исследование 1033IL/0027 показало, что частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли для анастрозола и тамоксифена были сопоставимы. Результаты вторичных конечных точек подтверждали результаты первичных конечных точек эффективности. Достаточно низкий уровень смертности в группах лечения обоих исследований не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы

Анастрозол изучался в ходе двух контролируемых клинических исследований (исследование 0004 и исследование 0005) с участием женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы или раке молочной железы на ранней стадии. Всего 764 пациентки были рандомизированы для применения анастрозола в дозе 1 мг или 10 мг один раз в сутки или мегестролацетата в дозе 40 мг четыре раза в сутки. Время до прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также оценивали частоту случаев пролонгированной (более 24 недель) стабилизации заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значимых различий между группами лечения по какому-либо из параметров эффективности выявлено не было.

Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях

В ходе крупного исследования III фазы с участием 9366 женщин в постменопаузальном периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали лечение в течение 5 лет (см. ниже), было показано, что анастрозол статистически превосходит тамоксифен по показателю выживаемости без признаков заболевания. Значительно большие преимущества по показателю выживаемости без признаков заболевания наблюдались в пользу анастрозола по сравнению с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с положительными показателями гормональных рецепторов.

Таблица 1

Сводная таблица конечных точек, полученных в ходе исследования АТАС: анализ после завершения лечения, продолжавшегося 5 лет

аПоказатель выживаемости без признаков заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, отдалённого рецидива или смерти (по любой причине).

bВыживаемость без признаков метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или смерть (по любой причине).

cВремя до наступления рецидива определяется как первый эпизод местного или регионального рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, отдалённого рецидива или смерти от рака молочной железы.

dВремя до наступления рецидива с метастазами определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или смерть от рака молочной железы.

eКоличество (%) пациентов, умерших.

Комбинация анастразола и тамоксифена не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с позитивными показателями гормональных рецепторов. Эта группа лечения была исключена из исследования.

Согласно обновлённым данным последующего наблюдения со срединой 10 лет, долгосрочные эффекты лечения анастразолом по сравнению с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.

Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном

В ходе клинического исследования III фазы (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором приняли участие 2579 женщин в постменопаузальном периоде, страдавших раком молочной железы с позитивными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях, которым было проведено хирургическое вмешательство с радиотерапией или без неё, но которым не проводили химиотерапию (см. ниже), показатели выживаемости без признаков заболевания в группе, переведённой на анастразол после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически превосходили такие показатели в группе, остававшейся на лечении тамоксифеном, после периода последующего наблюдения со срединой 24 месяца.

Таблица 2

Сводная таблица конечных точек и результатов исследования ABCSG 8

Два дополнительных подобных исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Профиль безопасности анастрозола в этих трех исследованиях соответствовал профилю безопасности, установленному у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранних стадиях.

Минеральная плотность костной ткани (МПК)

В исследовании III/IV фазы (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщинам в постменопаузе с ранним гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, которым планировалось назначение анастрозола в дозе 1 мг/сут, были распределены по группам низкого, среднего и высокого риска возникновения остеопоротического перелома. Первичным параметром эффективности было исследование плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе низкого риска получали только анастрозол (N = 42), пациентки в группе среднего риска были рандомизированы и получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 77) или анастрозол плюс плацебо (N = 77), пациентки в группе высокого риска получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 38). Первичной конечной точкой было изменение плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротического перелома не наблюдалось снижения плотности костной ткани (оценивалась минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA) при лечении анастрозолом в дозе 1 мг/сут в комбинации с ризедронатом в дозе 35 мг один раз в неделю. Кроме того, наблюдалось незначительное снижение МПК, не являвшееся статистически значимым, в группе низкого риска при лечении только анастрозолом в дозе 1 мг/сут. Эти результаты были отражены вторичным показателем эффективности — изменением общей МПК бедра через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Это исследование подтверждает целесообразность рассмотрения применения бисфосфонатов при возможном снижении минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, которым назначено лечение анастрозолом.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозола является быстрым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов (натощак). Пища несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не оказывают клинически значимого влияния на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток анастрозола один раз в сутки. Приблизительно 90–95 % равновесных концентраций анастрозола в плазме крови достигаются после 7 дней ежедневного применения препарата, накопление составляет 3–4-кратное. Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы не имеется.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Распределение

Только 40 % анастрозола связывается с белками плазмы.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы составляет 40–50 часов. Анастрозол интенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения. Метаболизм анастрозола осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не ингибирует ароматазу.

Нарушение функции почек или печени

По сравнению с соответствующим контролем у добровольцев с компенсированным циррозом печени видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения был приблизительно на 30 % ниже (исследование 1033IL/0014). Однако концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у здоровых участников других исследований. Плазменные концентрации анастрозола, наблюдавшиеся в длительных исследованиях эффективности у пациентов с нарушением функции печени, находились в пределах диапазона плазменных концентраций анастрозола, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции печени.

В исследовании 1033IL/0018 у добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин) видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения не изменялся, что согласуется с тем, что анастрозол выводится преимущественно путем метаболизма. Концентрации анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции почек. Применение анастрозола пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Анастрозол Дженефарм показан для:

• адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде;
• адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2–3 лет;
• лечения распространённого рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальном периоде.

Противопоказания.

Анастрозол Дженефарм противопоказан пациенткам:

• в период беременности и лактации;
• с повышенной чувствительностью к анастрозолу или к любой из вспомогательных веществ.

Меры предосторожности.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анастрозол in vitro подавляет ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с применением антипирином и варфарином показали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипирином и R- и S-варфарином, и эти данные свидетельствуют, что одновременное применение анастрозола с другими лекарственными средствами вряд ли приведёт к клинически значимым взаимодействиям, опосредованным ферментами CYP.

Ферменты, участвующие в метаболизме анастрозола, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазменные концентрации анастрозола. Данные о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Анализ базы данных о безопасности препарата, накопленных в ходе клинических исследований, не выявил сведений о клинически значимом лекарственном взаимодействии у пациенток, которые одновременно принимали анастрозол и другие препараты, часто назначаемые. О клинически значимых взаимодействиях с бисфосфонатами сообщений не поступало (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с анастрозолом, поскольку это может ослабить его фармакологическое действие (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

Анастрозол не следует применять женщинам в пременопаузе. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и/или эстрадиола) в случае сомнений в менопаузальном статусе пациентки. Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность применения анастрозола в сочетании с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с анастрозолом, поскольку это может снизить его фармакологическое действие (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующих эстрогенов, это может привести к снижению минеральной плотности костей и повышению риска переломов (см. раздел «Побочные реакции»).

У женщин с остеопорозом или с риском развития остеопороза следует оценивать минеральную плотность костей в начале лечения и регулярно в процессе лечения. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатов, может остановить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом, у женщин в постменопаузе, поэтому следует оценить целесообразность такого применения (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Применение анастрозола у пациенток с раком молочной железы и умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. У пациенток с нарушением функции печени экспозиция анастрозола может быть увеличена (см. раздел «Фармакологические свойства»); применение анастрозола у пациенток с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени требует осторожности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для каждой конкретной пациентки.

Нарушение функции почек

Применение анастрозола у пациентов с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции почек не изучалось. Экспозиция анастрозола не увеличивается у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации [ШКФ] < 30 мл/мин, см. раздел «Фармакологические свойства»); применение анастрозола у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Анастрозол не показан для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность у данной группы пациентов не установлены.

Мальчикам с дефицитом гормона роста анастрозол не следует применять в качестве дополнения к лечению гормоном роста. В базовом клиническом исследовании эффективность не была продемонстрирована, а безопасность не установлена. Поскольку анастрозол снижает уровни эстрадиола, анастрозол не следует применять девочкам с дефицитом гормона роста в качестве дополнения к лечению гормоном роста. Отсутствуют данные длительного наблюдения по безопасности применения у детей.

Гиперчувствительность к лактозе

Анастрозол Дженефарм содержит лактозу. Пациенткам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Данные о применении анастрозола у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Анастрозол противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Данные о применении анастрозола в период лактации отсутствуют. Анастрозол противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Влияние анастрозола на фертильность человека не изучалось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Анастрозол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако имеются сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом анастрозола, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы.

Анастрозол Дженефарм принимают перорально.

Рекомендуемая доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку (1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузе рекомендуемая продолжительность адъювантной эндокринной терапии составляет 5 лет.

Нарушение функции почек

Пациенткам с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Применение лекарственного средства Анастрозол Дженефарм у пациенток с тяжёлым нарушением функции почек требует осторожности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Пациенткам с лёгкой степенью заболевания печени коррекция дозы не требуется. Применение лекарственного средства у пациенток с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Анастрозол Дженефарм не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Клинический опыт случаев случайной передозировки ограничен. В исследованиях на животных анастрозол показал низкую острую токсичность. В ходе клинических исследований применялись различные дозы анастрозола: до 60 мг однократно здоровым добровольцам-мужчинам и до 10 мг ежедневно женщинам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы — эти дозы хорошо переносились. Однократная доза анастрозола, вызывающая опасные для жизни симптомы, не установлена. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность приёма нескольких веществ. Если пациент не потерял сознание, можно вызвать рвоту. Может быть полезен диализ, поскольку анастрозол не связывается значимо с белками. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, включая частый мониторинг жизненных функций и тщательное наблюдение за пациентом.

Побочные реакции.

В таблице 3 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и пострегистрационных исследований, а также ставшие известными из спонтанных сообщений. Если не указано иное, категории частоты были рассчитаны на основе количества побочных реакций, наблюдавшихся в крупном исследовании III фазы с участием 9366 женщин в постменопаузальном периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали адъювантную терапию в течение пяти лет (исследование Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы по частоте и органам/системам органов. Классификация по частоте проведена по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, сыпь, артралгия, нарушения подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 3

*Частота возникновения синдрома запястного канала была выше у пациенток, получавших анастрозол в ходе клинических исследований, по сравнению с таковой у пациенток, получавших тамоксифен. Однако большинство этих случаев возникали у пациенток с установленными факторами риска развития этого состояния.

**Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпуры Шёнлейна — Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться редкой (от ≥0,01 % до <0,1 %) на основании наихудшего значения точечной оценки.

***Вагинальные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространенным раком молочной железы в течение первых нескольких недель после замены гормональной терапии на лечение препаратом анастрозол. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

В таблице 4 представлена частота предопределённых побочных реакций в ходе исследования ATAC (период наблюдения со средней продолжительностью 68 месяцев) независимо от причин их возникновения, наблюдавшихся у пациенток, получавших исследуемую терапию, а также в периоде до 14 дней после прекращения лечения.

Таблица 4

Частота предопределённых побочных реакций в исследовании ATAC

В группах анастразола и тамоксифена наблюдалось следующее количество переломов: 22 на 1000 пациенто-лет и 15 на 1000 пациенток-лет соответственно (период наблюдения с медианой 68 месяцев). Частота переломов в группе анастразола была сопоставима с той, что наблюдалась у пациенток соответствующего возраста в постменопаузальном периоде. Частота случаев остеопороза составляла 10,5 % у пациенток, получавших анастразол, и 7,3 % у пациенток, получавших тамоксифен.

Не установлено, отражает ли частота переломов и частота остеопороза, наблюдавшиеся в исследовании АТАС у пациенток, принимавших анастразол, защитный эффект тамоксифена, специфический эффект анастразола или оба эффекта.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Дженефарм С.А., Греция

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18-й км Маратонского шоссе, Паллини Аттика, 15351, Греция