Анагрелид зентива

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АНАГРЕЛИД ЗЕНТИВА (ANAGRELIDE ZENTIVA)

Состав:

действующее вещество: анагрелид;

1 капсула твердая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 1,22 мг, что эквивалентно анагрелиду 1 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза (Е 466), повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), магния стеарат;

состав капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с серым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код АТХ L01X X35.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид вызывает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было установлено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, включая GATA‑1 и FOG‑1, которые играют важную роль в мегакариоцитопоэзе, тем самым снижая образование тромбоцитов.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей подавление образования тромбоцитов, вызванное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены при биопсии костного мозга пациентов, принимавших анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как препарата, снижающего уровень тромбоцитов, оценивались в ходе исследований, в которых приняли участие более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазией. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полной ремиссией считалось снижение количества тромбоцитов до ≤ 600 × 10⁹/л или на ≥ 50 % от исходного уровня, при этом этот результат сохранялся более 4 недель. В ходе исследований продолжительность полной ремиссии составляла от 4 до 12 недель. С учетом клинических преимуществ, риск развития тромбогеморрагических побочных эффектов незначителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и интервал QT

Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, однократные дозы) на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QT оценивалось в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования у здоровых взрослых мужчин и женщин.

Увеличение ЧСС, связанное с повышением дозы препарата, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС наблюдалось при достижении максимальной концентрации (C_max) препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС отмечалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 уд/мин для дозы 0,5 мг и +29,1 уд/мин для дозы 2,5 мг.

Транзиторное увеличение среднего значения QTc при увеличении ЧСС было зафиксировано для обеих доз; максимальное изменение среднего значения QTcF составило +5,0 мс через 2 часа для дозы 0,5 мг и +10 мс через 1 час для дозы 2,5 мг.

Дети

В исследовании, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (включая тех, кто ранее не принимал анагрелид, и тех, кто принимал его в течение 5 лет до начала исследования), средний уровень тромбоцитов снизился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков.

В ходе педиатрического регистрационного исследования при применении анагрелида средний уровень тромбоцитов снижался по сравнению с исходным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка и 10 подростков). В ходе предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом продолжительность лечения составляла от 3 месяцев до 6,5 лет.

Средняя суточная доза анагрелида в ходе всех исследований у детей с ЭТ была разнообразной; однако данные свидетельствуют о том, что при лечении подростков можно применять дозу, рекомендованную для взрослых, а минимальная начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). При лечении детей дозу необходимо подбирать осторожно, индивидуально.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном применении анагрелида 70 % препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак C_max в плазме крови достигается через 1 час после приема. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что прием пищи снижает C_max анагрелида на 14 %, но при этом повышает его среднюю концентрацию в моче на 20 %. Одновременный прием пищи также снижает C_max активного метаболита — 3‑гидрокси-анагрелида — на 29 %, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация

Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 до формы 3‑гидрокси-анагрелида, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP1A2 до неактивного метаболита — 2‑амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрокиназолина.

Выведение

Период полувыведения анагрелида короткий — около 1,3 часа; данных о его накоплении в плазме крови не имеется. Менее 1 % препарата выводится с мочой в виде анагрелида. Средний показатель выведения 2‑амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрокиназолина с мочой составляет 18–35 % от принятой дозы.

Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.

Линейность

Пропорциональность по дозе наблюдается в диапазоне 0,5–2 мг.

Дети

Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с ЭТ (в возрасте от 7 до 16 лет), принимавших анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, C_max и максимальная концентрация в моче были выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста

После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЭТ (в возрасте от 65 до 75 лет), принимавших анагрелид натощак, и данных у взрослых (в возрасте от 22 до 50 лет), было установлено, что C_max и максимальная концентрация анагрелида в моче были на 36 % и 61 % выше соответственно у пациентов пожилого возраста, однако C_max и максимальная концентрация в моче активного метаболита — 3-гидрокси-анагрелида — были на 42 % и 37 % ниже в этой группе пациентов. Эти различия, вероятно, обусловлены более низким пресистемным метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Анагрелид показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), которые не переносят текущее лечение или у которых это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.

Группа риска

К группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии относятся пациенты, имеющие один или несколько из следующих признаков:

• возраст старше 60 лет;
• количество тромбоцитов более 1000 х 10⁹/л;
• наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к анагрелиду или к любому из компонентов препарата.

Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности.

Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Недостаточно данных о фармакокинетическом или фармакодинамическом взаимодействии анагрелида с другими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека показали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида.

Ингибиторы CYP1A2

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и эноксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут снижать эффект анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим сопутствующие индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. При необходимости возможно корректировать дозы анагрелида.

Влияние анагрелида на другие лекарственные средства

Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит по такому же механизму, например с теофиллином.

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

В рекомендуемых дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты. Исследования взаимодействия, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усиливать эффекты антиагрегации каждой активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты.

У некоторых пациентов с истинной полицитемией, получавших одновременно ацетилсалициловую кислоту и анагрелид, наблюдались случаи массивных кровотечений. Перед началом одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида необходимо оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать нарушения функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с продуктами питания

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системное действие.

Влияние пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида.

Педиатрическая популяция: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Печеночная недостаточность

Потенциальные риски и преимущества применения анагрелида у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Не рекомендуется применять препарат в лечении пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Потенциальные риски и преимущества применения анагрелида у пациентов с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Риск тромбообразования

Следует избегать внезапного прекращения лечения из-за риска быстрого повышения количества тромбоцитов, что может привести к потенциально летальным тромботическим осложнениям, таким как инсульт. Пациентам следует сообщить о необходимости распознавания ранних признаков и симптомов, указывающих на тромботические осложнения, такие как инсульт. При появлении таких симптомов необходимо обратиться за медицинской помощью.

Прекращение лечения

При прерывании дозирования или отмене лечения восстановление количества тромбоцитов происходит нестабильно, однако количество тромбоцитов начинает увеличиваться уже в течение 4 дней после прекращения приема анагрелида и возвращается к уровню, предшествовавшему лечению, в течение 10–14 дней, возможно, поднимаясь выше исходных значений. Поэтому необходимо регулярное контрольное определение уровня тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрация креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержание электролитов (калий, магний и кальций).

Лечение анагрелидом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушениями функции печени должно проводиться под постоянным наблюдением медицинского персонала.

Сердечно-сосудистая система

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа пируэт, вентрикулярной тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»).

Анагрелид следует применять у пациентов любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевания сердечно-сосудистой системы только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Анагрелид следует с осторожностью применять у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, в анамнезе — приобретенное удлинение интервала QT, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc, и гипокалиемия.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, у которых может быть более высокая Cmax анагрелида и его активного метаболита — 3-гидрокси-ана грелида в плазме крови, например при печеночной недостаточности или при применении ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследования во время лечения в связи с положительным инотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, включающими вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и контролировать их уровень во время лечения.

Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, благодаря своему положительному инотропному и хронотропному действию его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, зарегистрированы серьезные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, у которых не было заболеваний сердца и которые прошли кардиологическое обследование перед началом лечения.

Анагрелид следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Дыхательная система

Сообщалось о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Дети

Имеются ограниченные данные по применению анагрелида у детей, поэтому его следует применять с осторожностью у данной группы пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Перед началом лечения и во время лечения взрослых необходимо проводить регулярную оценку общего анализа крови, функции сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, а продолжительность заболевания у детей больше, риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых.

Необходим регулярный контроль за прогрессированием заболевания у детей, соответствующий стандартной клинической практике, а именно: физикальное обследование, оценка соответствующих маркеров и биопсия костного мозга.

Следует проводить немедленную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, включая снижение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимерон, амринон, олпринион и цилостазол.

Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными нарушениями кровообращения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

1 капсула по 1 мг содержит моногидрат лактозы 56 мг и лактозы 65,80 мг.

Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность

Нет достаточных данных по применению анагрелида у беременных или у женщин, кормящих грудью. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида у беременных женщин не рекомендуется.

Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет во время применения препарата, ее следует предупредить о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, необходимо применять контрацептивы.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали выделение анагрелида и его метаболитов в грудное молоко. Риск для новорожденного или младенца не исключается, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола при применении анагрелида не наблюдалось никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию. У животных женского пола после применения препарата в дозах, превышающих терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время исследований часто сообщалось о головокружении. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами во время приема анагрелида, если возникает головокружение.

Способ применения и дозы

Для перорального применения. Капсулы необходимо глотать целиком. Не разламывать и не разводить содержимое в жидкости.

Терапию препаратом проводит врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять перорально в 2 приема по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно индивидуально корректировать, доводя до минимальной эффективной дозы, достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600×10⁹/л, а в идеале — в пределах от 150×10⁹/л до 400×10⁹/л.

Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, применяемая в период клинических исследований, составляла 10 мг в сутки.

В первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, далее — как минимум еженедельно до достижения постоянной дозы. Как правило, снижение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14–21 дня с начала лечения, и у большинства пациентов адекватный терапевтический эффект достигается и поддерживается при применении дозы 1–3 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.

В случае пропуска приема препарата или отмены лечения необходимо тщательно контролировать уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические различия анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и более молодого возраста с ЭТ (см. раздел «Фармакологические свойства»), не требовали коррекции начальной дозы или процедуры титрования до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования применения анагрелида, в которых участвовало 50 % пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали каких-либо возрастных изменений дозировки. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечались серьезные побочные реакции, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушения функции почек

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции почек, поэтому перед применением препарата необходимо сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения функции печени

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Применение анагрелида не рекомендуется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с легкими нарушениями функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения анагрелида у детей не изучались. Поскольку опыт применения анагрелида в этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. При отсутствии специальных рекомендаций в педиатрии критерии диагностики ВОЗ для определения ЭТ у взрослого населения могут использоваться для диагностики у детей. Необходимо тщательно соблюдать рекомендации по диагностике ЭТ, а в сомнительных случаях проводить повторную диагностику с целью дифференциации врожденного и приобретенного тромбоцитоза. В этом случае может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга.

Как правило, в педиатрии циторедуктивную терапию применяют у пациентов с высоким риском.

Анагрелид можно применять только при наличии признаков прогрессирования заболевания или у пациентов, страдающих от тромбозов. При применении анагрелида необходимо постоянно осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска, а также периодически оценивать необходимость его дальнейшего применения.

Целевые показатели уровня тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Если через 3 месяца применения препарата у детей не достигнут удовлетворительный результат, следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Имеющиеся текущие данные представлены в разделах «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции», однако рекомендаций по дозировке отсутствуют.

Передозировка

Имеются пострегистрационные данные о преднамеренной передозировке анагрелида. Зафиксировано небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту, которые исчезали при симптоматической терапии.

Лечение в случае передозировки

Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение препарата следует прекратить до нормализации количества тромбоцитов.

Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендованные, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Разовая доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающемуся головокружением (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Информация о побочных действиях, полученная во время клинических исследований, пострегистрационных исследований и из нерегулярных сообщений, приведена ниже в таблице. В соответствии с классами органов и систем побочные действия указаны следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждом столбце побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

* Церебральный инфаркт (см. раздел «Особенности применения»: «Риск тромбообразования»).

Дети

Данные о безопасности ограничены и не позволяют провести сравнительный анализ результатов, полученных у взрослых пациентов и детей (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 100 капсул в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СИНТОН ИСПАНИЯ, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

К/Кастельо, н.1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.