Anagrelide Zentiva

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ANAGRELIDA ZENTIVA (ANAGRELIDE ZENTIVA)

Composición:

Principio activo: anagrelida;

1 cápsula dura contiene 1,22 mg de clorhidrato monohidrato de anagrelida, equivalente a 1 mg de anagrelida;

Excipientes: lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica (E 466), povidona, lactosa anhidra, celulosa microcristalina (E 460), estearato de magnesio;

Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula con cuerpo y tapa grises. El contenido de las cápsulas es un polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anagrelida. Código ATC L01X X35.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III del AMP cíclico. Los mecanismos mediante los cuales anagrelida provoca la reducción del número de plaquetas aún se están investigando. En estudios se ha observado que anagrelida suprime la expresión de factores de transcripción, entre ellos GATA-1 y FOG-1, que desempeñan un papel en la megacariocitopoyesis, reduciendo así la formación de plaquetas.

Los estudios in vitro sobre la formación de megacariocitos mostraron que en humanos, la inhibición de la formación de plaquetas inducida por anagrelida está asociada con una maduración más lenta de los megacariocitos, una reducción de su tamaño y densidad. Resultados similares in vivo se obtuvieron a partir de muestras de biopsia de médula ósea de pacientes que recibieron anagrelida.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y eficacia de anagrelida como medicamento que reduce el nivel de plaquetas se evaluaron en estudios en los que participaron más de 4000 pacientes con neoplasia mieloproliferativa. En pacientes con trombocitemia esencial (ET), la remisión completa se definió como una reducción del número de plaquetas hasta ≤ 600 x 10⁹/l o en ≥ 50 % respecto al valor inicial, manteniéndose este resultado durante más de 4 semanas. Durante los estudios, el período de remisión completa osciló entre 4 y 12 semanas. Debido a las ventajas clínicas, el riesgo de aparición de efectos adversos trombohemorrágicos es bajo.

Efecto sobre la frecuencia cardíaca y el intervalo QT

El efecto de dosis de anagrelida (0,5 mg y 2,5 mg, dosis únicas) sobre la frecuencia cardíaca (FC) y el intervalo QT se evaluó en un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con fármaco activo, en adultos sanos de ambos sexos.

Se observó un aumento de la FC relacionado con la dosis durante las primeras 12 horas. El incremento máximo de la FC ocurrió en la concentración máxima (C_max) del fármaco. El cambio máximo en el valor medio de la FC se registró a las 2 horas después de la administración y fue de +7,8 lpm para 0,5 mg y +29,1 lpm para 2,5 mg.

Se observó un aumento transitorio del valor medio de QTc para ambas dosis, asociado con el aumento de la FC, siendo el cambio máximo en el valor medio de QTcF de +5,0 ms a las 2 horas para 0,5 mg y +10 ms a la 1 hora para 2,5 mg.

Pacientes pediátricos

En un estudio que incluyó a 8 niños y 10 adolescentes (algunos de ellos previamente no tratados con anagrelida y otros que la habían recibido durante 5 años antes del estudio), el recuento medio de plaquetas disminuyó hasta niveles controlados a las 12 semanas de tratamiento. La dosis diaria media fue más alta en adolescentes.

En un estudio pediátrico registrado, durante el tratamiento con anagrelida, el recuento medio de plaquetas disminuyó respecto al valor inicial y se mantuvo controlado durante 18 meses en 14 niños con ET (4 niños y 10 adolescentes). En estudios previos abiertos, se observó una reducción del recuento medio de plaquetas en 7 niños y 9 adolescentes, con un período de tratamiento que varió entre 3 meses y 6,5 años.

La dosis diaria media de anagrelida en todos los estudios pediátricos con pacientes con ET fue variable, sin embargo, los datos indican que en el tratamiento de adolescentes puede administrarse la dosis para adultos, y la dosis inicial más baja en niños a partir de 6 años es de 0,5 mg por día (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento de niños, la dosis debe ajustarse cuidadosamente de forma individual.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el 70 % de anagrelida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. En ayunas, la C_max en plasma se alcanza a la 1 hora tras la administración. Los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos indican que la ingestión de alimentos reduce la C_max de anagrelida en un 14 %, pero aumenta su concentración urinaria media en un 20 %. La ingestión simultánea de alimentos también reduce la C_max del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, en un 29 %, pero no afecta su concentración urinaria media.

Biotransformación

Anagrelida se metaboliza por la isoenzima CYP1A2 en 3-hidroxi-anagrelida, que posteriormente es metabolizado por la misma isoenzima CYP1A2 en un metabolito inactivo, 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina.

Eliminación

El período de semivida de anagrelida es corto, aproximadamente 1,3 horas, y no se han observado datos de acumulación en plasma. Menos del 1 % del fármaco se excreta en orina como anagrelida. El porcentaje medio de excreción urinaria de 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina oscila entre el 18 % y el 35 % de la dosis administrada.

Además, no existen datos que indiquen una autoinducción del aclaramiento de anagrelida.

Linealidad

La proporcionalidad con la dosis se encuentra dentro del rango de 0,5-2 mg.

Pacientes pediátricos

Los datos farmacocinéticos obtenidos en niños y adolescentes con ET (de 7 a 16 años de edad) que recibieron anagrelida en ayunas indican que la exposición normalizada por dosis, la C_max y la concentración máxima en orina fueron más altas en este grupo de pacientes en comparación con adultos. También se observó una tendencia al aumento de la dosis para asegurar la formación de metabolitos activos.

Pacientes de edad avanzada

Tras el análisis comparativo de datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes de edad avanzada con ET (de 65 a 75 años) que recibieron anagrelida en ayunas y en adultos jóvenes (de 22 a 50 años), se observó que la C_max y la concentración máxima en orina de anagrelida fueron un 36 % y un 61 % más altas, respectivamente, en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la C_max y la concentración máxima en orina del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, fueron un 42 % y un 37 % más bajas, respectivamente, en este grupo. Estas diferencias probablemente se deben a un metabolismo presistémico más bajo de anagrelida a 3-hidroxi-anagrelida en pacientes de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

El anagrelido está indicado para reducir el nivel de plaquetas en pacientes con alto riesgo de desarrollar trombocitemia esencial (TE) que no toleran el tratamiento actual o cuando este tratamiento no logra reducir el nivel de plaquetas al nivel requerido.

Grupo de riesgo

Pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar trombocitemia esencial los pacientes que presentan una o varias de las siguientes características:

• edad de 60 años o más;
• recuento de plaquetas superior a 1000 x 10⁹/l;
• antecedentes de tromboembolismo y alteraciones circulatorias.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al anagrelido o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No existen datos suficientes sobre la interacción farmacocinética o farmacodinámica del anagrelido con otros medicamentos.

Efecto de otros medicamentos

Los estudios de interacción medicamentosa in vivo en humanos han demostrado que la digoxina y la warfarina no afectan los parámetros farmacocinéticos del anagrelido.

Inhibidores del CYP1A2

El anagrelido se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP1A2. Se sabe que algunos medicamentos, incluyendo fluvoxamina y enoxacino, inhiben la actividad de la isoenzima CYP1A2, por lo que estos medicamentos podrían teóricamente afectar negativamente el aclaramiento del anagrelido.

Inductores del CYP1A2

Los inductores del CYP1A2, como el omeprazol, podrían reducir el efecto del anagrelido al aumentar su metabolito activo principal. Las consecuencias sobre la seguridad y eficacia del anagrelido no están establecidas. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo clínico en pacientes que toman medicamentos concomitantes que sean inductores del CYP1A2. Si fuera necesario, se puede ajustar la dosis de anagrelido.

Efecto del anagrelido sobre otros medicamentos

El anagrelido tiene propiedades de inhibidor débil de la isoenzima CYP1A2 y teóricamente podría interactuar con otros fármacos cuyo aclaramiento se produce mediante el mismo mecanismo, por ejemplo, la teofilina.

El anagrelido es un inhibidor de la fosfodiesterasa III. No se recomienda la administración concomitante de anagrelido con otros inhibidores de la fosfodiesterasa III, tales como milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol.

Los estudios in vivo de interacción en humanos han demostrado que el anagrelido no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina.

En las dosis recomendadas, el medicamento puede potenciar el efecto de otros fármacos que inhiben o modifican la función plaquetaria, por ejemplo, el ácido acetilsalicílico. Los estudios sobre interacción realizados en voluntarios sanos mostraron que la administración conjunta de anagrelido con una dosis repetida de 1 mg una vez al día y 75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día puede potenciar los efectos antiagregantes plaquetarios de cada principio activo en comparación con el uso exclusivo de ácido acetilsalicílico.

En algunos pacientes con trombocitemia verdadera que recibieron tratamiento simultáneo con ácido acetilsalicílico y anagrelido, se han presentado casos de hemorragias masivas. Antes de iniciar el tratamiento combinado con ácido acetilsalicílico y anagrelido, debe evaluarse el riesgo potencial de hemorragia, especialmente en pacientes con alto riesgo.

En algunos pacientes, el anagrelido puede causar trastornos funcionales intestinales y puede alterar la absorción de anticonceptivos hormonales orales.

Interacción con los alimentos

La ingestión de alimentos ralentiza la absorción del anagrelido, pero no provoca un efecto significativo sobre su exposición sistémica.

El efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad no se considera clínicamente relevante para la administración del anagrelido.

Población pediátrica: los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Insuficiencia hepática

Debe considerarse cuidadosamente el riesgo potencial y los beneficios del tratamiento con anagrelida antes de iniciar la terapia en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda el uso del medicamento en el tratamiento de pacientes con niveles elevados de transaminasas (> 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia renal

Debe considerarse cuidadosamente el riesgo potencial y los beneficios del tratamiento con anagrelida antes de iniciar la terapia en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Riesgo de trombosis

Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento debido al riesgo de un aumento brusco del número de plaquetas, lo que puede provocar complicaciones trombóticas potencialmente letales, como infarto cerebral. Los pacientes deben ser informados sobre cómo reconocer los signos y síntomas iniciales que indiquen complicaciones trombóticas, tales como infarto cerebral. En caso de aparición de tales síntomas, debe buscarse atención médica inmediatamente.

Interrupción del tratamiento

Tras la suspensión de la dosificación o la interrupción del tratamiento, la recuperación del recuento de plaquetas es variable, pero el número de plaquetas comienza a aumentar dentro de los 4 días posteriores a la suspensión de anagrelida y vuelve al nivel previo al tratamiento en un plazo de 10 a 14 días, posiblemente superando los valores iniciales. Por lo tanto, es necesario realizar un control frecuente del nivel de plaquetas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Monitorización

Durante el tratamiento, es necesario un control riguroso del estado clínico del paciente, incluyendo análisis de sangre (hemoglobina, leucocitos y plaquetas), evaluación de la función hepática (niveles de alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]), función renal (concentración de creatinina y urea en suero) y niveles de electrolitos (potasio, magnesio y calcio).

El tratamiento con anagrelida en pacientes con enfermedades cardiovasculares o con alteraciones funcionales hepáticas debe realizarse bajo supervisión médica constante.

Sistema cardiovascular

Se han observado casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatía, cardiomegalia e insuficiencia cardíaca crónica (ver sección «Reacciones adversas»).

Anagrelida debe administrarse a pacientes de cualquier edad con enfermedades cardiovasculares o con sospecha de enfermedad cardiovascular solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Debe tenerse precaución al administrar anagrelida a pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como síndrome congénito de QT prolongado, antecedentes de QT prolongado adquirido, uso de medicamentos que puedan provocar prolongación del intervalo QTc e hipopotasemia.

Debe prescribirse anagrelida con precaución a pacientes que puedan tener una Cmax más alta de anagrelida y de su metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, en plasma, como en casos de insuficiencia hepática o uso de inhibidores del isoenzima CYP1A2 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se recomienda una monitorización cuidadosa del intervalo QTc.

Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deben someterse a una evaluación cardiológica (electrocardiograma y ecocardiograma) antes de iniciar el tratamiento con anagrelida, así como durante el mismo, debido al efecto inotrópico positivo del fármaco y a sus posibles efectos cardiovasculares, que incluyen vasodilatación, taquicardia, palpitaciones e insuficiencia cardíaca congestiva. Antes de iniciar anagrelida, debe descartarse hipopotasemia o hipomagnesemia, y su estado debe monitorizarse durante el tratamiento.

Anagrelida inhibe la fosfodiesterasa III del AMP cíclico; debido a su efecto inotrópico y cronotrópico positivo, debe administrarse con precaución en el tratamiento de pacientes de cualquier edad y en aquellos con enfermedades cardíacas potenciales. Además, se han registrado efectos adversos graves en el sistema cardiovascular en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardíaca y que se sometieron a evaluación cardiológica antes del inicio del tratamiento.

Anagrelida debe administrarse solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Sistema respiratorio

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar en pacientes que recibieron anagrelida. Antes y durante el tratamiento con anagrelida, debe evaluarse la presencia de síntomas de enfermedades cardiovasculares.

Pacientes pediátricos

Los datos sobre el uso de anagrelida en niños son limitados, por lo que debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Antes y durante el tratamiento, tanto en adultos como en niños, debe realizarse una evaluación regular del hemograma completo, así como de la función cardiovascular, hepática y renal. La enfermedad puede progresar hacia mielofibrosis o leucemia mieloide aguda. Dado que la probabilidad de dicha progresión es desconocida y la duración de la enfermedad en niños es más larga, el riesgo de desarrollar neoplasias malignas en niños es mayor que en adultos.

Es necesario un control regular de la progresión de la enfermedad en niños, acorde con la práctica clínica estándar, que incluya examen físico, evaluación de marcadores relevantes y biopsia de médula ósea.

Debe realizarse una evaluación inmediata ante cualquier anomalía y adoptarse las medidas adecuadas, incluyendo la reducción de la dosis o la interrupción temporal o definitiva del medicamento.

Interacciones clínicamente relevantes

Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III. No se recomienda la administración concomitante de anagrelida con otros inhibidores de la fosfodiesterasa III, como milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol.

La administración concomitante de anagrelida y ácido acetilsalicílico se asocia con trastornos hemorrágicos extensos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Una cápsula de 1 mg contiene 56 mg de monohidrato de lactosa y 65,80 mg de lactosa.

Por lo tanto, este medicamento no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman anagrelida deben utilizar métodos anticonceptivos.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de anagrelida en mujeres embarazadas o que amamantan. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva del fármaco. El riesgo potencial sobre el feto es desconocido. No se recomienda el uso de anagrelida durante el embarazo.

Si una mujer toma anagrelida durante el embarazo o queda embarazada mientras está en tratamiento, debe advertírsele sobre el riesgo para el feto.

Las mujeres en edad fértil que toman anagrelida deben utilizar métodos anticonceptivos.

Periodo de lactancia

No se sabe si anagrelida se excreta en la leche materna. Estudios en animales han mostrado excreción de anagrelida y sus metabolitos en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido o lactante, por lo tanto, si es necesario usar el medicamento, debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de anagrelida sobre la fertilidad. En animales macho, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad o función reproductiva con el uso de anagrelida. En animales hembra, tras la administración del fármaco en dosis superiores a las terapéuticas, anagrelida alteró la implantación.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante los estudios clínicos se notificó con frecuencia mareo. Se recomienda a los pacientes que eviten conducir vehículos o manipular maquinaria durante el tratamiento con anagrelida si experimentan mareo.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. No partir ni disolver el contenido en líquido.

El tratamiento con este medicamento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo de la trombocitemia esencial.

Dosificación

La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg por día, que puede administrarse por vía oral en dos tomas de 0,5 mg cada una. Esta dosis debe mantenerse durante 1 semana. Después de 1 semana, la dosis puede ajustarse individualmente, aumentándola progresivamente hasta alcanzar la dosis mínima efectiva necesaria para reducir o mantener el recuento de plaquetas por debajo de 600×10⁹/l, y de forma ideal entre 150×10⁹/l y 400×10⁹/l.

El aumento de la dosis no debe superar los 0,5 mg por día cada semana. La dosis única máxima no debe exceder los 2,5 mg. La dosis diaria máxima utilizada durante los estudios clínicos fue de 10 mg por día.

Durante la primera semana de tratamiento, el recuento de plaquetas debe monitorizarse cada 2 días, y posteriormente al menos semanalmente hasta alcanzar una dosis estable. Habitualmente, la reducción del recuento de plaquetas se observa entre los días 14 y 21 desde el inicio del tratamiento, y en la mayoría de los pacientes se logra y mantiene una respuesta adecuada con dosis entre 1 y 3 mg por día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

No existen recomendaciones específicas de dosificación para pacientes de edad avanzada.

En caso de omisión de una dosis o suspensión del tratamiento, debe realizarse un control riguroso del nivel de plaquetas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Las diferencias farmacocinéticas de anagrelida observadas entre pacientes mayores y menores de edad con ET (véase la sección «Propiedades farmacológicas») no requieren ajustes en la dosis inicial ni en el procedimiento de titulación para alcanzar la dosis de mantenimiento óptima individual. Los estudios clínicos con anagrelida, en los que participó un 50 % de pacientes mayores de 60 años, demostraron que estos pacientes no requirieron cambios relacionados con la edad en la dosificación. Sin embargo, en esta población de edad avanzada se observaron con el doble de frecuencia reacciones adversas graves, principalmente a nivel cardiovascular.

Alteraciones de la función renal

Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de anagrelida en pacientes con alteraciones de la función renal; por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficio y riesgo potencial (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones de la función hepática

Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de anagrelida en pacientes con alteraciones de la función hepática. Dado que el metabolismo hepático es la vía principal de eliminación del fármaco, puede esperarse que la disfunción hepática influya en este proceso. No se recomienda el uso de anagrelida en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves. En pacientes con alteraciones hepáticas leves, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficio y riesgo antes de iniciar el tratamiento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pediátricos

La seguridad y eficacia de anagrelida en niños no han sido estudiadas. Debido a la experiencia limitada con anagrelida en este grupo, debe utilizarse con precaución. En ausencia de recomendaciones específicas en pediatría, los criterios diagnósticos de la OMS para definir la ET en adultos pueden aplicarse para el diagnóstico en niños. Deben seguirse rigurosamente las recomendaciones diagnósticas, y en casos dudosos debe realizarse un diagnóstico diferencial para distinguir entre trombocitosis hereditaria y adquirida, lo que puede requerir análisis genéticos y biopsia de médula ósea.

En pediatría, la terapia citoreductora generalmente se reserva para pacientes con alto riesgo.

Anagrelida solo debe considerarse cuando existan signos de progresión de la enfermedad o cuando el paciente haya sufrido un episodio trombótico. Durante su uso, debe realizarse un monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo, así como evaluaciones periódicas sobre la conveniencia de continuar el tratamiento.

Los objetivos terapéuticos respecto al recuento de plaquetas deben establecerse por el médico según las características individuales del paciente.

Si tras 3 meses de tratamiento con anagrelida en niños no se ha logrado un resultado satisfactorio, debe considerarse la posibilidad de suspender la terapia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los datos actuales disponibles se presentan en las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas», aunque no existen recomendaciones específicas de dosificación.

Sobredosificación.

Existen datos poscomercialización sobre sobredosificación intencional con anagrelida. Se han notificado pocos casos de sobredosificación, cuyos síntomas incluyeron taquicardia sinusal y vómitos, que desaparecieron con tratamiento sintomático.

Tratamiento en caso de sobredosificación

No existe antídoto específico para anagrelida. En caso de sobredosificación, el paciente debe mantenerse bajo estricta vigilancia médica. Debe monitorizarse el recuento de plaquetas en sangre. El tratamiento con el fármaco debe suspenderse hasta que el recuento de plaquetas regrese a niveles normales.

El uso de anagrelida en dosis superiores a las recomendadas ha provocado disminución de la presión arterial, con hipotensión ocasional. Una dosis única de 5 mg de anagrelida puede provocar descenso de la presión arterial acompañado de mareo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas.

La información sobre los efectos adversos durante los estudios clínicos, estudios poscomercialización y notificaciones espontáneas se presenta a continuación en la siguiente tabla. Según la clasificación por órganos y sistemas, la información sobre los efectos adversos se muestra de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100); raros (≥ 1/10000 hasta < 1/1000); muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada columna, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

MedDRA Órganos y sistemas	Frecuencia de reacciones adversas
	muy frecuentes	frecuentes	infrecuentes	raros	frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		anemia	pancitopenia, trombocitopenia, hemorragia, hematoma subcutáneo
Alteraciones en la nutrición y en el metabolismo		retención de líquidos	edema, pérdida de peso	aumento de peso
Trastornos del sistema nervioso	dolor de cabeza	olvido	depresión, amnesia, confusión, insomnio, parestesia, hipoestesia, inquietud, sequedad bucal	migraña, disartria, somnolencia, alteración de la coordinación	infarto cerebral*
Trastornos oculares				doble visión, alteración de la visión
Trastornos del oído y del laberinto				acúfenos
Trastornos del sistema cardiaco		taquicardia, palpitaciones	taquicardia ventricular, insuficiencia cardíaca con signos de congestión, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, arritmia, hipertensión arterial, pérdida de conciencia	infarto de miocardio, cardiomiopatía, cardiomegalia, derrame pericárdico, angina de pecho, hipotensión ortostática, vasodilatación, angina de Prinzmetal	taquicardia bidireccional
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino			hipertensión pulmonar, neumonía, derrame pleural, disnea, epistaxis	infiltrado pulmonar	enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo pulmonitis y alveolitis alérgica
Trastornos gastrointestinales		diarrea, vómitos y dolor abdominal, náuseas, flatulencia	hemorragias gastrointestinales, pancreatitis, anorexia, trastornos digestivos, estreñimiento	colitis, gastritis, sangrado de encías
Trastornos hepatobiliares			aumento de los niveles de enzimas hepáticas		hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		erupción cutánea	alopecia, picazón, cambios en el color de la piel	sequedad de la piel
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo			artalgia, mialgia, dolor de espalda
Trastornos renales y urinarios			impotencia	insuficiencia renal, nycturia	tubulointersticial nefritis
Trastornos generales en el lugar de administración		fatiga	dolor en el pecho, fiebre, escalofríos, ansiedad, debilidad	síndrome tipo gripe, dolor, astenia
Datos de laboratorio e instrumentales				aumento del nivel de creatinina en sangre

* Infarto cerebral (ver sección «Instrucciones de uso»: «Riesgo de trombosis»).

Niños

Los datos sobre seguridad son limitados y no permiten realizar un análisis comparativo de los resultados obtenidos en pacientes adultos y niños (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua

Duración del efecto. . 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 100 cápsulas en frasco. 1 frasco en estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

SINTON ESPAÑA, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

C/Castello, n.1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.