Анагрелид зентива

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНАГРЕЛИД ЗЕНТИВА (ANAGRELIDE ZENTIVA)

Состав:

действующее вещество: анагрелид;

1 капсула твердая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрат 0,61 мг, эквивалентно анагрелиду 0,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза (Е 466), повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), магния стеарат;

состав капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным белым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоновобразные средства. Анагрелид. Код АТС L01X X35.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Анагрелид — ингибитор циклического АМФ-фосфодиэстеразы III типа. Механизмы, с помощью которых анагрелид вызывает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было установлено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, включая GATA‑1 и FOG‑1, которые играют важную роль в мегакариоцитопоэзе, тем самым снижая образование тромбоцитов.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей подавление образования тромбоцитов, вызванное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены при анализе биопсийных образцов костного мозга пациентов, принимавших анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как препарата, снижающего уровень тромбоцитов, оценивались в ходе исследований, в которых приняли участие более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазией. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полной ремиссией считалось снижение количества тромбоцитов до ≤ 600 × 10⁹/л или на ≥ 50 % от исходного уровня, при этом этот результат сохранялся более 4 недель. В ходе исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. С учётом клинических преимуществ, риск развития тромбогеморрагических побочных эффектов незначителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и интервал QT

Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, однократные дозы) на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QT оценивалось в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрёстного исследования у здоровых взрослых мужчин и женщин.

Увеличение ЧСС, связанное с повышением дозы препарата, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС наблюдалось при достижении максимальной концентрации (C_max) препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС отмечалось через 2 часа после приёма препарата и составляло +7,8 уд/мин для дозы 0,5 мг и +29,1 уд/мин для дозы 2,5 мг.

Транзиторное увеличение среднего значения QTc при увеличении ЧСС было зафиксировано для обеих доз, максимальное изменение среднего значения QTcF составляло +5,0 мс через 2 часа для дозы 0,5 мг и +10 мс через 1 час для дозы 2,5 мг.

Дети

В ходе исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (включая пациентов, ранее не принимавших анагрелид, и тех, кто принимал его в течение 5 лет до начала исследования), средний уровень тромбоцитов снизился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков.

В ходе педиатрического регистрационного исследования при применении анагрелида средний уровень тромбоцитов снижался по сравнению с исходным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 детей и 10 подростков). В ходе предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом продолжительность лечения составляла от 3 месяцев до 6,5 лет.

Средняя суточная доза анагрелида в ходе всех исследований у детей с ЭТ варьировала, однако данные свидетельствуют о том, что при лечении подростков можно назначать дозу, применяемую у взрослых, а минимальная начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). При лечении детей дозу необходимо подбирать с осторожностью индивидуально.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном применении анагрелида 70 % препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме натощак C_max в плазме крови достигается через 1 час после приёма. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что приём пищи снижает C_max анагрелида на 14 %, но при этом повышает его среднюю концентрацию в моче на 20 %. Одновременный приём пищи также снижает C_max активного метаболита — 3‑гидроксианагрелида — на 29 %, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация

Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 до формы 3‑гидроксианагрелида, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP1A2 до неактивного метаболита — 2‑амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина.

Выведение

Период полувыведения анагрелида короткий — около 1,3 часа; данных о его накоплении в плазме крови не имеется. Менее 1 % препарата выводится с мочой в виде анагрелида. Средний показатель выведения 2‑амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина с мочой составляет 18–35 % от принятой дозы.

Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.

Линейность

Пропорциональность дозе наблюдается в диапазоне 0,5–2 мг.

Дети

Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с ЭТ (в возрасте от 7 до 16 лет), принимавших анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, C_max и максимальная концентрация в моче были выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста

После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЭТ (в возрасте от 65 до 75 лет), принимавших анагрелид натощак, и данных у взрослых (в возрасте от 22 до 50 лет), было установлено, что C_max и максимальная концентрация анагрелида в моче были выше на 36 % и 61 % соответственно у пациентов пожилого возраста, однако C_max и максимальная концентрация в моче активного метаболита — 3-гидроксианагрелида — были соответственно на 42 % и 37 % ниже в этой группе пациентов. Эти различия, вероятно, обусловлены более низким пресистемным метаболизмом анагрелида в 3-гидроксианагрелид у пациентов пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Анагрелид показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), которые не переносят текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.

Группа риска

К группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии относятся пациенты, имеющие один или несколько из следующих признаков:

• возраст старше 60 лет;
• количество тромбоцитов более 1000 х 10⁹/л;
• наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к анагрелиду или к любому из компонентов препарата.

Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности.

Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Недостаточно данных о фармакокинетическом или фармакодинамическом взаимодействии анагрелида с другими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека показали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида.

Ингибиторы CYP1A2

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и эноксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут снижать эффект анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим сопутствующие индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. При необходимости возможно корректировать дозы анагрелида.

Влияние анагрелида на другие лекарственные средства

Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит по такому же механизму, например с теофиллином.

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринион и цилостазол.

Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

В рекомендуемых дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты. Исследования взаимодействия, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усиливать эффекты антиагрегации каждой активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты.

У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, которые одновременно лечились ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. Перед началом одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида необходимо оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройства функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с продуктами питания

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системное действие.

Влияние пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида.

Педиатрическая популяция: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Печеночная недостаточность

Потенциальные риски и преимущества применения анагрелида у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо учитывать до назначения анагрелида. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (> 5 раз выше верхней границы нормы) (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Потенциальные риски и преимущества применения анагрелида у пациентов с почечной недостаточностью необходимо учитывать до назначения терапии анагрелидом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Риск тромбообразования

Следует избегать внезапного прекращения лечения из-за риска резкого повышения количества тромбоцитов, что может привести к потенциально летальным тромботическим осложнениям, таким как инсульт. Пациентам следует сообщить о необходимости распознавания ранних признаков и симптомов, указывающих на тромботические осложнения, такие как инсульт. При появлении таких симптомов необходимо обратиться за медицинской помощью.

Прекращение лечения

При прерывании дозирования или отмене лечения восстановление количества тромбоцитов является вариабельным, однако количество тромбоцитов начинает увеличиваться в течение 4 дней после прекращения приема анагрелида и возвращается к уровню, предшествовавшему лечению, в течение 10–14 дней, возможно, поднимаясь выше исходных значений. Поэтому необходимо частое контрольное определение уровня тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрация креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержание электролитов (калий, магний и кальций).

Проведение терапии анагрелидом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и функциональными нарушениями печени должно осуществляться под постоянным наблюдением медицинского персонала.

Сердечно-сосудистая система

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»).

Анагрелид следует применять у пациентов любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевания сердечно-сосудистой системы только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Анагрелид следует с осторожностью применять у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, в анамнезе — приобретенное удлинение интервала QT, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc, и гипокалиемия.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, у которых может быть более высокая Cmax анагрелида и его активного метаболита — 3-гидрокси-ана грелида в плазме крови, например при печеночной недостаточности или при применении ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением терапии анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследования во время лечения в связи с положительным инотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, включающими вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и контролировать их состояние во время лечения.

Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, благодаря своему положительному инотропному и хронотропному действию его следует осторожно применять при лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зарегистрированы серьезные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, у которых не было заболеваний сердца и которые прошли кардиологическое обследование перед началом лечения.

Анагрелид следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Дыхательная система

Сообщалось о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Дети

Имеются ограниченные данные по применению анагрелида у детей, поэтому его следует применять с осторожностью у данной группы пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Перед началом и во время лечения взрослых необходимо проводить регулярную оценку общего анализа крови, функции сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такого прогрессирования неизвестна, а продолжительность заболевания у детей длиннее, риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых.

Необходим регулярный контроль за прогрессированием заболевания у детей в соответствии со стандартной клинической практикой, а именно: физикальное обследование, оценка соответствующих маркеров и биопсия костного мозга.

Следует немедленно оценивать любые патологические изменения и принимать соответствующие меры, включая снижение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными нарушениями кровообращения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

1 капсула по 0,5 мг содержит моногидрат лактозы 28,0 мг и лактозу 32,9 мг.

Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность

Нет адекватных данных по применению анагрелида у беременных или у женщин, кормящих грудью. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида у беременных женщин не рекомендуется.

Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет во время применения препарата, ее следует предупредить о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, необходимо применять контрацептивы.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали выделение анагрелида и его метаболитов в грудное молоко. Риск для новорожденного или младенца не исключается, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола при применении анагрелида не наблюдалось никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию. У животных женского пола после применения препарата в дозах, превышающих терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время исследований часто сообщалось о головокружении. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами во время приема анагрелида, если возникает головокружение.

Способ применения и дозы

Для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком. Не разламывать и не разводить содержимое в жидкости.

Терапию препаратом проводит врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять перорально в 2 приёма по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно индивидуально корректировать, доводя её до минимальной эффективной дозы, достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600×10⁹/л, а в идеале — в диапазоне от 150×10⁹/л до 400×10⁹/л.

Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг (см. раздел «Передозировка»). Максимальная суточная доза, применявшиеся в период клинических исследований препарата, составляла 10 мг в сутки.

Необходимо обеспечить регулярный мониторинг эффекта применения анагрелида (см. раздел «Особенности применения»). В первую неделю лечения определение количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее — не реже одного раза в неделю до достижения стабильной дозы. Как правило, снижение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14–21 дня с начала лечения, и у большинства пациентов адекватный терапевтический эффект достигается и поддерживается при применении дозы 1–3 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.

В случае пропуска приёма препарата или отмены лечения необходимо тщательно контролировать уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различия фармакокинетики анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и более молодого возраста с ЭТ (см. раздел «Фармакологические свойства»), не требовали коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования применения анагрелида, в которых участвовали 50 % пациентов в возрасте 60 лет и старше, показали, что этим пациентам не требовалось вносить возрастные изменения в дозировку. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечались серьёзные побочные реакции, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушения функции почек

Данные о фармакокинетических свойствах препарата у пациентов этой группы ограничены. Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо тщательно оценить перед назначением терапии анагрелидом (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения функции печени

На данный момент отсутствуют данные о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку основным путём клиренса препарата является печеночный метаболизм, можно ожидать, что нарушения функции печени будут влиять на этот процесс. Применение анагрелида не рекомендуется пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени. Пациентам с лёгкими нарушениями функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения анагрелида у детей не изучались. Поскольку опыт применения анагрелида в этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. При отсутствии особых рекомендаций в педиатрии критерии диагностики ВОЗ для определения ЭТ у взрослого населения могут использоваться для диагностики у детей. Необходимо тщательно соблюдать рекомендации по диагностике ЭТ, а в сомнительных случаях проводить повторную диагностику с целью дифференциации врождённого и приобретённого тромбоцитоза. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга.

Как правило, в педиатрии циторедуктивную терапию применяют у пациентов с высоким риском.

Анагрелид можно применять только при наличии признаков прогрессирования заболевания или при наличии у пациента тромбоза. При применении анагрелида необходимо осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также периодически оценивать необходимость его дальнейшего применения.

Целевые показатели количества тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Если в течение 3 месяцев применения препарата у детей не достигнут удовлетворительный результат, следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Имеющиеся текущие данные представлены в разделах «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции», однако рекомендаций по дозировке отсутствуют.

Передозировка

Имеются постмаркетинговые данные о преднамеренной передозировке анагрелида. Зафиксировано небольшое количество случаев передозировки анагрелида; симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту, которые исчезали при симптоматической терапии.

Лечение при передозировке

Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение препарата следует прекратить до нормализации количества тромбоцитов.

Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендованные, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Разовая доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающемуся головокружением (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Информация о побочных действиях, полученная во время клинических исследований, после регистрации и из нерегулярных сообщений, приведена ниже в таблице. По органам и системам классификации информация о побочных действиях представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждом столбце побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

MedDRA Органы и системы	Частота побочных эффектов
	очень часто	часто	нечасто	редко	частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы		анемия	панцитопения, тромбоцитопения, геморрагия, подкожное кровоизлияние
Нарушения питания и обмена веществ		задержка жидкости	отек, потеря массы тела	увеличение массы тела
Неврологические нарушения	головная боль	нарушение памяти	депрессия, амнезия, спутанность сознания, бессонница, парестезия, гипестезия, нервозность, сухость во рту	мигрень, дизартрия, сонливость, нарушение координации	церебральный инфаркт*
Со стороны органов зрения				двоение в глазах, нарушение зрения
Со стороны органов слуха и равновесия				шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы		тахикардия, учащенное сердцебиение	желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность с застойными явлениями, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, потеря сознания	инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, стенокардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия Принцметала	двунаправленная тахикардия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			лёгочная гипертензия, пневмония, плевральный выпот, одышка, носовое кровотечение	лёгочный инфильтрат	интерстициальное заболевание лёгких, включая пульмонит и аллергический альвеолит
Со стороны пищеварительной системы		диарея, рвота и боль в животе, тошнота, метеоризм	желудочно-кишечные геморрагии, панкреатит, анорексия, нарушения пищеварения, запор	колит, гастрит, кровоточивость дёсен
Со стороны печеночно-желчной системы			повышение уровня печеночных ферментов		гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		сыпь	алопеция, зуд, изменение цвета кожи	сухость кожи
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			артралгия, миалгия, боль в спине
Со стороны почек и мочевыводящих путей			импотенция	почечная недостаточность, никтурия	тубулоинтерстициальный нефрит
Общие нарушения в месте введения препарата		усталость	боль в груди, лихорадка, озноб, тревожность, слабость	гриппоподобный синдром, боль, астения
Лабораторные и инструментальные данные				повышение уровня креатинина в крови

* Церебральный инфаркт (см. раздел «Особенности применения»: Риск тромбообразования).

Дети

Данные о безопасности ограничены и не позволяют провести сравнительный анализ результатов, полученных у взрослых пациентов и детей (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 100 капсул в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СИНТОН ИСПАНИЯ, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

К/Кастельо, н.1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.