Anagrelide Zentiva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ANAGRELIDE ZENTIVA (ANAGRELIDE ZENTIVA)

Composición:

Principio activo: anagrelida;

1 cápsula dura contiene 0,61 mg de clorhidrato monohidrato de anagrelida, equivalente a 0,5 mg de anagrelida;

Excipientes: lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica (E 466), povidona, lactosa anhidra, celulosa microcristalina (E 460), estearato de magnesio;

Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula con cuerpo y tapón blancos opacos. El contenido de las cápsulas es un polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anagrelida. Código ATC L01X X35.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III del AMP cíclico. Los mecanismos mediante los cuales anagrelida provoca la reducción del número de plaquetas aún están en estudio. En investigaciones se ha demostrado que anagrelida suprime la expresión de factores de transcripción, entre ellos GATA-1 y FOG-1, que desempeñan un papel en la megacariocitopoyesis, reduciendo así la formación de plaquetas.

Estudios sobre la formación de megacariocitos in vitro mostraron que en humanos, la supresión de la formación de plaquetas inducida por anagrelida está asociada con una disminución en la maduración de los megacariocitos, así como con una reducción en su tamaño y densidad. Resultados similares in vivo se obtuvieron a partir de muestras de biopsia de médula ósea de pacientes que recibieron anagrelida.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y eficacia de anagrelida como medicamento que reduce el nivel de plaquetas se evaluaron en estudios que incluyeron a más de 4000 pacientes con neoplasia mieloproliferativa. En pacientes con trombocitemia esencial (ET), la remisión completa se definió como una reducción del número de plaquetas a ≤ 600 x 10⁹/l o en ≥ 50 % respecto al valor inicial, manteniéndose este resultado durante más de 4 semanas. Durante los estudios, el período de remisión completa fue de 4 a 12 semanas. Debido a los beneficios clínicos, el riesgo de desarrollar efectos adversos trombohemorrágicos es bajo.

Efecto sobre la frecuencia cardíaca y el intervalo QT

El efecto de dosis de anagrelida (0,5 mg y 2,5 mg, dosis únicas) sobre la frecuencia cardíaca (FC) y el intervalo QT se evaluó en un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado, con placebo y control activo, en adultos sanos de ambos sexos.

Se observó un aumento de la FC relacionado con la dosis durante las primeras 12 horas. El incremento máximo de FC ocurrió en la concentración máxima (Cmáx) del fármaco. El cambio máximo en el valor medio de FC se registró a las 2 horas después de la administración y fue de +7,8 lpm para 0,5 mg y +29,1 lpm para 2,5 mg.

Se observó un aumento transitorio del valor medio de QTc para ambas dosis, asociado con el aumento de la FC; el cambio máximo en el valor medio de QTcF fue de +5,0 ms a las 2 horas para 0,5 mg y +10 ms a la 1 hora para 2,5 mg.

Población pediátrica

En un estudio que incluyó a 8 niños y 10 adolescentes (entre ellos, algunos que previamente no habían recibido anagrelida y otros que la habían tomado durante 5 años antes del estudio), el recuento medio de plaquetas disminuyó hasta niveles controlados a las 12 semanas de tratamiento. La dosis diaria media fue más alta en adolescentes.

En un estudio pediátrico de registro, durante el tratamiento con anagrelida, el recuento medio de plaquetas disminuyó respecto al valor inicial y se mantuvo controlado durante 18 meses en 14 niños con ET (4 niños y 10 adolescentes). En estudios abiertos previos, se observó una reducción en el recuento medio de plaquetas en 7 niños y 9 adolescentes, con un período de tratamiento que varió entre 3 meses y 6,5 años.

La dosis diaria media de anagrelida en todos los estudios en niños con ET fue variable; sin embargo, los datos indican que en el tratamiento de adolescentes puede administrarse la dosis para adultos, y la dosis inicial más baja en niños a partir de 6 años de edad es de 0,5 mg por día (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas», «Precauciones de uso», «Vía y modo de administración» y «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento de niños, la dosis debe ajustarse cuidadosamente de forma individual.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de anagrelida, el 70 % del fármaco se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Cuando se toma en ayunas, la Cmáx en plasma se alcanza a la 1 hora tras la administración. Los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos indican que la ingestión de alimentos reduce la Cmáx de anagrelida en un 14 %, pero aumenta su concentración media en orina en un 20 %. La ingestión simultánea de alimentos también reduce la Cmáx del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, en un 29 %, pero no afecta su concentración media en orina.

Biotransformación

Anagrelida se metaboliza por la isoenzima CYP1A2 en 3-hidroxi-anagrelida, que posteriormente se metaboliza por la misma isoenzima CYP1A2 en un metabolito inactivo, 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina.

Eliminación

El periodo de semidesintegración de anagrelida es corto, aproximadamente 1,3 horas, y no hay datos sobre su acumulación en plasma. Menos del 1 % del fármaco se excreta en orina en forma de anagrelida. El porcentaje medio de 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina en orina representa entre el 18 % y el 35 % de la dosis administrada.

Además, no hay datos sobre la autoinducción del aclaramiento de anagrelida.

Linealidad

La proporcionalidad con la dosis se encuentra dentro del rango de 0,5-2 mg.

Población pediátrica

Los datos farmacocinéticos obtenidos en niños y adolescentes con ET (de 7 a 16 años de edad) que tomaron anagrelida en ayunas indican que la exposición normalizada por dosis, la Cmáx y la concentración máxima en orina fueron más altas en este grupo de pacientes en comparación con adultos. También se observó una tendencia al aumento de la dosis para asegurar la formación de metabolitos activos.

Pacientes de edad avanzada

Tras el análisis comparativo de datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes de edad avanzada con ET (de 65 a 75 años de edad) que tomaron anagrelida en ayunas y en adultos (de 22 a 50 años de edad), se observó que la Cmáx y la concentración máxima en orina de anagrelida fueron un 36 % y un 61 % más altas, respectivamente, en pacientes de edad avanzada, mientras que la Cmáx y la concentración máxima en orina del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, fueron un 42 % y un 37 % más bajas, respectivamente, en este grupo. Estas diferencias probablemente se deben a un metabolismo presistémico más bajo de anagrelida a 3-hidroxi-anagrelida en pacientes de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anagrelida está indicada para reducir el nivel de plaquetas en pacientes con riesgo elevado de desarrollar trombocitemia esencial (TE) que no toleran el tratamiento actual o cuando este tratamiento no reduce el nivel de plaquetas al nivel necesario.

Grupo de riesgo

Pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar trombocitemia esencial los pacientes que presentan una o varias de las siguientes características:

• edad de 60 años o más;
• recuento de plaquetas superior a 1000 x 10⁹/l;
• antecedentes de tromboembolismo y alteraciones circulatorias.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al anagrelido o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina < 50 ml/min).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No existen datos suficientes sobre la interacción farmacocinética o farmacodinámica del anagrelido con otros medicamentos.

Efecto de otros medicamentos

Estudios de interacción medicamentosa in vivo en humanos han demostrado que la digoxina y la warfarina no afectan los parámetros farmacocinéticos del anagrelido.

Inhibidores del CYP1A2

El anagrelido se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP1A2. Se sabe que algunos medicamentos, incluyendo fluvoxamina y enoxacino, inhiben la actividad de la isoenzima CYP1A2, por lo que estos fármacos podrían afectar teóricamente de forma desfavorable la depuración del anagrelido.

Inductores del CYP1A2

Los inductores del CYP1A2, como el omeprazol, podrían reducir el efecto del anagrelido al aumentar su metabolito activo principal. Las consecuencias sobre la seguridad y eficacia del anagrelido no están establecidas. Por tanto, se recomienda el monitoreo clínico en pacientes que tomen inductores concomitantes del CYP1A2. Si fuera necesario, se puede ajustar la dosis de anagrelido.

Efecto del anagrelido sobre otros medicamentos

El anagrelido tiene propiedades de inhibidor débil de la isoenzima CYP1A2 y teóricamente podría interactuar con otros fármacos cuya depuración se realiza mediante el mismo mecanismo, por ejemplo, la teofilina.

El anagrelido es un inhibidor de la fosfodiesterasa III. No se recomienda la administración concomitante de anagrelido con otros inhibidores de la fosfodiesterasa III, tales como milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol.

Estudios in vivo de interacción en humanos han demostrado que el anagrelido no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina.

En las dosis recomendadas, el medicamento puede potenciar el efecto de otros fármacos que inhiben o modifican la función plaquetaria, por ejemplo, el ácido acetilsalicílico. Estudios sobre interacciones realizados en voluntarios sanos mostraron que la administración conjunta de anagrelido con una dosis repetida de 1 mg una vez al día y 75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día puede potenciar los efectos antiagregantes de cada principio activo en comparación con la administración de solo ácido acetilsalicílico.

En algunos pacientes con trombocitemia verdadera que recibieron tratamiento simultáneo con ácido acetilsalicílico y anagrelido, se han producido casos de hemorragias masivas. Antes de iniciar el tratamiento combinado con ácido acetilsalicílico y anagrelido, debe evaluarse el riesgo potencial de hemorragia, especialmente en pacientes con alto riesgo.

En algunos pacientes, el anagrelido puede causar trastornos gastrointestinales y puede interferir con la absorción de anticonceptivos hormonales orales.

Interacción con los alimentos

La ingestión de alimentos retrasa la absorción del anagrelido, pero no provoca un efecto significativo sobre su exposición sistémica.

El efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad no se considera clínicamente relevante para la administración del anagrelido.

Población pediátrica: los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Insuficiencia hepática

Debe considerarse el riesgo potencial y los beneficios del uso de anagrelida en pacientes con insuficiencia hepática antes de prescribir anagrelida. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con niveles elevados de transaminasas (> 5 veces por encima del límite superior normal) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Forma de administración y dosis»).

Insuficiencia renal

Debe considerarse el riesgo potencial y los beneficios del uso de anagrelida en pacientes con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento con anagrelida (ver secciones «Contraindicaciones» y «Forma de administración y dosis»).

Riesgo de trombosis

Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento debido al riesgo de un aumento brusco del número de plaquetas, lo que podría provocar complicaciones trombóticas potencialmente letales, como infarto cerebral. Los pacientes deben informarse sobre cómo reconocer los signos y síntomas tempranos que indican complicaciones trombóticas, tales como infarto cerebral. En caso de aparición de tales síntomas, debe buscarse atención médica inmediata.

Interrupción del tratamiento

En caso de suspensión de la dosificación o interrupción del tratamiento, la recuperación del recuento de plaquetas es variable, pero el número de plaquetas comienza a aumentar dentro de los 4 días posteriores a la suspensión del tratamiento con anagrelida y vuelve a los niveles previos al tratamiento en un plazo de 10 a 14 días, posiblemente elevándose por encima de los valores iniciales. Por lo tanto, es necesario realizar un control frecuente del nivel de plaquetas (ver sección «Forma de administración y dosis»).

Monitorización

Durante el tratamiento, es necesario un control cuidadoso del estado clínico del paciente, incluyendo análisis de sangre (hemoglobina, leucocitos y plaquetas), evaluación de la función hepática (niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)), función renal (concentraciones de creatinina y urea en suero) y contenido de electrolitos (potasio, magnesio y calcio).

El tratamiento con anagrelida en pacientes con enfermedades cardiovasculares o alteraciones funcionales hepáticas debe realizarse bajo supervisión médica constante.

Sistema cardiovascular

Se han observado casos de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatía, cardiomegalia e insuficiencia cardíaca crónica (ver sección «Reacciones adversas»).

Anagrelida debe administrarse a pacientes de cualquier edad con enfermedades cardiovasculares o sospecha de enfermedad cardiovascular solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Debe tenerse precaución al administrar anagrelida a pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como síndrome congénito de QT largo, antecedentes de prolongación adquirida del intervalo QT, uso de medicamentos que puedan provocar prolongación del intervalo QTc e hipokalemia.

Debe administrarse anagrelida con precaución a pacientes que puedan tener una Cmax más alta de anagrelida y de su metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, en plasma, por ejemplo, insuficiencia hepática o uso de inhibidores del isoenzima CYP1A2 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Se recomienda una monitorización cuidadosa del intervalo QTc.

A los pacientes con enfermedades cardiovasculares, antes de iniciar el tratamiento con anagrelida, se les debe realizar una evaluación cardiológica (electrocardiograma y ecocardiograma), así como controles durante el tratamiento, debido al efecto inotrópico positivo de anagrelida y sus posibles efectos cardiovasculares, que incluyen vasodilatación, taquicardia, palpitaciones e insuficiencia cardíaca congestiva. Antes de iniciar anagrelida, debe descartarse hipokalemia o hipomagnesemia, y su estado debe controlarse durante el tratamiento.

Anagrelida inhibe la fosfodiesterasa III del AMP cíclico; debido a su acción inotrópica y cronotrópica positiva, debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes de cualquier edad y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes. Además, se han registrado reacciones adversas graves en el sistema cardiovascular en pacientes que no tenían enfermedades cardíacas previas y que se habían sometido a evaluación cardiológica antes del inicio del tratamiento.

Anagrelida debe usarse solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Sistema respiratorio

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar en pacientes que recibieron anagrelida. Antes del inicio y durante el tratamiento con anagrelida, debe evaluarse la presencia de síntomas de enfermedades cardiovasculares.

Pacientes pediátricos

Existen datos limitados sobre el uso de anagrelida en niños, por lo que debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Forma de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Antes del inicio y durante el tratamiento en adultos, debe realizarse una evaluación regular del hemograma completo, así como de la función cardiovascular, hepática y renal. La enfermedad puede progresar hacia mielofibrosis o leucemia mieloide aguda. Dado que la probabilidad de dicha progresión es desconocida y la duración de la enfermedad en niños es más larga, el riesgo de desarrollar neoplasias malignas en niños es mayor que en adultos.

Se requiere un control periódico de la progresión de la enfermedad en niños, de acuerdo con la práctica clínica estándar, incluyendo examen físico, evaluación de marcadores relevantes y biopsia de médula ósea.

Debe realizarse una evaluación inmediata de cualquier anomalía y tomar las medidas adecuadas, que pueden incluir reducción de la dosis, interrupción temporal o definitiva del medicamento.

Interacciones clínicamente relevantes

Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III. No se recomienda la administración concomitante de anagrelida con otros inhibidores de la fosfodiesterasa III, tales como milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol.

La administración concomitante de anagrelida y ácido acetilsalicílico se asocia con trastornos hemorrágicos extensos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Sustancias auxiliares

1 cápsula de 0,5 mg contiene 28,0 mg de monohidrato de lactosa y 32,9 mg de lactosa.

Por lo tanto, este medicamento no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa o deficiencia de lactasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman anagrelida deben utilizar métodos anticonceptivos.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de anagrelida en mujeres embarazadas o en mujeres que amamantan. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva del medicamento. El riesgo potencial sobre el feto es desconocido. No se recomienda el uso de anagrelida durante el embarazo.

Si una mujer toma anagrelida durante el embarazo o queda embarazada mientras toma el medicamento, debe advertírsele sobre el riesgo para el feto.

Las mujeres en edad fértil que toman anagrelida deben utilizar métodos anticonceptivos.

Periodo de lactancia

No se sabe si anagrelida pasa a la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de anagrelida y sus metabolitos en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido o lactante; por lo tanto, si es necesario usar el medicamento, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de anagrelida sobre la fertilidad. En animales macho no se observó ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductiva con el uso de anagrelida. En animales hembra, tras la administración del medicamento en dosis superiores a las terapéuticas, anagrelida alteró la implantación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Durante los estudios, se notificó frecuentemente mareo. Se recomienda a los pacientes que eviten conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria durante el tratamiento con anagrelida si experimentan mareos.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. No partir ni disolver el contenido en líquido.

El tratamiento con este medicamento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la trombocitemia esencial.

Dosificación

La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg por día, que puede administrarse por vía oral en dos tomas de 0,5 mg cada una. Esta dosis debe mantenerse durante 1 semana. Después de 1 semana, la dosis puede ajustarse individualmente, aumentándola progresivamente hasta alcanzar la dosis mínima eficaz necesaria para reducir y mantener el recuento de plaquetas por debajo de 600×10⁹/l, y preferiblemente entre 150×10⁹/l y 400×10⁹/l.

El aumento de la dosis no debe superar 0,5 mg por día cada semana. La dosis única máxima no debe exceder los 2,5 mg (ver sección «Sobredosificación»). La dosis diaria máxima utilizada durante los estudios clínicos fue de 10 mg por día.

Debe realizarse un seguimiento regular del efecto del tratamiento con anagrelida (ver sección «Precauciones de uso»). Durante la primera semana de tratamiento, el recuento de plaquetas debe medirse cada 2 días, y posteriormente al menos semanalmente hasta alcanzar una dosis estable. Normalmente, la reducción del recuento de plaquetas se observa entre los días 14 y 21 desde el inicio del tratamiento, y en la mayoría de los pacientes se logra y mantiene un resultado adecuado con una dosis de 1-3 mg por día (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

No existen recomendaciones específicas de dosificación para pacientes de edad avanzada.

En caso de olvido de una dosis o suspensión del tratamiento, debe controlarse cuidadosamente el nivel de plaquetas (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Las diferencias farmacocinéticas de la anagrelida observadas entre pacientes mayores y más jóvenes con TE (ver sección «Propiedades farmacológicas») no requieren ajustes en la dosis inicial ni en el procedimiento de titulación para alcanzar la dosis de mantenimiento óptima individual. Los estudios clínicos sobre el uso de anagrelida, en los que participó un 50 % de pacientes con 60 años o más, mostraron que estos pacientes no requirieron cambios relacionados con la edad en la dosificación. Sin embargo, en este grupo de edad se observaron con el doble de frecuencia reacciones adversas graves, principalmente a nivel del sistema cardiovascular.

Alteraciones de la función renal

Los datos sobre las propiedades farmacocinéticas del medicamento en este grupo de pacientes son limitados. Antes de iniciar la terapia con anagrelida, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial frente al beneficio en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones de la función hepática

Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de la anagrelida en pacientes con alteraciones de la función hepática. Dado que el metabolismo hepático es la vía principal de eliminación del fármaco, puede esperarse que la disfunción hepática influya en este proceso. No se recomienda el uso de anagrelida en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves. En pacientes con alteraciones hepáticas leves, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo antes de iniciar el tratamiento con anagrelida (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de la anagrelida en niños no han sido estudiadas. Debido a la experiencia limitada con anagrelida en este grupo, debe utilizarse con precaución. En ausencia de recomendaciones pediátricas específicas, los criterios diagnósticos de la OMS para definir la TE en adultos pueden aplicarse al diagnóstico en niños. Deben seguirse rigurosamente las recomendaciones para el diagnóstico de TE, y en casos dudosos debe realizarse un diagnóstico repetido para diferenciar entre trombocitosis hereditaria y adquirida. Puede ser necesario realizar análisis genéticos y biopsia de médula ósea.

En pediatría, la terapia citoreductora generalmente se utiliza en pacientes con alto riesgo.

La anagrelida puede utilizarse únicamente cuando existan signos de progresión de la enfermedad o cuando el paciente haya sufrido un episodio trombótico. Durante su uso, debe realizarse un monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo, así como evaluaciones periódicas para determinar la conveniencia de continuar el tratamiento.

Los valores objetivo de plaquetas deben determinarse por el médico según las características individuales de cada paciente.

Si tras 3 meses de tratamiento con el medicamento en niños no se ha alcanzado un resultado satisfactorio, debe considerarse la posibilidad de suspender la terapia (ver sección «Precauciones de uso»).

Los datos actuales disponibles se presentan en las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas», aunque no existen recomendaciones específicas de dosificación.

Sobredosificación.

Existen datos postcomercialización sobre sobredosificación intencional con anagrelida. Se han notificado pocos casos de sobredosificación, cuyos síntomas incluyeron taquicardia sinusal y vómitos, que desaparecieron con tratamiento sintomático.

Tratamiento en caso de sobredosificación

No existe antídoto específico para la anagrelida. En caso de sobredosificación, el paciente debe mantenerse bajo estricta vigilancia médica. Es necesario controlar el recuento de plaquetas en sangre. En caso de sobredosificación, debe suspenderse el uso del medicamento hasta que el recuento de plaquetas regrese a niveles normales.

La anagrelida, cuando se administra en dosis superiores a las recomendadas, puede provocar una disminución de la presión arterial con hipotensión intermitente. Una dosis única de anagrelida de 5 mg puede provocar una reducción de la presión arterial acompañada de mareo (ver sección «Precauciones de uso»).

Efectos adversos.

La información sobre los efectos adversos durante los estudios clínicos, estudios poscomercialización y notificaciones espontáneas se presenta a continuación en la siguiente tabla. Según la clasificación por órganos y sistemas, la información sobre los efectos adversos se presenta de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100); raros (≥ 1/10000 hasta < 1/1000); muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada columna, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

MedDRA Órganos y sistemas	Frecuencia de reacciones adversas
	muy frecuente	frecuente	infrecuente	raro	frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		anemia	pancitopenia, trombocitopenia, hemorragia, hematoma subcutáneo
Trastornos de la nutrición y del metabolismo		retención de líquidos	edema, pérdida de peso	aumento de peso
Trastornos del sistema nervioso	dolor de cabeza	olvido	depresión, amnesia, confusión mental, insomnio, parestesia, hipoestesia, nerviosismo, sequedad bucal	migraña, disartria, somnolencia, alteración de la coordinación	infarto cerebral*
Trastornos oculares				doble visión, alteración de la visión
Trastornos del oído y del laberinto				acúfenos
Trastornos del sistema cardiaco		taquicardia, palpitaciones	taquicardia ventricular, insuficiencia cardíaca con signos de congestión, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, arritmia, hipertensión arterial, pérdida de conciencia	infarto de miocardio, cardiomiopatía, cardiomegalia, derrame pericárdico, angina de pecho, hipotensión ortostática, vasodilatación, angina de Prinzmetal	taquicardia bidireccional
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico			hipertensión pulmonar, neumonía, derrame pleural, disnea, epistaxis	infiltrado pulmonar	enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo pulmonitis y alveolitis alérgica
Trastornos del aparato gastrointestinal		diarrea, vómitos y dolor abdominal, náuseas, flatulencia	hemorragias gastrointestinales, pancreatitis, anorexia, trastornos digestivos, estreñimiento	colitis, gastritis, sangrado de encías
Trastornos hepatobiliares			aumento de enzimas hepáticas		hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		erupción cutánea	alopecia, picazón, cambio del color de la piel	sequedad de la piel
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo			artralgia, mialgia, dolor de espalda
Trastornos renales y urinarios			impotencia	insuficiencia renal, nycturia	nefritis tubulointersticial
Alteraciones generales en el lugar de administración		cansancio	dolor torácico, fiebre, escalofríos, ansiedad, debilidad	síndrome tipo gripe, dolor, astenia
Datos de laboratorio e instrumentales				aumento de la creatinina en sangre

* Infarto cerebral (ver sección «Instrucciones de uso»: Riesgo de trombosis).

Niños

Los datos sobre seguridad son limitados y no permiten realizar un análisis comparativo de los resultados obtenidos en adultos y niños (ver sección «Instrucciones de uso»).

Comunicación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el control del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben comunicar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 100 cápsulas en una botella. Una botella en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

SINTON HISPANIA, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

C/Castello, n.1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.