Амиокордин®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Аміокордин® (Amiokordin®)

Состав:

действующее вещество: амиодарона гидрохлорид;

1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорида 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до слегка кремового цвета, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антиаритмические препараты III класса. Код АТС С01В D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоаритмические свойства. Амиодарон удлиняет фазу 3 потенциала действия миокарда, главным образом за счёт ингибирования калиевых каналов (класс III по классификации Вогана Уильямса).

Замедляет сердечный ритм за счёт подавления автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Оказывает неконкурентное альфа- и бета-антиадренергическое действие.

Замедляет синоатриальную, предсердную и узловую проводимость, особенно при учащённом сердцебиении.

Не изменяет внутрижелудочковую проводимость.

Увеличивает рефрактерный период и снижает возбудимость миокарда на уровне предсердий, узла и желудочков.

Замедляет проводимость и удлиняет рефрактерные периоды в дополнительных атриовентрикулярных проводящих путях.

Другие свойства. Амиодарон уменьшает потребление кислорода за счёт умеренного снижения периферического сопротивления сосудов и частоты сердечных сокращений.

Увеличивает коронарный кровоток благодаря прямому действию на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддерживает сердечный выброс на фоне снижения артериального давления и периферического сопротивления сосудов без негативных инотропных эффектов.

Был проведён метаанализ данных 13 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований, в которых приняли участие 6553 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда (78 %) или хроническую сердечную недостаточность (22 %).

Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла от 0,4 до 2,5 года. Средняя суточная поддерживающая доза препарата варьировала от 200 до 400 мг.

Метаанализ показал, что амиодарон статистически значимо снижает общее количество летальных исходов — на 13 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 0,78–0,99; p = 0,030) и летальные исходы вследствие нарушений ритма — на 29 % (95 % ДИ: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью в связи с гетерогенностью различных исследований (отличия связаны главным образом с включёнными в исследование популяциями, продолжительностью периода наблюдения, использованной методологией и полученными результатами).

Процент пациентов, которым потребовалось прекращение приёма препарата, в группе амиодарона был выше (41 %), чем в группе плацебо (27 %).

У 7 % пациентов, принимавших амиодарон, развился гипотиреоз по сравнению с 1 % в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1,4 % пациентов группы приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Интерстициальная пневмопатия развилась у 1,6 % пациентов группы приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. По данным научных публикаций, безопасность применения амиодарона изучали у 1118 детей с различными типами аритмий.

В рамках клинических исследований детям применяли следующие дозы препарата:

• нагрузочная доза: 10–20 мг/кг/сут в течение 7–10 дней (то есть 500 мг/м²/сут в перерасчёте на площадь поверхности тела);
• поддерживающая доза: применяли минимальную эффективную дозу — в зависимости от индивидуального ответа она колебалась в пределах от 5 до 10 мг/кг/сут (то есть 250 мг/м²/сут в перерасчёте на площадь поверхности тела).

Фармакокинетика.

Амиодарон — соединение, характеризующееся медленным транспортом и высокой тканевой аффинностью.

Его биодоступность при пероральном приёме в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может составлять от 30 % до 80 % (в среднем — 50 %). После однократного приёма дозы препарата максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3–7 часов.

Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение одной недели приёма препарата (от нескольких дней до двух недель).

Период полувыведения амиодарона продолжительный и характеризуется значительной межсубъектной вариабельностью (от 20 до 100 дней). В первые дни лечения препарат кумулируется в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выведения препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев, в зависимости от пациента.

Такие характеристики обосновывают применение нагрузочных доз для быстрого достижения уровня насыщения тканей препаратом, необходимого для проявления его терапевтической активности.

Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарона в суточной дозе 200 мг выведение йода составляет 6 мг/24 часа. Остаток соединения и, соответственно, большая часть йода экскретируются с калом после печеночного транспорта.

Поскольку с мочой элиминируется незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.

После прекращения применения амиодарона его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Остаточная активность препарата может проявляться в течение периода от 10 дней до 1 месяца.

Амиодарон в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, а также с участием цитохрома CYP2C8. Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут также ингибировать функцию транспортных белков, таких как Р-гликопротеин и органический катионный транспортер 2-го типа (OCT2). Результаты одного исследования свидетельствуют о повышении концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеина.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. Имеющиеся ограниченные данные не свидетельствуют о различиях в фармакокинетических параметрах между взрослыми и детьми.

Доклинические данные по безопасности.

Результаты 2-летнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у особей обоих полов при клинически значимых уровнях экспозиции.

Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей, вероятнее всего, объясняется эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии карцином, однако отмечали дозозависимую фолликулярную гиперплазию щитовидной железы. Такие эффекты на щитовидную железу у животных, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют незначительную значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика рецидивов:

• желудочковой тахикардии, угрожающей жизни пациента: лечение необходимо начинать в условиях стационара при постоянном контроле за состоянием пациента;
• симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтвержденной), приводящей к потере трудоспособности;
• наджелудочковой тахикардии (документально подтвержденной), требующей лечения, в случаях, когда другие препараты не оказывают терапевтического эффекта или противопоказаны;
• фибрилляции желудочков.

Лечение наджелудочковой тахикардии:

• замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушение функции левого желудочка.

Противопоказания.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (искусственного водителя ритма).

Синдром слабости синусового узла при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (риск остановки синусового узла).

Нарушения атриовентрикулярной проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.

Гипертиреоз из-за возможного обострения при приеме амиодарона.

Известная гиперчувствительность к йоду, амиодарону или к любому компоненту препарата.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Комбинация с препаратами, способными вызвать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона):

• антиаритмические препараты Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);
• другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон (внутривенно), домперидон, дронедарон, эритромицин (внутривенно), левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин (внутривенно), моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин (внутривенно), торемифен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• телапревир;
• кобицистат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антиаритмические препараты.

Многие антиаритмические препараты угнетают сердечный автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение антиаритмических средств, относящихся к разным классам, может быть полезным, но чаще всего такое лечение требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга. Одновременное применение антиаритмических средств, способных индуцировать развитие «torsades de pointes» (таких как амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол и др.), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск развития кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими негативное инотропное действие, способствует брадикардии и/или замедлению атриовентрикулярной проводимости, поэтому требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга.

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes».

Эта серьезная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами независимо от их принадлежности к антиаритмическим препаратам. Дополнительными факторами риска являются гипокалиемия (см. подраздел «Препараты, снижающие уровень калия» ниже), брадикардия (см. подраздел «Препараты, замедляющие сердечный ритм» ниже) или врожденное или приобретенное предшествующее удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, способным вызывать развитие «torsades de pointes», относятся, в частности, антиаритмические препараты Ia и III классов, а также некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина такое взаимодействие возникает только при применении лекарственных форм для внутривенного введения.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых способствует развитию «torsades de pointes», как правило, противопоказано.

Однако метадон, противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается жизненно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к одновременному применению с другими средствами, способными вызывать «torsades de pointes».

Препараты, замедляющие сердечный ритм.

Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию, в частности: антиаритмические препараты Ia класса, бета-блокаторы, некоторые антиаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные препараты.

Эффекты амиодарона на другие лекарственные средства.

Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая продолжительное действие амиодарона, такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Эффекты других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 могут подавлять метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства), как правило, не следует применять во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона; см. подраздел «Не рекомендуемые комбинации» ниже):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
• другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон внутривенно (в/в), домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен.

При одновременном применении вышеуказанных препаратов с амиодароном возрастает риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском развития чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Существует риск увеличения частоты побочных эффектов амиодарона вследствие снижения его метаболизма.

Не рекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир. Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, может вызвать тяжелую симптоматическую брадикардию. Назначать только при отсутствии альтернативных методов лечения. В этом случае рекомендуется тщательный мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, что потенциально увеличивает токсичность этих субстратов.

Циклоспорин. Увеличение сывороточных концентраций циклоспорина вследствие снижения его метаболизма в печени, с риском развития нефротоксических эффектов.

Во время лечения амиодароном необходимо проводить определение концентраций циклоспорина в крови, мониторинг функции почек и коррекцию дозы циклоспорина.

Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, следует осуществлять тщательный клинический контроль и ЭКГ-мониторинг.

Финголимод. Потенцирование эффектов брадикардии, возможно с летальным исходом. Особенно это касается бета-блокаторов, ингибирующих механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы препарата необходим клинический контроль и ЭКГ-мониторинг в течение 24 часов.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический контроль и ЭКГ-мониторинг.

Противопаразитарные препараты, способные индуцировать «torsades de pointes» (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Желательно прекратить применение одного из препаратов. Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно предварительно оценить интервал QT и осуществлять ЭКГ-мониторинг.

Нейролептики, способные индуцировать «torsades de pointes» (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии «torsades de pointes» (провоцирующим фактором является гипокалиемия). Перед применением препарата необходимо скорректировать любую гипокалиемию и осуществлять ЭКГ-мониторинг, клинический контроль и контроль уровня электролитов.

Фидаксомицин. Повышение концентраций фидаксомицина в плазме крови.

Комбинации, требующие предосторожностей при применении.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровня дигоксина в крови вследствие снижения клиренса дигоксина, что требует мониторинга показателей ЭКГ и клинического состояния. Может потребоваться мониторинг уровня дигоксина в крови и коррекция дозы дигоксина.

Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяют после хирургического вмешательства, следует проводить клинический мониторинг и, при необходимости, корректировать дозу дабигатрана, но не превышать 150 мг/сут.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты CYP2C9. Амиодарон увеличивает плазменные концентрации веществ, являющихся субстратами CYP2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счет угнетения ферментов цитохрома P450 2C9.

Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Необходим более тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после его завершения.

Фенитоин (может касаться также фосфенитоина). Увеличение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (вследствие угнетения метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клинический мониторинг, мониторинг концентраций фенитоина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу фенитоина.

Субстраты CYP2D6: флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путем ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому следует корректировать дозу флекаинида.

Субстраты CYP3A4: амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов этого цитохрома, в результате чего повышается токсическое действие этих субстратов.

Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск развития мышечной токсичности (например, рабдомиолиза). С амиодароном рекомендуется применять статины, не метаболизирующиеся с участием CYP3A4.

Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (лидокаин, сиролимус, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что потенциально повышает их токсичность.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина, что может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие угнетения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клинический и ЭКГ-мониторинг, а также, при необходимости, определение плазменных концентраций лидокаина. При необходимости — корректировать дозу лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его прекращения.

Такролимус. Увеличение концентраций такролимуса в крови вследствие угнетения его метаболизма амиодароном. Следует проводить мониторинг концентраций такролимуса в крови, функции почек и коррекцию дозы такролимуса при одновременном его применении с амиодароном и после отмены последнего.

Бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предосторожностей при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендован ЭКГ и клинический мониторинг.

Бета-блокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендован клинический и ЭКГ-мониторинг.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендован ЭКГ и клинический мониторинг.

Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендован ЭКГ и клинический мониторинг.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендован ЭКГ и клинический мониторинг.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендован ЭКГ и клинический мониторинг при одновременном применении этих препаратов с амиодароном.

Препараты, снижающие уровень калия: диуретики, снижающие уровень калия (по отдельности или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при в/в введении), глюкокортикоиды (при системном применении), тетракозактид.

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes» (гипокалиемия является дополнительным фактором риска). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения препарата и осуществлять мониторинг показателей ЭКГ, уровня электролитов и клинический контроль.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендован клинический и ЭКГ-мониторинг.

Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендован клинический мониторинг и, при необходимости, ЭКГ-мониторинг.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие угнетения его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и, при необходимости, корректировать дозу тамсулозина во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его применения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии «torsades de pointes», поскольку может снижаться метаболизм амиодарона. Следует осуществлять клинический контроль и ЭКГ-мониторинг и, при необходимости, корректировать дозу амиодарона.

Комбинации, требующие особого внимания.

Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты препаратов, замедляющих сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца. Перед началом применения лекарственного средства необходимо провести ЭКГ.

У пациентов пожилого возраста при приеме препарата может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Амиодарон вызывает изменения на ЭКГ, в частности удлинение интервала QT вследствие удлиненной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.

Появление на фоне лечения атриовентрикулярной (АВ) блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует прекращения применения амиодарона. При развитии АВ-блокады I степени необходимо усиленное наблюдение за пациентом.

Сообщалось о случаях возникновения новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии, которую лечат (см. раздел «Побочные реакции»).

Такой проаритмогенный эффект чаще возникает при наличии факторов, способствующих удлинению интервала QT, в частности применении определённых комбинаций лекарственных средств и гипокалиемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск возникновения индуцированной приёмом лекарственных средств тахикардии «torsades de pointes» при применении амиодарона считается ниже по сравнению с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Нарушения со стороны щитовидной железы. Это лекарственное средство содержит йод, вследствие чего влияет на некоторые показатели функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Однако показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на тиреотропный гормон (ТТГ) остаются интерпретируемыми.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение уровня ТТГ рекомендуется всем пациентам перед началом применения препарата, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после отмены препарата, а также при клинической подозрении на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны лёгких. Появление одышки или непродуктивного кашля, особенно в сочетании с ухудшением общего состояния, может быть признаком лёгочной токсичности препарата, например интерстициального пневмонита, и требует рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны печени. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в начале приёма амиодарона, далее — периодически в течение лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсомоторную или смешанную нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны органов зрения. При возникновении нечёткости зрения или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая офтальмоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных применением амиодарона, требует прекращения лечения, поскольку такие нарушения могут прогрессировать до слепоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжёлые кожные реакции. Могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков или симптомов, указывающих на эти состояния (например, прогрессирующая сыпь на коже с образованием пузырей или поражением слизистых оболочек), следует немедленно прекратить лечение амиодароном.

Тяжёлая брадикардия и нарушения проводимости сердца. Наблюдались случаи возникновения тяжёлой, потенциально опасной для жизни брадикардии и нарушений проводимости у пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с софосбувиром и другими противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир.

Брадикардия обычно возникала в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, однако были случаи появления симптомов и позже, преимущественно в течение 2 недель после начала противовирусной терапии гепатита С.

Пациенты, получающие лечение препаратами, содержащими софосбувир, должны принимать амиодарон только в случае непереносимости или противопоказаний к применению других антиаритмических средств.

Если одновременное применение амиодарона с этими лекарственными средствами необходимо, рекомендуется кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 часов одновременного применения этих препаратов, после чего следует осуществлять мониторинг амбулаторно или пациенту самостоятельно проводить мониторинг частоты сердечных сокращений ежедневно, по крайней мере, в течение первых 2 недель лечения.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона кардиомониторинг, описанный выше, также следует проводить пациентам, которые прекратили приём амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают лечение софосбувиром, отдельно или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия (ПППД).

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон в комбинации с препаратами, содержащими софосбувир, следует предупредить о симптомах брадикардии и нарушений проводимости сердца и рекомендовать им при возникновении таких симптомов немедленно обратиться за медицинской помощью.

Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами. Комбинации с такими препаратами, как:

• бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая мер предосторожности при применении),
• верапамил и дилтиазем,

следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременное применение амиодарона со следующими лекарственными средствами: циклоспорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения, связанные с вспомогательными веществами. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому не рекомендуется к применению у пациентов с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).

Нарушения электролитного баланса, особенно гипокалиемия: важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента возникает риск гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона.

Нежелательные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приёмом лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать, если точно соблюдать минимальную поддерживающую дозу.

Во время лечения препаратом пациентам рекомендуется избегать солнечного облучения или применять соответствующие защитные меры.

Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Из-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог до применения амиодарона и несколько раз после начала его применения, а также каждый раз при коррекции дозы препарата.

Анестезия. Анестезиолога следует предупредить перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Потенциальные гемодинамические нарушения, связанные с общей или местной анестезией, могут усиливать побочные эффекты хронического лечения амиодароном. Эти эффекты включают брадикардию, артериальную гипотензию, снижение сердечного выброса и нарушения проводимости сердца.

Кроме того, в ранний послеоперационный период у пациентов, получавших амиодарон, наблюдались отдельные случаи острого респираторного дистресс-синдрома. В связи с этим рекомендуется тщательный контроль за такими пациентами во время искусственной вентиляции лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

Трансплантация. В ретроспективных исследованиях применение амиодарона перед выполнением трансплантации сердца ассоциировалось с повышенным риском первичной дисфункции трансплантата (ПДТ).

ПДТ является опасным для жизни осложнением после трансплантации сердца, которое проявляется в первые 24 часа после трансплантации дисфункцией левого желудочка, правого желудочка или обоих желудочков, для которой не может быть определена никакая вторичная причина (см. раздел «Особенности применения»). Тяжёлая ПДТ может быть необратимой.

Следует рассмотреть возможность как можно более раннего назначения альтернативного антиаритмического препарата перед трансплантацией пациентам, ожидающим получения трансплантата сердца.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. В исследованиях на животных не было выявлено тератогенных эффектов амиодарона, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. На сегодняшний день вещества, вызывающие врождённые пороки развития у людей, оказались тератогенными у животных в ходе надлежащим образом контролируемых исследований на двух видах.

Недостаточно соответствующих клинических данных для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его применении в терапевтических дозах в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14-й недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если препарат применялся до этого срока.

Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении этого лекарственного средства позже этого периода, может привести к развитию гипотиреоза у плода или даже к развитию клинической картины гипотиреоза плода (развитие зоба).

С учётом влияния амиодарона на щитовидную железу плода препарат противопоказан со II триместра беременности.

Период грудного вскармливания. Амиодарон и его метаболиты, вместе с йодом, выделяются в грудное молоко в большей концентрации, чем в плазме матери. С учётом риска развития гипотиреоза у новорождённого грудное вскармливание противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Начальная терапия. Обычная рекомендуемая доза препарата — по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8–10 дней. В некоторых случаях пациенту могут потребоваться более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), однако всегда в течение короткого периода и под контролем электрокардиографии.

Поддерживающая терапия. Следует применять минимальную эффективную дозу, которая является индивидуальной для каждого пациента и может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка через день) до 2 таблеток в сутки.

Дети. Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не установлены, поэтому применение препарата детям не рекомендуется. Данные, имеющиеся на сегодняшний день, приведены в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка.

Информация о передозировке амиодарона ограничена. Сообщалось о нескольких случаях развития синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes», и поражения печени. С учётом фармакокинетического профиля этого препарата рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно сердечной функции, в течение достаточно длительного периода времени.

Лечение должно быть симптоматическим. Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи диализа.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); редко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Расстройства со стороны органов зрения.

Очень часто. Микродепозиты в роговице — почти у всех взрослых пациентов, обычно в области под зрачком; не требуют отмены амиодарона. В исключительных случаях ассоциированы с цветными ореолами при слепящем свете или с помутнением зрения.

Микродепозиты в роговице — это сложные липидные отложения, которые полностью исчезают после прекращения приема препарата.

Очень редко. Нейропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва), с нечеткостью и ухудшением зрения, а также по данным осмотра глазного дна — с отеком диска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее выраженного снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона на сегодняшний день не установлена. Однако при отсутствии других очевидных причин развития данного побочного эффекта рекомендуется прекратить применение амиодарона.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (а также ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения препаратом.

Часто. Синюшная или синюшно-серая пигментация кожи, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после прекращения лечения (в течение 10–24 месяцев).

Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, как правило, неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена. Алопеция.

Частота неизвестна: Экзема. Тяжелые, иногда смертельные кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона. Буллезный дерматит. Синдром DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой).

Расстройства со стороны эндокринной системы.

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.

Очень часто. Отклонения содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3): не требуют прекращения применения препарата, за исключением случаев, когда присутствуют клинические признаки дисфункции щитовидной железы, не связанные с приемом препарата.

Часто. Гипотиреоз, проявляющийся типичными симптомами: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровней ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения лечения препаратом нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение 1–3 месяцев. Отмена лечения не обязательна: при крайней необходимости применения амиодарона лечение можно продолжать в комбинации с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с использованием левотироксина. Дозы L-тироксина могут корректироваться в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз установить сложнее: симптоматика менее выражена (незначительное снижение массы тела без видимых причин, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических лекарственных средств); у пожилых пациентов наблюдаются психические симптомы, вплоть до тиреотоксикоза.

Значительное снижение уровней чувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно прекратить применение амиодарона, что, как правило, достаточно для клинической нормализации в течение 3–4 недель. Поскольку тяжелые случаи этого побочного эффекта могут быть летальными, следует немедленно начать соответствующую терапию.

Если причиной проблем является тиреотоксикоз (непосредственно или вследствие его влияния на уязвимый баланс миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обуславливает необходимость приема высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, сохранявшегося в течение нескольких месяцев после прекращения приема амиодарона.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редкие случаи СНСАГ (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно при одновременном применении амиодарона с лекарственными средствами, способными индуцировать гипонатриемию. См. также «Результаты исследований» ниже.

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто. Сообщалось о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, особенно в сочетании с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и незначительное повышение температуры тела), требует проведения рентгенологического обследования и, при необходимости, прекращения применения препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Раннее прекращение применения амиодарона, с назначением терапии кортикостероидами или без нее, способствует постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 недель; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Зарегистрировано несколько случаев развития плеврита, как правило, ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.

Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острым дыхательным недостатком, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства (подозревалась взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна. Сообщалось о случаях легочной кровотечи, которые иногда могут проявляться кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, вызванной амиодароном.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, включая ночные кошмары. Периферическая сенсорно-моторная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто. Миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда возникают и через несколько лет. Эти побочные явления, как правило, обратимы после прекращения лечения. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться только через несколько месяцев после прекращения приема препарата.

Очень редко. Мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении изолированной головной боли необходимо провести обследование для выявления возможной причины.

Частота неизвестна. Синдром паркинсонизма, паросмия.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей.

Сообщалось о случаях поражения печени; эти поражения диагностировались по повышенному уровню трансаминаз в сыворотке крови. Наблюдались следующие побочные явления:

Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровней трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезало после снижения дозы препарата или даже спонтанно.

Часто. Острое поражение печени с повышением уровней трансаминаз в сывороткебез подчеркивания крови и/или с желтухой (включая печеночную недостаточность), иногда летальное, требующее прекращения применения препарата.

Очень редко. Хроническое поражение печени, требующее длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки слабо выражены (вариабельная гепатомегалия, уровни трансаминаз в крови в 1,5–5 раз выше нормы), показан мониторинг функции печени. При повышении уровней трансаминаз в крови, даже умеренном, возникающем после приема препарата более 6 месяцев, следует заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после прекращения применения препарата. Зарегистрировано несколько обратимых случаев таких изменений.

Расстройства со стороны сердца.

Часто. Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто. Нарушения проводимости миокарда (синусовая блокада, АВ-блокада различной степени).

Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла (на фоне дисфункции синусового узла, у пожилых пациентов). Возникновение или ухудшение уже существующей аритмии, иногда сопровождающееся остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «torsade de pointes».

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто. Умеренные расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы.

Частота неизвестна. Панкреатит / острый панкреатит, сухость во рту, запоры.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко. Эпидидимит — причинно-следственная связь с приемом данного лекарственного средства на сегодняшний день четко не установлена.

Частота неизвестна. Снижение либидо.

Расстройства со стороны сосудов.

Очень редко. Васкулит.

Результаты исследований.

Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко. Поражение почек с повышением уровня креатинина в сыворотке.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко. Тромбоцитопения.

Частота неизвестна. Нейтропения, агранулоцитоз.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна. Зарегистрированы случаи ангионевротического отека и/или крапивницы.

Общие расстройства.

Частота неизвестна. Зарегистрированы случаи гранулемы, в основном гранулемы костного мозга.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания.

Частота неизвестна. Снижение аппетита.

Психические нарушения.

Часто. Снижение либидо.

Частота неизвестна. Спутанность сознания, бред, галлюцинации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

Частота неизвестна. Красная волчанка.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна. Первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца, потенциально летальная (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.