Amiocordin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Amiokordin® (Amiokordin®)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de amiodarona;

1 tableta contiene 200 mg de clorhidrato de amiodarona;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco a ligeramente cremoso, con una muesca en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antiarrítmicos de clase III. Código ATC C01B D01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Propiedades antiarrítmicas. La amiodarona prolonga la fase 3 del potencial de acción del miocardio, principalmente debido a la inhibición de los canales de potasio (clase III según la clasificación de Vaughan Williams).

Ralentiza la frecuencia cardíaca mediante la supresión de la automatía del nódulo sinusal. Este efecto no se bloquea con atropina.

Ejerce una acción antiadrenérgica alfa y beta no competitiva.

Ralentiza la conducción sinusal, auricular y nodal, especialmente con aumento de la frecuencia cardíaca.

No modifica la conducción intraventricular.

Aumenta el período refractario y disminuye la excitabilidad del miocardio a nivel auricular, nodal y ventricular.

Ralentiza la conducción y prolonga los períodos refractarios en las vías de conducción atrioventricular accesorias.

Otras propiedades. La amiodarona reduce el consumo de oxígeno debido a una disminución moderada de la resistencia vascular periférica y a una reducción de la frecuencia cardíaca.

Aumenta el flujo sanguíneo coronario gracias a un efecto directo sobre el músculo liso vascular del miocardio y mantiene el gasto cardíaco a pesar de la disminución de la presión arterial y de la resistencia vascular periférica, sin efectos inotrópicos negativos.

Se realizó un metaanálisis de los datos de 13 estudios prospectivos, aleatorizados y controlados, en los que participaron 6553 pacientes que recientemente habían sufrido un infarto de miocardio (78 %) o insuficiencia cardíaca crónica (22 %).

La duración media del seguimiento de los pacientes osciló entre 0,4 y 2,5 años. La dosis diaria media de mantenimiento del fármaco varió entre 200 y 400 mg.

El metaanálisis mostró que la amiodarona reduce estadísticamente la mortalidad total en un 13 % (IC 95 % [intervalo de confianza]: 0,78–0,99; p = 0,030) y la mortalidad por arritmias en un 29 % (IC 95 %: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela debido a la heterogeneidad de los distintos estudios (diferencias principalmente relacionadas con las poblaciones incluidas, la duración del período de seguimiento, la metodología empleada y los resultados obtenidos).

El porcentaje de pacientes que requirieron la interrupción del tratamiento fue mayor en el grupo de amiodarona (41 %) que en el grupo placebo (27 %).

El hipotiroidismo se desarrolló en el 7 % de los pacientes que recibieron amiodarona, en comparación con el 1 % en el grupo placebo. El hipertiroidismo se diagnosticó en el 1,4 % de los pacientes del grupo de amiodarona frente al 0,5 % en el grupo placebo.

La neumopatía intersticial se desarrolló en el 1,6 % de los pacientes del grupo de amiodarona en comparación con el 0,5 % en el grupo placebo.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados en niños. Según publicaciones científicas, la seguridad del uso de amiodarona se ha evaluado en 1118 niños con diferentes tipos de arritmias.

En el marco de estudios clínicos, a los niños se les administraron las siguientes dosis del fármaco:

• dosis de carga: 10–20 mg/kg/día durante 7–10 días (es decir, 500 mg/m²/día ajustado por superficie corporal);
• dosis de mantenimiento: se utilizó la dosis mínima eficaz — según la respuesta individual, osciló entre 5 y 10 mg/kg/día (es decir, 250 mg/m²/día ajustado por superficie corporal).

Farmacocinética.

La amiodarona es un compuesto con transporte lento y alta afinidad tisular.

Su biodisponibilidad por vía oral, dependiendo de las características individuales del paciente, puede oscilar entre el 30 % y el 80 % (en promedio, 50 %). Tras una dosis única, las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre las 3 y 7 horas.

La actividad terapéutica se manifiesta en promedio dentro de una semana de tratamiento (desde varios días hasta dos semanas).

El período de semivida de eliminación de la amiodarona es prolongado y presenta una gran variabilidad interindividual (de 20 a 100 días). Durante los primeros días de tratamiento, el fármaco se acumula en la mayoría de los tejidos del organismo, especialmente en el tejido adiposo. La eliminación comienza después de varios días, y el equilibrio entre entrada y salida del fármaco se alcanza en uno o varios meses, dependiendo del paciente.

Estas características justifican el uso de dosis de carga para lograr rápidamente niveles tisulares necesarios para manifestar la actividad terapéutica del fármaco.

Parte del yodo se separa del compuesto y se excreta por la orina en forma de yoduro; con una dosis diaria de amiodarona de 200 mg, la excreción de yodo es de 6 mg/24 horas. El resto del compuesto, y por tanto la mayor parte del yodo, se excreta por heces tras el transporte hepático.

Dado que se elimina una cantidad insignificante del fármaco por orina, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir las dosis habituales.

Tras la interrupción del tratamiento con amiodarona, su eliminación continúa durante varios meses. La actividad residual del fármaco puede persistir entre 10 días y 1 mes.

La amiodarona se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4, así como por el citocromo CYP2C8. La amiodarona y su metabolito, desetilamiodarona, in vitro, son inhibidores potenciales de los citocromos CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 y CYP2C8. La amiodarona y la desetilamiodarona también pueden inhibir la función de proteínas de transporte, como la glucoproteína P y el transportador de catión orgánico de tipo 2 (OCT2). Los resultados de un estudio indican un aumento del 1,1 % en la concentración de creatinina (sustrato de OCT2).

Los datos de estudios in vivo indican interacciones entre la amiodarona y los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y glucoproteína P.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados en niños. Los datos limitados disponibles no indican diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre adultos y niños.

Datos preclínicos de seguridad.

Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de dos años en animales mostraron que la amiodarona provoca un aumento en el número de tumores foliculares de la glándula tiroides (adenomas y/o carcinomas) en ambos sexos, a exposiciones clínicamente relevantes.

Dado que los resultados de los estudios de mutagenicidad fueron negativos, el desarrollo de este tipo de tumores se explica más bien por un mecanismo epigenético que por uno genotóxico.

Los estudios en animales no indicaron el desarrollo de carcinomas, pero sí se observó una hiperplasia folicular tiroidea dependiente de la dosis. Estos efectos sobre la glándula tiroides en animales podrían deberse al efecto de la amiodarona sobre la síntesis y/o liberación de hormonas tiroideas. Estos datos tienen poca relevancia para la aplicación del fármaco en humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de recurrencias:

• Taquicardia ventricular que amenaza la vida del paciente: el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con control continuo del estado del paciente;
• Taquicardia ventricular sintomática (confirmada documentalmente), que conduce a pérdida de capacidad laboral;
• Taquicardia supraventricular (confirmada documentalmente) que requiere tratamiento, y en casos en los que otros medicamentos no tienen efecto terapéutico o están contraindicados;
• Fibrilación ventricular.

Tratamiento de la taquicardia supraventricular:

• Retardo o reducción de la fibrilación o aleteo auricular.

Enfermedad coronaria y/o disfunción del ventrículo izquierdo.

Contraindicaciones.

Bradicardia sinusal, bloqueo cardíaco sinoauricular en ausencia de marcapasos endocárdico (marcapasos artificial).

Síndrome de debilidad del nódulo sinusal en ausencia de marcapasos endocárdico (riesgo de paro del nódulo sinusal).

Alteraciones de la conducción auriculoventricular de alto grado en ausencia de marcapasos endocárdico.

Hipertiroidismo, debido al posible empeoramiento con el uso de amiodarona.

Hipersensibilidad conocida al yodo, a la amiodarona o a cualquier componente del medicamento.

Embarazo.

Periodo de lactancia.

Combinación con medicamentos capaces de provocar taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes» (excepto agentes antiparasitarios, neurolépticos y metadona):

• Antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramina);
• Antiarrítmicos de clase III (sotalol, dofetilida, ibutilida);
• Otros medicamentos, tales como compuestos de arsénico, bepridil, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrón (intravenoso), domperidona, dronedarona, eritromicina (intravenosa), levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vincaína (intravenosa), moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina (intravenosa), toremifeno (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
• Telaprevir;
• Cobiciestat.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos antiarrítmicos.

Muchos medicamentos antiarrítmicos suprimen el automatismo, la conducción y la contractilidad miocárdica.

La administración concomitante de antiarrítmicos pertenecientes a diferentes clases puede ser beneficiosa, pero generalmente requiere un monitoreo clínico y electrocardiográfico riguroso. Está contraindicada la administración concomitante de antiarrítmicos que puedan inducir «torsades de pointes» (como amiodarona, disopiramina, derivados de la quinidina, sotalol y otros).

No se recomienda la administración concomitante de antiarrítmicos de la misma clase, excepto en casos excepcionales, ya que este tratamiento aumenta el riesgo de efectos adversos cardíacos.

La administración concomitante de amiodarona con medicamentos que tengan un efecto inotrópico negativo favorece la bradicardia y/o ralentiza la conducción auriculoventricular, por lo que requiere un monitoreo clínico y electrocardiográfico riguroso.

Medicamentos que pueden inducir el desarrollo de «torsades de pointes».

Esta arritmia grave puede ser inducida por ciertos medicamentos, independientemente de que pertenezcan o no a los antiarrítmicos. Factores adicionales de riesgo incluyen hipokalemia (ver subsección «Medicamentos que reducen el nivel de potasio» más abajo), bradicardia (ver subsección «Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco» más abajo) o alargamiento congénito o adquirido previo del intervalo QT.

Entre los medicamentos que pueden provocar «torsades de pointes» se incluyen, en particular, antiarrítmicos de clase Ia y III, y algunos neurolépticos. Para dolasetrón, eritromicina, espiramicina y vincaína, esta interacción ocurre únicamente con formas farmacéuticas para administración intravenosa.

Generalmente está contraindicada la administración concomitante de dos medicamentos, cada uno de los cuales favorece la aparición de «torsades de pointes».

Sin embargo, el metadón, los medicamentos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) y los neurolépticos, cuyo uso se considera absolutamente necesario, no están contraindicados, pero no se recomienda su administración concomitante con otros agentes que favorezcan la aparición de «torsades de pointes».

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco.

Muchos medicamentos pueden provocar bradicardia, en particular: antiarrítmicos de clase Ia, betabloqueadores, algunos antiarrítmicos de clase III, ciertos bloqueadores de canales de calcio, digitálicos, pilocarpina y agentes anticolinesterásicos.

Efectos de la amiodarona sobre otros medicamentos.

La amiodarona y su metabolito, desetilamiodarona, inhiben CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y la glucoproteína P, y pueden aumentar la exposición a sus sustratos. Debido a la larga duración del efecto de la amiodarona, tales interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

Efectos de otros medicamentos sobre la amiodarona.

Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8 pueden suprimir el metabolismo de la amiodarona y, por tanto, aumentar su exposición.

Generalmente, no deben usarse inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, jugo de toronja y ciertos medicamentos) durante el tratamiento con amiodarona.

Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»).

Medicamentos que pueden inducir «torsades de pointes» (excepto medicamentos antiparasitarios, neurolépticos y metadona; ver subsección «Combinaciones no recomendadas» más abajo):

• Antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramina);
• Antiarrítmicos de clase III (dofetilida, ibutilida, sotalol);
• Otros medicamentos, tales como: compuestos de arsénico, bepridil, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrón intravenoso (i.v.), domperidona, dronedarona, eritromicina i.v., levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vincaína i.v., moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina i.v., toremifeno.

La administración concomitante de los medicamentos mencionados anteriormente con amiodarona aumenta el riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Telaprevir. Trastornos del automatismo y de la conducción de los miocitos con riesgo de bradicardia excesiva.

Cobiciestat. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de efectos adversos de la amiodarona debido a la reducción del metabolismo.

Combinaciones no recomendadas (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sofosbuvir. La administración concomitante de amiodarona con medicamentos que contienen sofosbuvir puede provocar bradicardia sintomática grave. Solo debe administrarse si no existen alternativas terapéuticas. En tal caso, se recomienda un monitoreo riguroso (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sustratos de CYP3A4. La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4, lo que potencialmente aumenta la toxicidad de estos sustratos.

Ciclosporina. Aumento de las concentraciones séricas de ciclosporina debido a la reducción de su metabolismo hepático, con riesgo de efectos nefrotóxicos.

Durante el tratamiento con amiodarona, es necesario realizar determinaciones de la concentración de ciclosporina en sangre, monitorear la función renal y ajustar la dosis de ciclosporina.

Diltiazem para inyección. Riesgo de desarrollo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no puede evitarse el uso de esta combinación, debe realizarse un seguimiento clínico riguroso y monitoreo electrocardiográfico.

Fingolimod. Potenciación de los efectos de bradicardia, posiblemente con resultado letal. Esto es especialmente relevante para betabloqueadores que inhiben los mecanismos de compensación adrenérgica. Tras la administración de la primera dosis, se requiere vigilancia clínica y monitoreo electrocardiográfico durante 24 horas.

Verapamilo para inyección. Riesgo de desarrollo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no puede evitarse el uso de esta combinación, es extremadamente importante realizar un seguimiento clínico riguroso y monitoreo electrocardiográfico.

Medicamentos antiparasitarios que pueden inducir «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda suspender uno de los medicamentos. Si no puede evitarse el uso de esta combinación, es extremadamente importante evaluar previamente el intervalo QT y realizar monitoreo electrocardiográfico.

Neurolépticos que pueden inducir «torsades de pointes» (amisulprida, clorpromacina, tiacemidina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromacina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Metadona. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Fluoroquinolonas, excepto levofloxacino y moxifloxacino (combinaciones contraindicadas). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Laxantes estimulantes. Mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular «torsades de pointes» (el factor desencadenante en este caso es la hipokalemia). Antes de la administración del medicamento, debe corregirse cualquier hipokalemia y debe realizarse monitoreo electrocardiográfico y clínico, junto con el control de los niveles de electrolitos.

Fidaxomicina. Aumento de las concentraciones plasmáticas de fidaxomicina.

Combinaciones que requieren precauciones durante la administración.

Sustratos de glucoproteína P. La amiodarona es un inhibidor de la glucoproteína P. Se espera que, al administrarse concomitantemente con sustratos de glucoproteína P, aumente su concentración en sangre.

Medicamentos digitálicos. Supresión del automatismo (bradicardia excesiva) y alteración de la conducción auriculoventricular.

Al administrar digoxina, se observa un aumento del nivel de digoxina en sangre debido a la reducción del aclaramiento de digoxina, lo que requiere monitoreo de los parámetros del ECG y del estado clínico. Puede ser necesario monitorear el nivel de digoxina en sangre y ajustar la dosis de digoxina.

Dabigatrán. Aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán con mayor riesgo de eventos hemorrágicos. Si se administra dabigatrán tras una intervención quirúrgica, debe realizarse monitoreo clínico y, si es necesario, ajustar la dosis de dabigatrán, sin exceder los 150 mg/día.

Dado que la amiodarona tiene un período de semidesintegración prolongado, las interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

Sustratos de CYP2C9. La amiodarona aumenta las concentraciones plasmáticas de sustancias que son sustratos de CYP2C9, como los antagonistas de la vitamina K o fenitoína, debido a la inhibición de las enzimas del citocromo P450 2C9.

Antagonistas de la vitamina K. Potenciación de los efectos de los antagonistas de la vitamina K y aumento del riesgo de hemorragias. Se requiere un monitoreo más riguroso de la razón normalizada internacional (INR). La dosis del antagonista de la vitamina K debe ajustarse durante el tratamiento con amiodarona y durante 8 días tras su finalización.

Fenitoína (puede aplicarse también a fosfenitoína). Aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína con signos de sobredosis, especialmente signos neurológicos (debido a la inhibición del metabolismo hepático de la fenitoína). Debe realizarse monitoreo clínico, monitoreo de las concentraciones plasmáticas de fenitoína y, si es necesario, ajuste de la dosis de fenitoína.

Sustratos de CYP2D6: flecainida. La amiodarona aumenta las concentraciones plasmáticas de flecainida mediante la inhibición del citocromo CYP2D6. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis de flecainida.

Sustratos de CYP3A4: La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración plasmática de los sustratos de este citocromo, lo que resulta en un aumento de la toxicidad de estos sustratos.

Estatinas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Al administrar concomitantemente amiodarona y estatinas que se metabolizan mediante CYP3A4, como simvastatina, atorvastatina y lovastatina, aumenta el riesgo de toxicidad muscular (por ejemplo, rabdomiólisis). Se recomienda asociar con amiodarona estatinas que no se metabolizan mediante CYP3A4.

Otros medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 (lidocaína, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de estas moléculas, lo que potencialmente aumenta su toxicidad.

Lidocaína. Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de lidocaína, lo que puede provocar efectos adversos neurológicos y cardíacos debido a la inhibición por amiodarona del metabolismo hepático. Debe realizarse monitoreo clínico y electrocardiográfico, y si es necesario, determinación de las concentraciones plasmáticas de lidocaína. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de lidocaína durante y tras el tratamiento con amiodarona.

Tacrolimus. Aumento de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus debido a la inhibición de su metabolismo por amiodarona. Debe realizarse monitoreo de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus, función renal y ajuste de la dosis de tacrolimus cuando se administre concomitantemente con amiodarona y tras su suspensión.

Betabloqueadores, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones durante la administración). Alteración del automatismo y de la conducción (inhibición de los mecanismos compensadores simpáticos). Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Betabloqueadores utilizados en insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol). Alteración del automatismo y de la conducción miocárdica con riesgo de bradicardia excesiva. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográfico.

Esmolol. Alteración de la contractilidad, automatismo y conducción (inhibición de los mecanismos compensadores simpáticos). Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Diltiazem para uso oral. Riesgo de desarrollo de bradicardia o bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Verapamilo para uso oral. Riesgo de desarrollo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Algunos macrólidos (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico durante la administración concomitante de estos medicamentos con amiodarona.

Medicamentos que reducen el nivel de potasio: diuréticos que reducen el nivel de potasio (por separado o en combinación), laxantes estimulantes, anfotericina B (por vía intravenosa), glucocorticoides (por vía sistémica), tetracosactida.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes» (la hipokalemia es un factor adicional de riesgo). Debe corregirse la hipokalemia antes de la administración del medicamento y debe realizarse monitoreo del ECG, niveles de electrolitos y monitoreo clínico.

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográfico.

Orlistat. Riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas de amiodarona y de su metabolito activo. Se recomienda monitoreo clínico y, si es necesario, monitoreo electrocardiográfico.

Tamsulosina. Riesgo de potenciación de los efectos adversos provocados por tamsulosina debido a la inhibición de su metabolismo hepático. Debe realizarse monitoreo clínico y, si es necesario, ajuste de la dosis de tamsulosina durante el tratamiento con inhibidores enzimáticos y tras la interrupción de su uso.

Voriconazol. Mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular «torsades de pointes», ya que puede reducirse el metabolismo de la amiodarona. Debe realizarse vigilancia clínica y monitoreo electrocardiográfico, y si es necesario, ajuste de la dosis de amiodarona.

Combinaciones que requieren atención especial.

Pilocarpina. Riesgo de desarrollo de bradicardia excesiva (efectos aditivos de medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco).

Características de uso.

Efectos sobre el corazón. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, se debe realizar un ECG.

En pacientes de edad avanzada, durante el tratamiento puede intensificarse la disminución de la frecuencia cardíaca.

La amiodarona provoca cambios en el ECG, especialmente la prolongación del intervalo QT debido a una repolarización prolongada, con posible aparición de la onda U. Esto es un signo de la acción terapéutica del medicamento, no de su toxicidad.

La aparición de bloqueo auriculoventricular (AV) de grado II o III, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular durante el tratamiento requiere la interrupción inmediata del uso de amiodarona. En caso de desarrollarse bloqueo AV de primer grado, se requiere un monitoreo más estrecho del paciente.

Se han notificado casos de aparición de una nueva arritmia o empeoramiento de una arritmia preexistente que se está tratando (ver sección «Reacciones adversas»).

Este efecto proarrítmico ocurre más frecuentemente en presencia de factores que favorecen la prolongación del intervalo QT, como el uso de ciertas combinaciones de medicamentos o la hipokalemia (ver secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se considera que el riesgo de taquicardia inducida por medicamentos del tipo «torsades de pointes» con amiodarona es menor en comparación con otros antiarrítmicos en pacientes con el mismo grado de prolongación del intervalo QT.

Alteraciones de la glándula tiroides. Este medicamento contiene yodo, por lo que afecta ciertos parámetros funcionales de la glándula tiroides (captación de yodo radiactivo, niveles de yodo ligado a proteínas). Sin embargo, los parámetros funcionales de la tiroides T3, T4 y el análisis de alta sensibilidad de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) permanecen interpretables.

La amiodarona puede provocar alteraciones de la función tiroidea, especialmente en pacientes con antecedentes de disfunción tiroidea. Se recomienda la determinación cuantitativa de TSH en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente de forma regular durante la terapia y durante varios meses tras la suspensión del medicamento, así como en caso de sospecha clínica de disfunción tiroidea (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones pulmonares. La aparición de disnea o tos no productiva, especialmente junto con empeoramiento del estado general, puede ser un signo de toxicidad pulmonar del medicamento, por ejemplo, neumonitis intersticial, y requiere una evaluación radiológica del paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones hepáticas. Se recomienda un control periódico de la función hepática al inicio del tratamiento con amiodarona y posteriormente de forma regular durante la terapia (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones neuromusculares. La amiodarona puede provocar neuropatía periférica sensitivo-motora o mixta y miopatía (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones oculares. En caso de aparición de visión borrosa o disminución de la agudeza visual, se debe realizar inmediatamente un examen oftalmológico completo, incluyendo oftalmoscopia. El desarrollo de neuropatía u oftalmoneuritis óptica relacionada con el uso de amiodarona requiere la interrupción del tratamiento, ya que estas alteraciones pueden progresar hacia la ceguera (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas graves. Pueden ocurrir reacciones cutáneas potencialmente mortales o incluso letales, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. En caso de aparición de signos o síntomas que sugieran estas condiciones (por ejemplo, erupción progresiva con formación de ampollas o lesiones en las mucosas), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con amiodarona.

Bradicardia grave y alteraciones de la conducción cardíaca. Se han observado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y alteraciones de la conducción en pacientes que recibieron amiodarona en combinación con sofosbuvir y otros antivirales de acción directa (AAD) para el tratamiento de la hepatitis C, como daklatasvir, simeprevir o ledipasvir.

La bradicardia generalmente aparece entre unas pocas horas y varios días después del inicio del tratamiento, aunque hay casos con aparición más tardía, principalmente dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento antiviral.

Los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que contienen sofosbuvir deben tomar amiodarona solo si existe intolerancia o contraindicación para otros antiarrítmicos.

Si es absolutamente necesario el uso combinado de amiodarona con estos medicamentos, se recomienda monitoreo cardíaco en condiciones hospitalarias durante las primeras 48 horas de uso combinado, seguido de monitoreo ambulatorio o autocontrol diario de la frecuencia cardíaca durante al menos las primeras 2 semanas de tratamiento.

Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, el monitoreo cardíaco descrito anteriormente también debe aplicarse a pacientes que hayan suspendido la amiodarona en los últimos meses y que vayan a iniciar tratamiento con sofosbuvir, solo o en combinación con otros antivirales de acción directa (AAD).

Todos los pacientes que tomen o hayan tomado recientemente amiodarona junto con medicamentos que contengan sofosbuvir deben ser advertidos sobre los síntomas de bradicardia y alteraciones de la conducción cardíaca, y se les debe recomendar que busquen atención médica inmediata si presentan tales síntomas.

Alteraciones relacionadas con interacciones con otros medicamentos. Las combinaciones con los siguientes medicamentos:

• betabloqueantes, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precaución),
• verapamilo y diltiazem,

deben considerarse solo para la prevención de arritmias ventriculares peligrosas para la vida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se recomienda el uso simultáneo de amiodarona con los siguientes medicamentos: ciclosporina, diltiazem (inyectable) o verapamilo (inyectable), ciertos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina y pentamidina), ciertos neurolépticos (amisulprida, clorpromacina, tiacida, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol), fluorquinolonas (excepto levofloxacino y moxifloxacino), laxantes estimulantes, metadona o fingolimod (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Alteraciones relacionadas con excipientes. Este medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa y galactosa (enfermedades hereditarias raras).

Alteraciones electrolíticas, especialmente hipokalemia: Es importante considerar cualquier situación en la que el paciente corra riesgo de hipokalemia, ya que esta puede desencadenar efectos proarrítmicos. La hipokalemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con amiodarona.

Los efectos adversos indicados a continuación están generalmente asociados con el uso excesivo del medicamento; pueden evitarse o minimizarse si se sigue estrictamente la dosis de mantenimiento mínima.

Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda a los pacientes evitar la exposición solar directa o adoptar medidas protectoras adecuadas.

La seguridad y eficacia de la amiodarona en niños no han sido evaluadas en estudios clínicos controlados.

Debido al posible aumento del umbral de desfibrilación y/o estimulación en pacientes con desfibriladores cardíacos implantables o marcapasos, se debe verificar este umbral antes de iniciar la amiodarona, varias veces después del inicio del tratamiento y cada vez que se ajuste la dosis del medicamento.

Anestesia. Se debe informar al anestesiólogo antes de la cirugía de que el paciente está tomando amiodarona.

Las alteraciones hemodinámicas potenciales asociadas con anestesia general o local pueden agravar los efectos adversos del tratamiento crónico con amiodarona. Estos efectos incluyen bradicardia, hipotensión arterial, disminución del gasto cardíaco y alteraciones de la conducción cardíaca.

Además, en el período posoperatorio temprano, se han observado algunos casos de síndrome de distrés respiratorio agudo en pacientes que recibieron amiodarona. Por ello, se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes durante la ventilación mecánica (ver sección «Reacciones adversas»).

Trasplante. En estudios retrospectivos, el uso de amiodarona antes del trasplante cardíaco se ha asociado con un mayor riesgo de disfunción primaria del injerto (DPI).

La DPI es una complicación potencialmente mortal tras el trasplante cardíaco, que se manifiesta en las primeras 24 horas tras el procedimiento con disfunción del ventrículo izquierdo, derecho o ambos, sin causa secundaria identificable (ver sección «Características de uso»). La DPI grave puede ser irreversible.

Se debe considerar la posibilidad de iniciar un antiarrítmico alternativo lo antes posible en pacientes que esperan un trasplante cardíaco.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. En estudios en animales no se han observado efectos teratogénicos de la amiodarona, por lo que no se espera que cause malformaciones en humanos. Hasta la fecha, las sustancias que provocan malformaciones en humanos han mostrado efectos teratogénicos en animales en estudios adecuadamente controlados en dos especies.

No hay datos clínicos suficientes para evaluar posibles efectos teratogénicos o fetotóxicos de la amiodarona cuando se administra en dosis terapéuticas durante el primer trimestre del embarazo.

Dado que la glándula tiroides fetal comienza a captar yodo a partir de la semana 14, no se espera que el medicamento tenga efecto sobre la tiroides embrionaria si se administra antes de este periodo.

Sin embargo, la cantidad excesiva de yodo que entra al organismo con este medicamento después de este periodo puede provocar hipotiroidismo fetal o incluso el desarrollo de un cuadro clínico de hipotiroidismo fetal (desarrollo de bocio).

Debido al efecto de la amiodarona sobre la tiroides fetal, el medicamento está contraindicado a partir del segundo trimestre del embarazo.

Período de lactancia. La amiodarona y sus metabolitos, junto con el yodo, se excretan en la leche materna en concentraciones superiores a las presentes en el plasma materno. Debido al riesgo de hipotiroidismo en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con amiodarona.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe considerar la posibilidad de reacciones adversas sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión.

Vía de administración y dosis.

Tratamiento inicial. La dosis habitual recomendada del medicamento es de 200 mg (1 comprimido) 3 veces al día durante 8–10 días. En algunos casos, pueden ser necesarias dosis más altas (4–5 comprimidos al día), pero siempre durante un período corto y con control electrocardiográfico.

Tratamiento de mantenimiento. Se debe utilizar la dosis mínima eficaz, que será individual para cada paciente y puede oscilar entre ½ comprimido al día (1 comprimido cada 2 días) y 2 comprimidos al día.

Niños. La seguridad y eficacia del uso de amiodarona en niños no han sido establecidas, por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en niños. Los datos disponibles hasta la fecha se indican en la sección «Propiedades farmacológicas».

Sobredosis.

La información sobre la sobredosis con amiodarona es limitada. Se han notificado varios casos de aparición de bradicardia sinusal, arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes», y afectación hepática. Dado el perfil farmacocinético de este medicamento, se recomienda el monitoreo del estado del paciente, especialmente la función cardíaca, durante un período de tiempo bastante prolongado.

El tratamiento debe ser sintomático. La amiodarona y sus metabolitos no se eliminan mediante diálisis.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 10 %); frecuentes (≥ 1 %, < 10 %); poco frecuentes (≥ 0,1 %, < 1 %); raros (≥ 0,01 %, < 0,1 %); muy raros (< 0,01 %); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Trastornos oculares.

Muy frecuentes. Microdepósitos en la córnea, en casi todos los adultos, generalmente en el área bajo la pupila: no requieren suspensión de amiodarona. En casos excepcionales están asociados con halos de colores en la luz deslumbrante o con visión borrosa.

Los microdepósitos en la córnea son depósitos lipídicos complejos que desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento.

Muy raros. Neuropatía del nervio óptico (neuritis óptica), con visión borrosa y deterioro visual, así como, según el examen del fondo de ojo, hinchazón de la papila del nervio óptico, que puede progresar hacia una disminución más o menos grave de la agudeza visual. La relación causal de este efecto adverso con la administración de amiodarona no se ha establecido hasta la fecha. Sin embargo, en ausencia de otras causas evidentes del desarrollo de este efecto adverso, se recomienda suspender el uso de amiodarona.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes. Fotosensibilización. Se recomienda evitar la exposición a la radiación solar (y a la radiación ultravioleta en general) durante el tratamiento con el medicamento.

Frecuentes. Pigmentación azulada o azul-grisácea de la piel, que aparece tras la administración prolongada de dosis diarias altas del medicamento y que desaparece lentamente tras la interrupción del tratamiento (en un período de 10–24 meses).

Muy raros. Eritema tras terapia radiante. Exantemas cutáneos, generalmente inespecíficos. Dermatitis exfoliativa, aunque la relación causal de este efecto adverso con la administración del medicamento no se ha establecido claramente hasta la fecha. Alopecia.

Frecuencia desconocida: Eccema. Reacciones cutáneas graves, a veces fatales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson. Dermatitis ampollosa. Síndrome DRESS (reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Trastornos del sistema endocrino.

Efectos adversos relacionados con la glándula tiroides.

Muy frecuentes. Alteraciones en los niveles hormonales tiroideos en sangre (aumento del nivel de T4, nivel normal o ligeramente reducido de T3): no requieren suspensión del medicamento, excepto en casos en los que existan signos clínicos de disfunción tiroidea no relacionados con la administración del medicamento.

Frecuentes. Hipotiroidismo que causa síntomas típicos: aumento de peso, intolerancia al frío, apatía, somnolencia. Un aumento significativo en los niveles de TSH confirma este diagnóstico. Tras la interrupción del tratamiento, la función tiroidea normal se recupera gradualmente en un período de 1 a 3 meses. La suspensión del tratamiento no es obligatoria: cuando el uso de amiodarona es esencial, el tratamiento puede continuar combinado con terapia sustitutiva con hormonas tiroideas (levotiroxina). Las dosis de L-tiroxina pueden ajustarse según los niveles de TSH.

El hipertiroidismo es más difícil de diagnosticar: la sintomatología es menos evidente (ligera pérdida de peso sin causa aparente, falta de eficacia de los fármacos antianginosos y/o antiarrítmicos); en pacientes de edad avanzada pueden observarse síntomas psíquicos, incluso tirotoxicosis.

Una disminución significativa en los niveles de TSH de alta sensibilidad confirma este diagnóstico. En tal caso, debe suspenderse obligatoriamente el uso de amiodarona, lo cual generalmente es suficiente para lograr la normalización clínica en un período de 3–4 semanas. Dado que los casos graves de este efecto adverso pueden ser letales, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.

Si el problema se debe a tirotoxicosis (tanto directamente como por su impacto en el equilibrio cardíaco vulnerable), la variabilidad en la eficacia de los fármacos antitiroideos sintéticos requiere el uso de dosis altas de corticosteroides (1 mg/kg) durante un período suficientemente prolongado (3 meses). Se han notificado casos de hipertiroidismo que persisten durante varios meses tras la suspensión de amiodarona.

Otros trastornos endocrinos.

Casos muy raros de SHAD (síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética), especialmente si se administra amiodarona junto con medicamentos que pueden inducir hiponatremia. Véase también «Resultados de los estudios» más adelante.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino.

Frecuentes. Se han notificado casos de neumonitis difusa intersticial o alveolar y bronquiolitis obliterante con neumonía de tipo esclerótico, a veces con desenlace fatal. La aparición de disnea durante el esfuerzo físico o tos seca, especialmente junto con empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y ligera fiebre), requiere una evaluación radiológica y, si es necesario, la suspensión del medicamento, ya que estas enfermedades pulmonares pueden conducir a fibrosis pulmonar.

La suspensión temprana de amiodarona, con o sin tratamiento con corticosteroides, favorece la desaparición gradual de la sintomatología. Los síntomas clínicos suelen desaparecer en 3–4 semanas; la mejoría radiológica y de la función pulmonar es más lenta (en varios meses).

Se han registrado varios casos de desarrollo de pleuritis, generalmente asociada con neumopatía intersticial.

Muy raros. Broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, especialmente en pacientes con asma bronquial. Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en casos aislados con desenlace fatal, a veces en el período temprano tras una intervención quirúrgica (se sospechó interacción con altas dosis de oxígeno) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida. Se han notificado casos de hemorragia pulmonar, que a veces pueden manifestarse como hemoptisis. Estos efectos adversos pulmonares suelen estar asociados con neumopatía inducida por amiodarona.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes. Temblor u otra sintomatología extrapiramidal. Trastornos del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas. Neuropatía periférica sensitivo-motora o mixta.

Poco frecuentes. Miotía. La neuropatía periférica sensitiva, motora o mixta y la miopatía pueden desarrollarse tras varios meses de tratamiento, aunque a veces aparecen tras varios años. Estos efectos adversos suelen ser reversibles tras la suspensión del tratamiento. Sin embargo, la recuperación puede ser incompleta, muy lenta y observarse solo varios meses tras la interrupción del medicamento.

Muy raros. Ataxia cerebelosa. Hipertensión intracraneal benigna, cefalea. En caso de aparición de cefalea aislada, debe realizarse una evaluación para determinar su posible causa.

Frecuencia desconocida. Síndrome de Parkinson, parosmia.

Trastornos hepáticos y biliares.

Se han notificado casos de afectación hepática; estos trastornos se diagnosticaron por niveles elevados de transaminasas en suero. Los efectos adversos observados fueron:

Muy frecuentes. Aumento generalmente moderado e aislado de los niveles de transaminasas (1,5–3 veces por encima del valor normal), que desaparece tras la reducción de la dosis del medicamento o incluso espontáneamente.

Frecuentes. Afectación hepática aguda con aumento de los niveles de transaminasas en suero* sin subrayado * y/o ictericia (incluyendo insuficiencia hepática), a veces fatal, que requiere suspensión del medicamento.

Muy raros. Afectación hepática crónica, que requiere tratamiento prolongado. Los cambios histológicos corresponden a una imagen de hepatitis pseudoalcohólica o cirrosis hepática. Debido a que los signos clínicos y de laboratorio son poco definidos (hepatomegalia variable, niveles de transaminasas en sangre de 1,5 a 5 veces superiores a la normalidad), se recomienda el monitoreo de la función hepática. En caso de aumento de los niveles de transaminasas en sangre, incluso moderado, que aparezca tras más de 6 meses de tratamiento, debe sospecharse el desarrollo de afectación hepática crónica. Estos cambios clínicos y biológicos generalmente desaparecen tras la suspensión del medicamento. Se han registrado varios casos reversibles de estos cambios.

Trastornos cardíacos.

Frecuentes. Bradicardia, generalmente moderada y dependiente de la dosis.

Poco frecuentes. Alteraciones en la conducción del miocardio (bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de diversos grados).

Muy raros. Bradicardia marcada y, en casos excepcionales, fallo del nódulo sinusal (en pacientes con disfunción del nódulo sinusal, especialmente ancianos). Aparición o empeoramiento de arritmias preexistentes, a veces acompañadas de parada cardíaca.

Frecuencia desconocida. Taquicardia ventricular paroxística del tipo «torsade de pointes».

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes. Trastornos digestivos moderados (náuseas, vómitos, disgeusia), que generalmente aparecen al inicio del tratamiento y desaparecen tras la reducción de la dosis.

Frecuencia desconocida. Pancreatitis / pancreatitis aguda, sequedad bucal, estreñimiento.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Muy raros. Epididimitis: la relación causal con la administración de este medicamento no se ha establecido claramente hasta la fecha.

Frecuencia desconocida. Disminución de la libido.

Trastornos vasculares.

Muy raros. Vasculitis.

Resultados de los estudios.

Raros. Casos raros de hiponatremia pueden indicar el desarrollo de SHAD.

Muy raros. Afectación renal con aumento del nivel de creatinina en suero.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Muy raros. Trombocitopenia.

Frecuencia desconocida. Neutropenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario.

Frecuencia desconocida. Se han registrado casos de angioedema y/o urticaria.

Trastornos generales.

Frecuencia desconocida. Se han registrado casos de granuloma, principalmente granuloma de médula ósea.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Frecuencia desconocida. Disminución del apetito.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes. Disminución de la libido.

Frecuencia desconocida. Confusión mental, delirio, alucinaciones.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

Frecuencia desconocida. Lupus eritematoso sistémico.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos.

Frecuencia desconocida. Disfunción primaria del injerto tras trasplante cardíaco, potencialmente letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.