Amiocordin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Amiocordin® (Amiokordin®)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di amiodarone;

Ogni compressa contiene 200 mg di cloridrato di amiodarone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, di colore bianco fino a leggermente crema, con un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiarritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà antiaritmiche. L'amiodarone prolunga la fase 3 del potenziale d'azione del miocardio, principalmente a causa dell'inibizione dei canali del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams).

Rallenta il ritmo cardiaco grazie all'inibizione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non viene bloccato dall'atropina.

Esercita un'azione antiadrenergica alfa e beta non competitiva.

Rallenta la conduzione senoatriale, atriale e nodale, in particolare in caso di accelerazione del ritmo cardiaco.

Non modifica la conduzione intraventricolare.

Aumenta il periodo refrattario e riduce l'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallenta la conduzione e prolunga i periodi refrattari nei percorsi di conduzione atrioventricolari accessori.

Altre proprietà. L'amiodarone riduce il consumo di ossigeno grazie a un moderato calo della resistenza vascolare periferica e alla riduzione della frequenza cardiaca.

Aumenta il flusso ematico coronarico grazie all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi del miocardio e mantiene la gittata cardiaca nonostante la riduzione della pressione arteriosa e della resistenza vascolare periferica, senza effetti inotropi negativi.

È stato effettuato un meta-analisi dei dati di 13 studi prospettici, randomizzati e controllati, ai quali hanno partecipato 6553 pazienti recentemente colpiti da infarto miocardico (78%) o insufficienza cardiaca cronica (22%).

La durata media del follow-up dei pazienti è stata compresa tra 0,4 e 2,5 anni. La dose giornaliera media di mantenimento del farmaco variava da 200 a 400 mg.

Il meta-analisi ha mostrato che l'amiodarone riduce in modo statisticamente significativo la mortalità totale — del 13% (IC 95% [intervallo di confidenza]: 0,78–0,99; p = 0,030) e la mortalità per aritmie — del 29% (IC 95%: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa dell'eterogeneità degli studi (differenze principalmente legate alle popolazioni incluse negli studi, alla durata del periodo di osservazione, alla metodologia utilizzata e ai risultati ottenuti).

La percentuale di pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento è risultata più alta nel gruppo amiodarone (41%) rispetto al gruppo placebo (27%).

Il 7% dei pazienti che assumevano amiodarone ha sviluppato ipotiroidismo, rispetto all'1% nel gruppo placebo. L'ipertiroidismo è stato diagnosticato nell'1,4% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

La pneumopatia interstiziale si è sviluppata nell'1,6% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. Secondo dati pubblicati in letteratura, la sicurezza dell'amiodarone è stata studiata in 1118 bambini con diversi tipi di aritmie.

Negli studi clinici, ai bambini sono state somministrate le seguenti dosi:

• dose di carico: 10–20 mg/kg/die per 7–10 giorni (cioè 500 mg/m2/die in base alla superficie corporea);
• dose di mantenimento: è stata utilizzata la dose minima efficace — in base alla risposta individuale, essa variava tra 5 e 10 mg/kg/die (cioè 250 mg/m2/die in base alla superficie corporea).

Farmacocinetica.

L'amiodarone è un composto caratterizzato da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

La sua biodisponibilità dopo somministrazione orale può variare, in base alle caratteristiche individuali del paziente, dal 30% all'80% (in media il 50%). Dopo una singola dose, le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 3–7 ore.

L'attività terapeutica si manifesta mediamente entro una settimana di trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

Il tempo di dimezzamento dell'amiodarone è lungo e caratterizzato da una marcata variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento, il farmaco si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto tra assunzione ed eliminazione del farmaco raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di dosi di carico per raggiungere rapidamente il livello di saturazione tissutale necessario per l'attività terapeutica.

Una parte dello iodio viene separata dal composto ed eliminata con le urine sotto forma di ioduro; con una dose giornaliera di amiodarone di 200 mg, l'escrezione di iodio è di 6 mg/24 ore. Il resto del composto, e quindi la maggior parte dello iodio, viene escreto con le feci dopo il metabolismo epatico.

Poiché solo una piccola quantità di farmaco viene eliminata con le urine, le dosi abituali possono essere utilizzate anche nei pazienti con insufficienza renale.

Dopo l'interruzione dell'amiodarone, l'eliminazione del farmaco prosegue per diversi mesi. L'attività residua può persistere per un periodo compreso tra 10 giorni e 1 mese.

L'amiodarone viene principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4, nonché dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita, desetilamiodarone, in vitro sono potenziali inibitori dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e CYP2C8. L'amiodarone e il desetilamiodarone possono inoltre inibire la funzione di proteine trasportatrici come la glicoproteina-P e il trasportatore di cationi organici di tipo 2 (OCT2). I risultati di uno studio indicano un aumento della concentrazione di creatinina pari all'1,1% (substrato OCT2).

I dati degli studi in vivo indicano interazioni tra l'amiodarone e i substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e della glicoproteina-P.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. I dati limitati disponibili non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati preclinici di sicurezza.

I risultati di uno studio di carcinogenicità di due anni condotto sugli animali hanno mostrato che l'amiodarone provoca un aumento del numero di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in entrambi i sessi, a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi di mutagenicità sono risultati negativi, lo sviluppo di questo tipo di tumori è probabilmente spiegato da un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

I risultati degli studi sugli animali non indicano lo sviluppo di carcinomi, ma si osserva una iperplasia follicolare tiroidea dose-dipendente. Tali effetti sulla tiroide negli animali potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Questi dati hanno scarsa rilevanza per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle ricadute di:

• tachicardia ventricolare a rischio per la vita: il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio continuo dello stato del paziente;
• tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che causa perdita di capacità lavorativa;
• tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento, nei casi in cui altri farmaci non hanno effetto terapeutico o sono controindicati;
• fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare:

• rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro.

Controindicazioni.

Bradicardia sinusale, blocco cardiaco seno-atriale in assenza di stimolatore cardiaco endocavitario (pace-maker artificiale).

Sindrome del seno debole in assenza di stimolatore cardiaco endocavitario (rischio di arresto del nodo seno-atriale).

Alterazioni della conduzione atrioventricolare di alto grado in assenza di stimolatore cardiaco endocavitario.

Iper tiroidismo, poiché l'amiodarone può causarne un peggioramento.

Ipersensibilità nota all'iodio, all'amiodarone o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco.

Gravidanza.

Allattamento al seno.

Combinazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsades de pointes» (esclusi antiparassitari, neurolettici e metadone):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• altri medicinali come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone (endovenoso), domperidone, dronedarone, eritromicina (endovenosa), levofloxacina, mechtazina, mizolastina, vincamina (endovenosa), moxifloxacina, prucalopride, spiramicina (endovenosa), toremifene (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci antiaritmici.

Molti farmaci antiaritmici inibiscono l'automatismo, la conduzione e la contrattilità miocardica.

L'uso concomitante di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma spesso richiede un accurato monitoraggio clinico ed ECG. È controindicato l'uso concomitante di farmaci antiaritmici in grado di indurre «torsades de pointes» (come amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo e altri).

Non è raccomandato l'uso concomitante di farmaci antiaritmici della stessa classe, salvo in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L'uso concomitante di amiodarone con farmaci che esercitano un'azione inotropa negativa favorisce la bradicardia e/o rallenta la conduzione atrioventricolare, pertanto richiede un accurato monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci in grado di indurre «torsades de pointes».

Questa grave aritmia può essere indotta da alcuni farmaci, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. Altri fattori di rischio includono ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che riducono il livello di potassio» più avanti), bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco» più avanti) o un prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT.

Tra i farmaci che possono indurre «torsades de pointes» vi sono, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L'uso concomitante di due farmaci ciascuno dei quali favorisce l'insorgenza di «torsades de pointes» è generalmente controindicato.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, il cui uso è considerato strettamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati in associazione con altri farmaci che favoriscono l'insorgenza di «torsades de pointes».

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco.

Molti farmaci possono causare bradicardia, tra cui: farmaci antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, digitale, pilocarpina e farmaci anticolinesterasici.

Effetti dell'amiodarone su altri farmaci.

L'amiodarone e il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P, e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati. Considerata la lunga durata d'azione dell'amiodarone, tali interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Effetti di altri farmaci sull'amiodarone.

Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C8 possono inibire il metabolismo dell'amiodarone e quindi aumentarne l'esposizione.

Gli inibitori del CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni farmaci) in genere non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmaci in grado di indurre «torsades de pointes» (esclusi antiparassitari, neurolettici e metadone; vedi sottosezione «Combinazioni non raccomandate» più avanti):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri medicinali come: composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone endovenoso (e.v.), domperidone, dronedarone, eritromicina e.v., levofloxacina, mechtazina, mizolastina, vincamina e.v., moxifloxacina, prucalopride, spiramicina e.v., toremifene.

L'uso concomitante di questi farmaci con amiodarone aumenta il rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Telaprevir. Alterazioni dell'automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento della frequenza degli effetti collaterali dell'amiodarone a causa della riduzione del suo metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sofosbuvir. L'uso concomitante di amiodarone con farmaci contenenti sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Deve essere prescritto solo se non esistono alternative terapeutiche. In tal caso, è raccomandato un monitoraggio rigoroso (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Substrati del CYP3A4. L'amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4, aumentando potenzialmente la tossicità di tali substrati.

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario determinare le concentrazioni ematiche di ciclosporina, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di ciclosporina.

Diltiazem per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio clinico ed ECG.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti di bradicardia, con possibile esito letale. Ciò vale soprattutto per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi di compensazione adrenergica. Dopo la somministrazione della prima dose è necessario monitoraggio clinico ed ECG per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è estremamente importante effettuare un rigoroso monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci antiparassitari che possono indurre «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». È preferibile interrompere uno dei due farmaci. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è estremamente importante valutare preliminarmente l'intervallo QT ed effettuare un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre «torsades de pointes» (amisulpride, clorpromazina, tiaciclazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulthiopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Fluorochinoloni, ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes» (il fattore scatenante è l'ipokaliemia). Prima della somministrazione del farmaco è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia ed effettuare monitoraggio ECG, monitoraggio clinico e controllo dei livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Substrati della glicoproteina P. L'amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l'uso concomitante con substrati della glicoproteina P aumenti la loro concentrazione ematica.

Farmaci della digitale. Inibizione dell'automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Nel caso di digossina, si osserva un aumento del livello ematico di digossina a causa della riduzione del suo clearance, pertanto è necessario monitorare l'ECG e lo stato clinico. Può essere necessario monitorare il livello ematico di digossina e correggere la dose.

Dabigatran. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatran viene somministrato dopo un intervento chirurgico, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e, se necessario, correggere la dose di dabigatran, senza superare i 150 mg/giorno.

Poiché l'amiodarone ha un lungo emivita, le interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Substrati del CYP2C9. L'amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di sostanze che sono substrati del CYP2C9, come gli antagonisti della vitamina K o la fenitoina, inibendo gli enzimi del citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento degli effetti degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. È necessario un monitoraggio più rigoroso del rapporto internazionale normalizzato (INR). La dose dell'antagonista della vitamina K deve essere corretta durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (può riguardare anche la fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare neurologici (inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario effettuare monitoraggio clinico, monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e, se necessario, correggere la dose di fenitoina.

Substrati del CYP2D6: flecainide. L'amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario correggere la dose di flecainide.

Substrati del CYP3A4: l'amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentandone così la tossicità.

Statiniche (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L'uso concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Si raccomanda l'uso con amiodarone di statine non metabolizzate dal CYP3A4.

Altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L'amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, aumentandone potenzialmente la tossicità.

Lidocaina. Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può causare effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell'inibizione da parte dell'amiodarone del metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, determinare le concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, correggere la dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

Tacrolimus. Aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus a causa dell'inibizione del suo metabolismo da parte dell'amiodarone. È necessario monitorare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, la funzionalità renale e correggere la dose di tacrolimus durante e dopo l'uso concomitante con amiodarone.

Beta-bloccanti, escluso il sotalolo (combinazione controindicata) e l'esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell'uso). Alterazione dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compensazione simpatica). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti utilizzati per l'insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazione dell'automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compensazione simpatica). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Diltiazem per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Verapamil per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico durante l'uso concomitante di questi farmaci con amiodarone.

Farmaci che riducono il livello di potassio: diuretici che riducono il potassio (singoli o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes» (l'ipokaliemia è un ulteriore fattore di rischio). È necessario correggere l'ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare l'ECG, i livelli di elettroliti e lo stato clinico.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, monitoraggio ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico e, se necessario, correggere la dose di tamsulosina durante e dopo il trattamento con inibitori enzimatici.

Voriconazolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes», poiché il metabolismo dell'amiodarone può essere ridotto. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, correggere la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di sviluppo di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche d'uso.

Effetti sul cuore. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario effettuare un ECG.

Nei pazienti anziani, durante l'assunzione del medicinale, può verificarsi un aumento del rallentamento della frequenza cardiaca.

L'amiodarone provoca alterazioni dell'ECG, in particolare un allungamento dell'intervallo QT dovuto a un prolungato periodo di ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Questo fenomeno è un segno dell'azione terapeutica del farmaco e non di tossicità.

L'insorgenza, durante il trattamento, di blocco atrioventricolare (AV) di II o III grado, di blocco seno-atriale o di blocco bifascicolare richiede l'interruzione immediata dell'amiodarone. In caso di blocco AV di I grado è necessario intensificare il monitoraggio del paziente.

Sono stati segnalati casi di nuove aritmie o di peggioramento di aritmie già esistenti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Questo effetto proaritmico si verifica più frequentemente in presenza di fattori predisponenti all'allungamento dell'intervallo QT, come l'uso di determinate associazioni di farmaci o l'ipokaliemia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di tachicardia da farmaco indotta tipo torsades de pointes con l'amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri farmaci antiaritmici nei pazienti con analogo grado di allungamento dell'intervallo QT.

Disturbi della tiroide. Questo medicinale contiene iodio e pertanto influenza alcuni parametri funzionali della tiroide (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri funzionali tiroidei T3, T4 e l'analisi altamente sensibile dell'ormone tireotropo (TSH) rimangono interpretabili.

L'amiodarone può causare alterazioni della funzione tiroidea, specialmente nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea. Si raccomanda la determinazione quantitativa dei livelli di TSH in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, poi regolarmente durante la terapia e per alcuni mesi dopo la sospensione del farmaco, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi polmonari. L'insorgenza di dispnea o tosse non produttiva, specialmente associata a un peggioramento delle condizioni generali, può essere un segno di tossicità polmonare del farmaco, ad esempio pneumonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici. Si raccomanda un controllo regolare della funzionalità epatica all'inizio dell'assunzione di amiodarone e successivamente periodicamente durante il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari. L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensoriale-motoria o mista e miopatia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi degli organi della vista. In caso di comparsa di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, si deve effettuare immediatamente un esame oftalmologico completo, compresa l'oftalmoscopia. L'insorgenza di neuropatia o neurite ottica indotta dall'amiodarone richiede l'interruzione del trattamento, poiché tali disturbi possono progredire fino alla cecità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o addirittura fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di tali condizioni (ad esempio eruzione cutanea progressiva con formazione di bolle o interessamento delle mucose), il trattamento con amiodarone deve essere interrotto immediatamente.

Bradicardia grave e disturbi della conduzione cardiaca. Sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e disturbi della conduzione in pazienti che assumevano amiodarone in associazione con sofosbuvir e altri antivirali ad azione diretta (AAD) per il trattamento dell'epatite C, come daklatasvir, simprevir o ledipasvir.

La bradicardia si verifica generalmente entro alcune ore o giorni, ma ci sono stati casi di comparsa dei sintomi anche dopo un periodo più lungo, soprattutto entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento antivirale per l'epatite C.

I pazienti in trattamento con farmaci contenenti sofosbuvir devono assumere amiodarone solo in caso di intolleranza o controindicazione all'uso di altri farmaci antiaritmici.

Se l'associazione di amiodarone con questi medicinali è strettamente necessaria, si raccomanda un monitoraggio cardiaco in regime di ricovero durante le prime 48 ore di trattamento concomitante, seguito da monitoraggio ambulatoriale o auto-monitoraggio della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di terapia.

A causa del lungo tempo di emivita dell'amiodarone, il monitoraggio cardiaco sopra descritto deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e che devono iniziare il trattamento con sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri antivirali ad azione diretta (AAD).

Tutti i pazienti che assumono o hanno recentemente assunto amiodarone in combinazione con farmaci contenenti sofosbuvir devono essere informati sui sintomi di bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca e devono essere avvertiti di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Disturbi legati alle interazioni con altri medicinali. Le associazioni con farmaci come:

• beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (controindicato) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni),
• verapamil e diltiazem,

devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari pericolose per la vita (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandata l'assunzione concomitante di amiodarone con i seguenti medicinali: ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiaciclazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulpiride, tiapride, zuclopentixolo), chinoloni (tranne levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi legati agli eccipienti. Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non è raccomandato per pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio (malattie ereditarie rare).

Disturbi elettrolitici, specialmente ipokaliemia: è importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente sia a rischio di ipokaliemia, poiché questa condizione può favorire effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima dell'inizio del trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono più frequentemente associati a un uso eccessivo del medicinale; possono essere evitati o minimizzati rispettando rigorosamente la dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento con il medicinale, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione al sole o di adottare adeguate misure di protezione.

La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantato o pacemaker, tale soglia deve essere verificata prima dell'inizio dell'amiodarone, più volte dopo l'inizio del trattamento e ogni volta che si modifica la dose del farmaco.

Anestesia. L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

I potenziali disturbi emodinamici associati all'anestesia generale o locale possono aggravare gli effetti indesiderati del trattamento cronico con amiodarone. Tali effetti comprendono bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e disturbi della conduzione cardiaca.

Inoltre, nel periodo postoperatorio precoce, in pazienti trattati con amiodarone sono stati osservati alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto. Per questo motivo si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti durante la ventilazione meccanica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Trapianto. Studi retrospettivi hanno associato l'uso di amiodarone prima del trapianto cardiaco a un aumento del rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo il trapianto cardiaco, che si manifesta entro le prime 24 ore dal trapianto con disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi, per cui non è identificabile alcuna causa secondaria (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). La DPT grave può essere irreversibile.

Si deve considerare la possibilità di iniziare il prima possibile un trattamento con un farmaco antiaritmico alternativo nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati evidenziati effetti teratogeni dell'amiodarone; pertanto non si prevedono malformazioni nell'uomo. Attualmente, le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi adeguatamente controllati su due specie.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche durante il primo trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a legare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il farmaco è stato somministrato prima di tale periodo.

Tuttavia, l'eccesso di iodio fornito dal farmaco in un periodo successivo può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura provocare quadri clinici di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

Considerando l'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, il farmaco è controindicato a partire dal II trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento. L'amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, vengono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. Considerato il rischio di sviluppare ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari. Si deve considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e dosi di somministrazione.

Trattamento iniziale. La dose raccomandata abituale del medicinale è di 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per un periodo di 8–10 giorni. In alcuni casi, al paziente potrebbero essere necessarie dosi più elevate (da 4 a 5 compresse al giorno), ma sempre per un periodo di tempo breve e sotto controllo elettrocardiografico.

Trattamento di mantenimento. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, individuale per ogni paziente, che può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni 2 giorni) fino a 2 compresse al giorno.

Bambini. Sicurezza ed efficacia dell’uso di amiodarone nei bambini non sono state stabilite; pertanto, l’uso del medicinale nei bambini non è raccomandato. I dati disponibili al riguardo sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio.

Le informazioni relative al sovradosaggio di amiodarone sono limitate. Sono stati riportati alcuni casi di insorgenza di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes», e alterazioni epatiche. Considerando il profilo farmacocinetico di questo medicinale, si raccomanda un monitoraggio dello stato del paziente, specialmente della funzione cardiaca, per un periodo di tempo piuttosto prolungato.

Il trattamento deve essere sintomatico. Amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organici e frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 10 %); comune (≥ 1 %, < 10 %); non comune (≥ 0,1 %, < 1 %); raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell’organo della vista.

Molto comune. Microdepositi nella cornea, in quasi tutti gli adulti, generalmente localizzati nell’area sotto la pupilla — non richiedono la sospensione di amiodarone. In casi eccezionali, associati ad aloni colorati in presenza di luce intensa o ad offuscamento della vista.

I microdepositi nella cornea sono accumuli lipidici complessi che scompaiono completamente dopo l’interruzione del farmaco.

Molto raro. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica), con visione sfocata e deterioramento visivo, e, all’esame del fondo oculare, con edema della papilla ottica, che può progredire verso una riduzione più o meno grave dell’acutezza visiva. Il rapporto causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione di amiodarone non è attualmente stabilito. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di interrompere l’uso di amiodarone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto comune. Fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l’esposizione alla radiazione solare (e alla radiazione ultravioletta in generale) durante il trattamento con il farmaco.

Comune. Pigmentazione cutanea bluastra o grigio-bluastre, che si manifesta dopo un uso prolungato di dosi giornaliere elevate del farmaco e scompare lentamente dopo l’interruzione del trattamento (entro 10–24 mesi).

Molto raro. Eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, generalmente non specifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene il rapporto causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione del farmaco non sia attualmente ben definito. Alopecia.

Frequenza non nota: Eczema. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, inclusa necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson. Dermatite bollosa. Sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi del sistema endocrino.

Effetti indesiderati della tiroide.

Molto comune. Alterazioni dei livelli ormonali tiroidei nel sangue (aumento dei livelli di T4, livelli normali o leggermente ridotti di T3): non richiedono l’interruzione del farmaco, salvo nei casi in cui siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea non correlati all’assunzione del farmaco.

Comune. Ipotiroidismo, che manifesta sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento dei livelli di TSH conferma questa diagnosi. Dopo l’interruzione del trattamento, la funzione tiroidea normale si ripristina gradualmente entro 1–3 mesi. L’interruzione del trattamento non è obbligatoria: quando l’uso di amiodarone è essenziale, il trattamento può proseguire in combinazione con terapia ormonale sostitutiva con levotiroxina. Le dosi di L-tiroxina possono essere aggiustate in base ai livelli di TSH.

L’ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso senza causa apparente, insufficiente efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, persino tirotossicosi.

Una significativa riduzione dei livelli di TSH ad alta sensibilità conferma questa diagnosi. In tal caso, è necessario interrompere immediatamente l’uso di amiodarone, il che di solito è sufficiente per ottenere la normalizzazione clinica entro 3–4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare tempestivamente un’appropriata terapia.

Se il problema è dovuto a tirotossicosi (direttamente o per il suo impatto sull’equilibrio cardiaco instabile), la variabilità dell’efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici richiede l’assunzione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che persistono per mesi dopo l’interruzione di amiodarone.

Altri disturbi endocrini.

Casi molto rari di SAADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), specialmente se amiodarone viene assunto contemporaneamente a farmaci che possono indurre iponatriemia. Vedere anche «Risultati degli studi» di seguito.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Comune. Sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale o alveolare diffusa e bronchiolite obliterante con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito fatale. L’insorgenza di dispnea durante sforzo fisico o tosse secca, specialmente associata a peggioramento delle condizioni generali (aumentata affaticabilità, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, l’interruzione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

L’interruzione precoce di amiodarone, con o senza terapia corticosteroidea, favorisce la graduale scomparsa della sintomatologia. I segni clinici di solito scompaiono entro 3–4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare avviene più lentamente (nel corso di alcuni mesi).

Sono stati registrati alcuni casi di sviluppo di pleurite, generalmente associati a pneumopatia interstiziale.

Molto raro. Broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito fatale, talvolta nei primi periodi dopo interventi chirurgici (si sospetta interazione con alte dosi di ossigeno) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Frequenza non nota. Sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che talvolta possono manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati a pneumopatia indotta da amiodarone.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune. Tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, inclusi incubi notturni. Neuropatia periferica sensorio-motoria o neuropatia periferica mista.

Non comune. Miosite. Neuropatie periferiche sensoriali, motorie o miste e miosite possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo diversi anni. Questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Tuttavia, il recupero può essere incompleto, molto lento e osservato solo dopo alcuni mesi dall’interruzione del farmaco.

Molto raro. Atassia cerebellare. Ipotensione intracranica benigna, cefalea. In caso di cefalea isolata, è necessario effettuare un esame per determinarne la possibile causa.

Frequenza non nota. Sindrome da parkinsonismo, parosmia.

Disturbi del fegato e delle vie biliari.

Sono stati riportati casi di danno epatico; tali lesioni sono state diagnosticate in base all’aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Molto comune. Aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (1,5–3 volte superiore alla norma), che scompare dopo la riduzione della dose del farmaco o spontaneamente.

Comune. Danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel sierosenza sottolineatura del sangue e/o con ittero (inclusa insufficienza epatica), talvolta fatale, che richiede l’interruzione del farmaco.

Molto raro. Danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio sono poco evidenti (epatomegalia variabile, livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte superiori alla norma), è indicato un monitoraggio della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche moderato, che si verifica dopo più di 6 mesi di assunzione del farmaco, si deve sospettare lo sviluppo di danno epatico cronico. Questi cambiamenti clinici e biologici di solito scompaiono dopo l’interruzione del farmaco. Sono stati registrati diversi casi reversibili di tali alterazioni.

Disturbi del cuore.

Comune. Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune. Disturbi della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco AV di grado variabile).

Molto raro. Bradicardia marcata e, in casi eccezionali, arresto del nodo sinuatriale (in presenza di disfunzione del nodo sinuatriale, in pazienti anziani). Insorgenza o peggioramento di aritmie preesistenti, talvolta associate ad arresto cardiaco.

Frequenza non nota. Tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsade de pointes».

Disturbi del tratto gastrointestinale.

Molto comune. Disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che generalmente si manifestano all’inizio del trattamento e scompaiono dopo la riduzione della dose.

Frequenza non nota. Pancreatite / pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Molto raro. Epididimite — il rapporto causale con l’assunzione di questo farmaco non è attualmente ben definito.

Frequenza non nota. Riduzione del desiderio sessuale.

Disturbi vascolari.

Molto raro. Vasculite.

Risultati degli studi.

Raro. Casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SAADH.

Molto raro. Danno renale con aumento del livello di creatinina nel siero.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Molto raro. Trombocitopenia.

Frequenza non nota. Neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota. Sono stati registrati casi di angioedema e/o orticaria.

Disturbi generali.

Frequenza non nota. Sono stati registrati casi di granuloma, principalmente granuloma del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequenza non nota. Riduzione dell’appetito.

Disturbi psichici.

Comune. Riduzione del desiderio sessuale.

Frequenza non nota. Confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo.

Frequenza non nota. Lupus eritematoso.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure.

Frequenza non nota. Disfunzione primitiva del trapianto dopo trapianto cardiaco, potenzialmente letale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dallo splendore della luce. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.