Amiocordin®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Amiocordin® (Amiokordin®)

SkÅ ad:

substancja czynna: amiodaronu hydrochlorid;

1 tabletka zawiera amiodaronu hydrochloridu 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, povidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

PostaÄ c leku. Tabletka.

GÅ owne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: okrÄ gÅ e, podwójnie wypukÅ e tabletki od biaÅ ego do Å atwiejszego kremowego koloru, z rowkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwarytmiczne klasy III. Kod ATC C01B D01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Właściwości przeciwarytmiczne. Amiodaron wydłuża fazę 3 potencjału czynności mięśnia sercowego, głównie poprzez hamowanie kanałów potasowych (klasa III według klasyfikacji Vaughan Williamsa).

Spowalnia rytm serca poprzez hamowanie automatyzmu węzła zatokowego. Ten efekt nie jest blokowany przez atropinę.

Wywiera niekonkurencyjne działanie antyadrenergiczne typu alfa i beta.

Spowalnia przewodnictwo węzła zatokowego, przedsionkowego i węzłowego, szczególnie przy zwiększonym rytmie serca.

Nie zmienia przewodnictwa wewnątrzkomorowego.

Zwiększa okres refrakcji i zmniejsza pobudliwość mięśnia sercowego na poziomie przedsionków, węzła i komór.

Spowalnia przewodnictwo i wydłuża okresy refrakcji w dodatkowych drogach przewodzących przedsionkowo-komorowych.

Inne właściwości. Amiodaron zmniejsza zużycie tlenu poprzez umiarkowane zmniejszenie oporu naczyń obwodowych i zmniejszenie częstości skurczów serca.

Zwiększa przepływ krwi przez tętnice wieńcowe dzięki bezpośredniemu działaniu na mięśnie gładkie naczyń serca i utrzymuje wyrzut serca na tle obniżonego ciśnienia tętniczego i oporu obwodowego bez negatywnych efektów inotropowych.

Przeprowadzono metaanalizę danych z 13 badań prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych, w których wzięło udział 6553 pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego (78 %) lub mieli przewlekłą niewydolność serca (22 %).

Średnia długość obserwacji pacjentów wynosiła od 0,4 do 2,5 roku. Średnia dobowe dawka utrzymująca leku wahała się od 200 do 400 mg.

Metaanaliza wykazała, że amiodaron istotnie statystycznie zmniejsza całkowitą liczbę przypadków śmiertelnych — o 13 % (95 % CI [przedział ufności]: 0,78–0,99; p = 0,030) oraz przypadki śmiertelne spowodowane zaburzeniami rytmu — o 29 % (95 % CI: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Należy jednak ostrożnie interpretować te wyniki ze względu na heterogeniczność poszczególnych badań (różnice związane głównie z populacją włączoną do badań, długością okresu obserwacji, stosowaną metodologią i uzyskanymi wynikami).

Odsetek pacjentów, u których konieczne było przerwanie przyjmowania leku, był wyższy w grupie amiodaronu (41 %) niż w grupie placebo (27 %).

U 7 % pacjentów przyjmujących amiodaron rozwinął się hipotyreozę, w porównaniu do 1 % w grupie placebo. Hiperteriozę zdiagnozowano u 1,4 % pacjentów w grupie amiodaronu w porównaniu do 0,5 % w grupie placebo.

Rozwinięcie się interparycyjnej pneumopatii zaobserwowano u 1,6 % pacjentów przyjmujących amiodaron w porównaniu do 0,5 % w grupie placebo.

Populacja pediatryczna. U dzieci nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych. Według danych publikacji naukowych bezpieczeństwo stosowania amiodaronu badano u 1118 dzieci z różnymi typami arytmii.

W ramach badań klinicznych dzieciom podawano następujące dawki leku:

• dawka nasycająca: 10–20 mg/kg/dobę przez 7–10 dni (czyli 500 mg/m²/dobę przeliczone na powierzchnię ciała);
• dawka utrzymująca: stosowano minimalną dawkę skuteczną — w zależności od indywidualnej odpowiedzi wahającą się od 5 do 10 mg/kg/dobę (czyli 250 mg/m²/dobę przeliczone na powierzchnię ciała).

Farmakokinetyka.

Amiodaron to związek charakteryzujący się powolnym transportem i wysokim powinowactwem do tkanek.

Dostępność biologiczna po podaniu doustnym, w zależności od indywidualnych cech pacjenta, może wynosić od 30 % do 80 % (średnio 50 %). Maksymalne stężenia w osoczu krwi osiągane są w ciągu 3–7 godzin po jednorazowym podaniu dawki leku.

Działanie terapeutyczne pojawia się średnio po jednym tygodniu przyjmowania leku (od kilku dni do dwóch tygodni).

Okres półtrwania amiodaronu jest długi i charakteryzuje się dużą międzyosobniczą zmiennością (od 20 do 100 dni). W pierwszych dniach leczenia lek gromadzi się w większości tkanek organizmu, szczególnie w tkance tłuszczowej. Eliminacja rozpoczyna się po kilku dniach, a równowaga między dopływem a wydalaniem leku osiągana jest w ciągu jednego lub kilku miesięcy, w zależności od pacjenta.

Takie właściwości uzasadniają stosowanie dawek nasycających w celu szybkiego osiągnięcia poziomu nasycenia tkanek lekiem niezbędnego do wywołania działania terapeutycznego.

Część jodu odłącza się od związku i wydala z moczem w postaci jodku; przy stosowaniu amiodaronu w dawce dobowej 200 mg wydalanie jodu wynosi 6 mg/24 godziny. Pozostała część związku oraz większa część jodu wydala się z kałem po przetworzeniu w wątrobie.

Ponieważ z moczem wydala się niewielka ilość leku, pacjenci z niewydolnością nerek mogą przyjmować dawki standardowe.

Po przerwaniu stosowania amiodaronu jego eliminacja trwa przez kilka miesięcy. Resztkowa aktywność leku może utrzymywać się przez okres od 10 dni do 1 miesiąca.

Amiodaron metabolizowany jest głównie przy udziale cytochromu CYP3A4, a także cytochromu CYP2C8. Amiodaron i jego metabolit, dezetyloamiodaron, in vitro są potencjalnymi inhibitorami cytochromów CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 oraz CYP2C8. Amiodaron i dezetyloamiodaron mogą również hamować działanie białek transportowych, takich jak glikoproteina P oraz organiczny transporter kationów typu 2 (OCT2). Wyniki jednego badania wskazują na wzrost stężenia kreatyniny o 1,1 % (substrat OCT2).

Dane badań in vivo wskazują na interakcje między amiodaronem a substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz glikoproteiną P.

Populacja pediatryczna. U dzieci nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych. Istniejące ograniczone dane nie wskazują na różnice w parametrach farmakokinetycznych między dorosłymi a dziećmi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Wyniki dwuletniego badania kancerogennego u zwierząt wykazały, że amiodaron powoduje zwiększenie liczby guzów folikularnych tarczycy (adenom i/lub raka) u osobników obu płci przy ekspozycji klinicznie istotnej.

Ponieważ wyniki badań mutagenności były negatywne, rozwój tego typu nowotworów tłumaczy się raczej mechanizmem epigenetycznym niż genotoksycznym.

Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały rozwoju nowotworów złośliwych, jednak zaobserwowano zależną od dawki hiperplazję folikularną tarczycy. Takie efekty na tarczycy u zwierząt mogły być spowodowane wpływem amiodaronu na syntezę i/lub uwalnianie hormonów tarczycy. Dane te mają niewielkie znaczenie dla stosowania leku u ludzi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka nawrotów:

• komorowej tachyarytmii stanowiącej zagrożenie dla życia chorego: leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych przy stałym nadzorze stanu pacjenta;
• objawowej komorowej tachyarytmii (potwierdzonej dokumentacyjnie), prowadzącej do utraty sprawności;
• nadkomorowej tachyarytmii (potwierdzonej dokumentacyjnie), wymagającej leczenia, oraz w przypadkach, gdy inne leki nie wykazują skutku terapeutycznego lub są przeciwwskazane;
• migotania komór.

Leczenie nadkomorowej tachyarytmii:

• spowolnienie lub zmniejszenie częstotliwości migotania lub trzepotania przedsionków.

Choroba niedokrwienna serca i/lub zaburzenia funkcji lewej komory.

Przeciwwskazania.

Bradykardia zatokowa, blok zatokowo-komorowy serca w przypadku braku endokardialnego stymulatora serca (sztucznego rozrusznika serca).

Zespół słabości węzła zatokowego w przypadku braku endokardialnego stymulatora serca (ryzyko zatrzymania węzła zatokowego).

Zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego wysokiego stopnia w przypadku braku endokardialnego stymulatora serca.

Hipertrujeizm ze względu na możliwość nasilenia się objawów podczas stosowania amiodaronu.

Znana nadwrażliwość na jod, amiodaron lub którykolwiek składnik leku.

Ciąża.

Okres karmienia piersią.

Łączenie z lekami, które mogą wywoływać paroksysmalną komorową tachyarytmię typu „torsades de pointes” (z wyjątkiem leków przeciwpasożytniczych, neuroleptyków i metadonu):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (sotalol, dofetylid, ibutilid);
• inne środki lecznicze, takie jak związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escyталopram, difemanil, dolasetron (dożylne), domperidon, dronedaron, erytromycyna (dożylne), lewofloksacyna, mechytazyna, mizolastyna, winkamina (dożylne), moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna (dożylne), toremifenu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwarytmiczne.

Wiele leków przeciwarytmicznych hamuje automatyzm serca, przewodnictwo i kurczliwość mięśnia sercowego.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych należących do różnych klas może być korzystne, ale najczęściej leczenie taką kombinacją wymaga starannego monitorowania klinicznego i EKG. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych, które mogą indukować wystąpienie „torsades de pointes” (takich jak amiodaron, dysopyramid, pochodne chinidyny, sotalol i inne), jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych tej samej klasy, z wyjątkiem wyjątkowych przypadków, ponieważ takie leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych kardiologicznych.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami o negatywnym działaniu inotropowym sprzyja wystąpieniu bradykardii i/lub spowolnieniu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, dlatego wymaga starannego monitorowania klinicznego i EKG.

Leki mogące indukować rozwój „torsades de pointes”.

Ta poważna arytmia może być wywołana przez niektóre leki, niezależnie od tego, czy należą one do leków przeciwarytmicznych, czy nie. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są hipokaliemia (patrz podrozdział „Leki obniżające stężenie potasu” poniżej), bradykardia (patrz podrozdział „Leki spowalniające rytm serca” poniżej) lub wrodzone lub nabyte wcześniejsze wydłużenie odcinka QT.

Do leków, które mogą powodować rozwój „torsades de pointes”, należą m.in. leki przeciwarytmiczne klas Ia i III oraz niektóre neuroleptyki. Dla dolasetronu, erytromycyny, spiramycyny i winkaminy takie współdziałanie występuje tylko przy stosowaniu form leków do wstrzykiwań dożylnych.

Jednoczesne stosowanie dwóch leków, z których każdy sprzyja wystąpieniu „torsades de pointes”, jest zazwyczaj przeciwwskazane.

Jednak metadon, leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna) i neuroleptyki, których stosowanie uznaje się za absolutnie konieczne, nie są przeciwwskazane, ale nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z innymi środkami sprzyjającymi wystąpieniu „torsades de pointes”.

Leki spowalniające rytm serca.

Wiele leków może powodować bradykardię, w szczególności: leki przeciwarytmiczne klasy Ia, leki beta-blokujące, niektóre leki przeciwarytmiczne klasy III, niektóre blokery kanałów wapniowych, leki nasercowe, pilokarpina oraz inhibitory acetylocholinesterazy.

Działania amiodaronu na inne leki.

Amiodaron i jego metabolit, dezetyloamiodaron, hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz białko P-glikoproteinę i mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty. Ze względu na długotrwały efekt amiodaronu takie interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Działania innych leków na amiodaron.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą hamować metabolizm amiodaronu i w ten sposób zwiększać jego ekspozycję.

Inhibitory CYP3A4 (np. sok grejpfrutowy i niektóre leki) zazwyczaj nie powinny być stosowane podczas leczenia amiodaronem.

Kombinacje przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leki mogące indukować rozwój „torsades de pointes” (z wyjątkiem leków przeciwpasożytniczych, neuroleptyków i metadonu; patrz podrozdział „Niepolecane kombinacje” poniżej):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (dofetylid, ibutilid, sotalol);
• inne leki, takie jak: związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escyталopram, difemanil, dolasetron dożylne (i.v.), domperidon, dronedaron, erytromycyna i.v., lewofloksacyna, mechytazyna, mizolastyna, winkamina i.v., moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna i.v., toremifenu.

W przypadku jednoczesnego stosowania powyższych leków z amiodaronem zwiększa się ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Telaprevir. Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa kardiomiocytów z ryzykiem nadmiernej bradykardii.

Kobicystat. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości działań niepożądanych amiodaronu w wyniku obniżenia jego metabolizmu.

Niepolecane kombinacje (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Sofosbuvir. Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami zawierającymi sofosbuvir może spowodować ciężką, objawową bradykardię. Można przepisać tylko wtedy, gdy nie ma alternatywnych metod leczenia. W takim przypadku zaleca się staranne monitorowanie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Substraty CYP3A4. Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenia substratów CYP3A4 we krwi, co potencjalnie zwiększa toksyczność tych substratów.

Cyklosporyna. Zwiększenie stężenia cyklosporyny w surowicy krwi na skutek obniżenia jej metabolizmu w wątrobie, z ryzykiem wystąpienia efektów nefrotoksycznych.

Podczas leczenia amiodaronem należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, funkcję nerek oraz dostosować dawkę cyklosporyny.

Dyltiazem do wstrzykiwań. Ryzyko rozwoju bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i EKG.

Fingolimod. Potencjalizacja efektów bradykardii, możliwie z letalnym skutkiem. Dotyczy to szczególnie leków beta-blokujących, które hamują mechanizmy adrenergicznej kompensacji. Po podaniu pierwszej dawki leku wymagany jest nadzór kliniczny i monitorowanie EKG przez 24 godziny.

Werapamil do wstrzykiwań. Ryzyko rozwoju bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, nadzwyczaj ważne jest staranne monitorowanie kliniczne i EKG.

Leki przeciwpasożytnicze mogące indukować „torsades de pointes” (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna). Zwiększenie ryzyka rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”. Wskazane jest przerwanie stosowania jednego z leków. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, nadzwyczaj ważne jest wcześniejsze ocenienie odcinka QT i prowadzenie monitorowania EKG.

Neuroleptyki mogące indukować „torsades de pointes” (amisulpryd, chloropromazyna, tiotyazyna, droperydol, flupentiksol, flufenazyna, haloperydol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperon, pipotyazyna, sertindol, sulpiryda, sultopryd, tiapryd, zukłopentyksol). Zwiększenie ryzyka rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Metadon. Zwiększenie ryzyka rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Fluorochinolony, z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny (kombinacje przeciwwskazane). Zwiększenie ryzyka rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Stymulujące środki przeczyszczające. Zwiększony ryzyko wystąpienia komorowych arytmii, szczególnie komorowej tachyarytmii „torsades de pointes” (w tym przypadku czynnikiem wywołującym jest hipokaliemia). Przed zastosowaniem leku należy skorygować wszelką hipokaliemię i prowadzić monitorowanie EKG i nadzór kliniczny wraz z kontrolą poziomów elektrolitów.

Fidaksomycyna. Zwiększenie stężenia fidaksomycyny we krwi.

Kombinacje wymagające środków ostrożności przy stosowaniu.

Substraty białka P-glikoproteiny. Amiodaron jest inhibitorem białka P-glikoproteiny. Oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania z substratami białka P-glikoproteiny dojdzie do zwiększenia ich stężenia we krwi.

Leki nasercowe. Hamowanie automatyzmu (nadmierna bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Podczas stosowania digoksyny obserwuje się zwiększenie poziomu digoksyny we krwi na skutek zmniejszenia klirensu digoksyny, co wymaga monitorowania parametrów EKG i stanu klinicznego. Może być konieczne monitorowanie poziomu digoksyny we krwi i dostosowanie dawki digoksyny.

Dabigatran. Zwiększenie stężenia plazmatycznego dabigatranu z podwyższonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych. Jeśli dabigatran stosuje się po zabiegu chirurgicznym, należy prowadzić monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby dostosować dawkę dabigatranu, ale nie przekraczając 150 mg/dobę.

Ponieważ amiodaron ma długi okres półtrwania, interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Substraty CYP2C9. Amiodaron zwiększa stężenia plazmatyczne substancji będących substratami CYP2C9, takich jak antagoniści witaminy K lub fenytoina, poprzez hamowanie enzymów cytochromu P450 2C9.

Antagoniści witaminy K. Wzmocnienie działania antagonistów witaminy K i zwiększenie ryzyka krwawień. Wymagane jest bardziej staranne monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Dawkę antagonisty witaminy K należy dostosować podczas leczenia amiodaronem oraz przez 8 dni po zakończeniu leczenia.

Fenytoina (może dotyczyć również fosfenytoiny). Zwiększenie stężenia plazmatycznego fenytoiny z objawami przedawkowania, szczególnie objawami neurologicznymi (hamowanie metabolizmu fenytoiny w wątrobie). Należy prowadzić monitorowanie kliniczne, monitorować stężenie fenytoiny w osoczu krwi oraz w razie potrzeby dostosować dawkę fenytoiny.

Substraty CYP2D6: flekainid. Amiodaron zwiększa stężenie plazmatyczne flekainidu poprzez hamowanie cytochromu CYP2D6. Dlatego należy dostosować dawkę flekainidu.

Substraty CYP3A4: amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie w osoczu substratów tego cytochromu, w rezultacie zwiększa się toksyczne działanie tych substratów.

Statyny (symwatyna, atorwatyna, lowatyna). Przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu i statyn metabolizowanych za pomocą CYP3A4, takich jak symwatyna, atorwatyna i lowatyna, zwiększa się ryzyko wystąpienia toksyczności mięśniowej (np. rabdomiolizy). Z amiodaronem zaleca się stosowanie statyn, które nie są metabolizowane za pomocą CYP3A4.

Inne leki metabolizowane przy udziale CYP3A4 (lidokaina, rykamycyna, takrolimus, syldenafil, midazolam, dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyna, triazolam). Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenia tych cząsteczek w osoczu krwi, co potencjalnie zwiększa ich toksyczność.

• Lidokaina.* Ryzyko zwiększenia stężenia plazmatycznego lidokainy, co może prowadzić do działań niepożądanych neurologicznych i kardiologicznych w wyniku hamowania przez amiodaron metabolizmu wątrobowego. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i EKG, a także w razie potrzeby oznaczać stężenie plazmatyczne lidokainy. W razie potrzeby należy dostosować dawkę lidokainy podczas leczenia amiodaronem i po jego zakończeniu.

Takrolimus. Zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi na skutek hamowania jego metabolizmu przez amiodaron. Należy prowadzić monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, funkcji nerek oraz dostosowywać dawkę takrolimusu przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem i po odstawieniu tego ostatniego.

Leki beta-blokujące, z wyjątkiem sotalolu (kombinacja przeciwwskazana) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności przy stosowaniu). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Leki beta-blokujące stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedilol, metoprolol, nebivolol). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem nadmiernej bradykardii. Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Esmolol. Zaburzenia kurczliwości, automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Dyltiazem do stosowania doustnego. Ryzyko rozwoju bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Werapamil do stosowania doustnego. Ryzyko rozwoju bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Niektóre makrolidy (azytromycyna, klaritromycyna, roksytromycyna). Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne podczas jednoczesnego stosowania tych leków z amiodaronem.

Leki obniżające poziom potasu: moczopędne obniżające poziom potasu (osobno lub w kombinacji), środki przeczyszczające stymulujące, amfoterycyna B (przy wstrzykiwaniu i.v.), glikokortykosteroidy (przy stosowaniu systemowym), tetrakozaktyd.

Zwiększone ryzyko komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes” (hipokaliemia jest dodatkowym czynnikiem ryzyka). Należy skorygować hipokaliemię przed przepisaniem leku oraz prowadzić monitorowanie EKG, poziomów elektrolitów i nadzór kliniczny.

Leki spowalniające rytm serca. Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Orlistat. Ryzyko zmniejszenia stężenia plazmatycznego amiodaronu i jego aktywnego metabolitu. Zalecane jest monitorowanie kliniczne oraz w razie potrzeby monitorowanie EKG.

Tamsulozyna. Ryzyko nasilenia działań niepożądanych spowodowanych przez tamsulozynę w wyniku hamowania jej metabolizmu w wątrobie. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby dostosować dawkę tamsulozyny podczas leczenia inhibitorem enzymu i po zakończeniu jego stosowania.

Worykonazol. Zwiększony ryzyko wystąpienia komorowych arytmii, szczególnie komorowej tachyarytmii „torsades de pointes”, ponieważ może obniżać się metabolizm amiodaronu. Należy prowadzić nadzór kliniczny i monitorowanie EKG oraz w razie potrzeby dostosować dawkę amiodaronu.

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi.

Pilokarpina. Ryzyko rozwoju nadmiernej bradykardii (efekty addytywne leków spowalniających rytm serca).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Efekty ze strony serca. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy wykonać EKG.

U pacjentów w starszym wieku przyjmowanie leku może nasilać spowolnienie rytmu serca.

Amiodaron powoduje zmiany na EKG, w szczególności wydłużenie odcinka QT w wyniku przedłużonej repolaryzacji, z możliwym pojawieniem się zęba U. Jest to objaw działania terapeutycznego leku, a nie jego toksyczności.

Wystąpienie blokady przedsionkowo-komorowej (AV) II lub III stopnia, blokady zatokowo-komorowej lub blokady dwupęczkowej podczas leczenia wymaga przerwania stosowania amiodaronu. W przypadku rozwoju blokady AV I stopnia konieczne jest wzmocnione monitorowanie pacjenta.

Opisywano przypadki pojawienia się nowej arytmii lub pogorszenia istniejącej arytmii, którą leczy się (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Taki efekt proarytmogenny częściej występuje w obecności czynników sprzyjających wydłużeniu odcinka QT, w szczególności stosowanie niektórych kombinacji leków oraz hipokaliemia (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ryzyko wystąpienia wywołanej przyjmowaniem leków tachykardii typu torsades de pointes podczas stosowania amiodaronu uważa się za niższe w porównaniu z innymi lekami przeciwarytmicznymi u pacjentów z takim samym stopniem wydłużenia odcinka QT.

Zaburzenia ze strony tarczycy. Ten lek zawiera jod, w związku z czym wpływa na niektóre parametry funkcji tarczycy (pochłanianie radioaktywnego jodu, poziom jodu związkanego z białkami). Jednak parametry funkcji tarczycy T3, T4 oraz analiza wysokiej czułości na hormon tyreotropowy (TSH) pozostają interpretowalne.

Amiodaron może powodować zaburzenia funkcji tarczycy, szczególnie u pacjentów z historią dysfunkcji tarczycy. Oznaczenie stężenia TSH zaleca się u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, następnie regularnie podczas terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu, a także w przypadku klinicznego podejrzenia dysfunkcji tarczycy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia ze strony płuc. Pojawienie się duszności lub suchego kaszlu, szczególnie w połączeniu z pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia, może być objawem toksyczności leku dla płuc, np. zapalenia śródmiąższowego płuc, i wymaga przeprowadzenia badania rentgenowskiego pacjenta (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia ze strony wątroby. Zalecana jest regularna kontrola funkcji wątroby na początku przyjmowania amiodaronu, a następnie okresowo podczas leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia neuro-mięśniowe. Amiodaron może powodować obwodową neuropatię czuciowo-ruchową lub neuropatię mieszaną oraz miopatię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. W przypadku wystąpienia nieostrości widzenia lub obniżenia ostrości wzroku należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie okulistyczne, w tym oftalmoskopię. Rozwój neuropatii lub zapalenia nerwu wzrokowego wywołanych stosowaniem amiodaronu wymaga przerwania leczenia, ponieważ takie zaburzenia mogą postępować aż do ślepoty (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Ciężkie reakcje skórne. Mogą wystąpić zagrożujące życiu lub nawet śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolioza. W przypadku pojawienia się objawów lub symptomów wskazujących na te stany (np. postępujące wysypki skórne z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych) należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.

Ciężka bradykardia i zaburzenia przewodzenia sercowego. Obserwowano przypadki wystąpienia ciężkiej, potencjalnie zagrożonej dla życia bradykardii oraz zaburzeń przewodzenia u pacjentów przyjmujących amiodaron w połączeniu z sofosbuvirem i innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (PPPD) stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C, takimi jak daklataswir, simprewir lub ledypaswir.

Bradykardia zazwyczaj pojawiała się w ciągu kilku godzin do kilku dni, jednak zaobserwowano przypadki wystąpienia objawów po dłuższym czasie, najczęściej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego na zapalenie wątroby typu C.

Pacjenci otrzymujący leczenie lekami zawierającymi sofosbuvir powinni przyjmować amiodaron wyłącznie w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do stosowania innych leków przeciwarytmicznych.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu z tymi lekami jest konieczne, zaleca się monitorowanie kardiologiczne w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin jednoczesnego stosowania tych leków, a następnie kontynuowanie monitorowania ambulatoryjnie lub samodzielne monitorowanie częstości skurczów serca przez pacjenta codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, opisane powyżej monitorowanie kardiologiczne powinno być również stosowane u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają leczenie sofosbuvirem, samodzielnym lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (PPPD).

Wszystkich pacjentów przyjmujących lub niedawno przyjmujących amiodaron w połączeniu z lekami zawierającymi sofosbuvir należy poinstruować o objawach bradykardii i zaburzeń przewodzenia sercowego oraz zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.

Zaburzenia związane z interakcjami z innymi lekami. Kombinacje z następującymi lekami:

• beta-blokerami, z wyjątkiem sotalolu (kombinacja przeciwwskazana) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności),
• werapamilem i diltiazemem,

należy rozważać wyłącznie w celu zapobiegania niebezpiecznym dla życia arytmii komorowych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z następującymi lekami: cyklosporyna, diltiazem (do wstrzykiwań) lub werapamil (do wstrzykiwań), niektóre leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna i pentamidyna), niektóre neuroleptyki (amisulpryd, chloropromazyna, tiakarbazyna, drowerydol, flupentyksole, flufenazyna, haloperidol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamerydon, pipothyazyna, sertindol, sulpiryda, sulpryd, tiapryd, zuklopentyksol), fluorochinolony (z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny), stymulujące środki przeczyszczające, metadon lub fingolimod (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia związane z substancjami pomocniczymi. Ten lek zawiera laktozę, dlatego nie jest zalecany pacjentom z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy (rzadkie choroby dziedziczne).

Zaburzenia elektrolitowe, szczególnie hipokaliemia: należy uwzględnić każdą sytuację, w której pacjent narażony jest na ryzyko hipokaliemii, ponieważ hipokaliemia może wywoływać efekty proarytmogenne. Hipokaliemię należy skorygować przed rozpoczęciem stosowania amiodaronu.

Niepożądane efekty wymienione poniżej są najczęściej związane z nadmiernym przyjmowaniem leku; można ich uniknąć lub zminimalizować, ściśle przestrzegając minimalnej dawki utrzymania.

Podczas leczenia pacjentom zaleca się unikanie ekspozycji na słońce lub stosowanie odpowiednich środków ochronnych.

Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu u dzieci nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Ze względu na możliwe podniesienie progu defibrylacji i/lub progu stymulacji u pacjentów z wszczepionymi kardiowerterami-defibrylatoremami lub stymulatorami serca, należy sprawdzić ten próg przed rozpoczęciem stosowania amiodaronu oraz kilkakrotnie po jego rozpoczęciu, a także za każdym razem przy modyfikacji dawki leku.

Znieczulenie. Należy uprzedzić anestezjologa przed operacją o tym, że pacjent przyjmuje amiodaron.

Potencjalne zaburzenia hemodynamiczne związane z znieczuleniem ogólnym lub miejscowym mogą nasilać efekty niepożądane chronicznego leczenia amiodaronem. Obejmują one bradykardię, hipotensję tętniczą, zmniejszenie rzutu serca oraz zaburzenia przewodzenia sercowego.

Ponadto, w wczesnym okresie popołożowym u pacjentów, którzy otrzymywali amiodaron, zaobserwowano niektóre przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). W związku z tym zaleca się staranne monitorowanie takich pacjentów podczas sztucznej wentylacji płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przeszczepienie. W badaniach retrospektywnych zastosowanie amiodaronu przed przeszczepieniem serca było skojarzone ze zwiększonym ryzykiem pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PDP).

PDP to poważne dla życia powikłanie po przeszczepieniu serca, które objawia się w pierwszych 24 godzinach po przeszczepieniu dysfunkcją komory lewej, prawej lub obu komor, której nie można przypisać żadnej przyczynie wtórnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Ciężka PDP może być nieodwracalna.

Należy rozważyć możliwość jak najwcześniejszego wprowadzenia alternatywnego leku przeciwarytmicznego przed przeszczepieniem u pacjentów oczekujących na przeszczep serca.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono żadnych efektów teratogennych amiodaronu, dlatego nie przewiduje się efektów malformacji u ludzi. Obecnie substancje wywołujące wady rozwojowe u ludzi okazały się teratogenne u zwierząt w odpowiednio kontrolowanych badaniach na dwóch gatunkach.

Nie ma wystarczających danych klinicznych do oceny możliwych efektów teratogennych lub fetotoksycznych amiodaronu przy jego stosowaniu w dawkach terapeutycznych w I trymestrze ciąży.

Ponieważ tarczyca płodu zaczyna wiązać jod od 14. tygodnia, nie przewiduje się wpływu na tarczycę zarodka, jeśli lek był stosowany przed tym okresem.

Nadmierna ilość jodu dostającego się do organizmu po zastosowaniu tego leku w późniejszym okresie może prowadzić do hipotyreozu u płodu lub nawet do rozwoju obrazu klinicznego hipotyreozu płodu (rozwoju wola).

Ze względu na wpływ amiodaronu na tarczycę płodu, lek jest przeciwwskazany od II trymestru ciąży.

Okres karmienia piersią. Amiodaron i jego metabolity, wraz z jodem, wydzielają się w mleku matki w większej ilości niż występuje we krwi matki. Ze względu na ryzyko rozwoju hipotyreozu u niemowlęcia, karmienie piersią jest przeciwwskazane w okresie leczenia amiodaronem.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia efektów niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządu wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie wstępne. Zwykle zalecana dawka leku to 200 mg (1 tabletka) 3 razy dziennie przez 8–10 dni. W niektórych przypadkach pacjent może wymagać wyższych dawek (4–5 tabletek dziennie), jednak zawsze przez krótki okres i pod kontrolą elektrokardiograficzną.

Leczenie utrzymujące. Należy stosować minimalną skuteczną dawkę, która jest indywidualna dla każdego pacjenta i może wynosić od ½ tabletki dziennie (1 tabletka co 2 dni) do 2 tabletek dziennie.

Dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amiodaronu u dzieci, dlatego nie zaleca się stosowania leku u dzieci. Dane dostępne do tej pory podano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące przedawkowania amiodaronu są ograniczone. Zgłaszano kilka przypadków wystąpienia bradykardii zatokowej, arytmi komorowych, szczególnie „torsades de pointes”, oraz uszkodzenia wątroby. Ze względu na profil farmakokinetyczny tego leku, zaleca się monitorowanie stanu pacjenta, szczególnie funkcji serca, przez stosunkowo długi okres czasu.

Leczenie powinno być objawowe. Amiodaron i jego metabolity nie są usuwane za pomocą dializy.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 10 %); często (≥ 1 %, < 10 %); rzadko (≥ 0,1 %, < 1 %); niezbyt często (≥ 0,01 %, < 0,1 %); rzadko (≥ 0,01 %, < 0,1 %); bardzo rzadko (< 0,01 %); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

W bardzo dużym stopniu. Mikrodepozyty w rogówce, występujące niemal u wszystkich dorosłych, zazwyczaj w obszarze pod źrenicą — nie wymagają odstawienia amiodaronu. W wyjątkowych przypadkach związane z kolorowymi halami w świetle oślepiającym lub z zamazanym widzeniem.

Mikrodepozyty w rogówce to złożone odkładania lipidowe, które całkowicie znikają po przerwaniu przyjmowania leku.

Bardzo rzadko. Neuropatia nerwu wzrokowego (zapalenie nerwu wzrokowego), z nieostrością i pogorszeniem wzroku, a także, według wyników badania dna oka, z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego, które może postępować do bardziej lub mniej ciężkiego obniżenia ostrości wzroku. Związek przyczynowo-skutkowy tego działania niepożądanego z przyjmowaniem amiodaronu nie został na dzień dzisiejszy ustalony. Jednak w przypadku braku innych oczywistych przyczyn rozwoju tego działania niepożądanego zaleca się przerwanie stosowania amiodaronu.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

W bardzo dużym stopniu. Fotouczulenie. Zaleca się unikanie działania promieniowania słonecznego (a także promieniowania ultrafioletowego w ogóle) podczas leczenia lekiem.

Często. Sinawa lub sinawo-szara pigmentacja skóry, pojawiająca się na tle długotrwałego przyjmowania wysokich dawek dobowych leku i powoli zanikająca po przerwaniu leczenia (w ciągu 10–24 miesięcy).

Bardzo rzadko. Rumień na tle radioterapii. Wysypki skórne, zazwyczaj niespecyficzne. Dermatyt egfoliatywny, choć związek przyczynowo-skutkowy tego działania niepożądanego z przyjmowaniem leku nie został na dzień dzisiejszy jednoznacznie ustalony. Alopecia.

Częstość nieznana: Zakażenie. Ciężkie, czasem śmiertelne, reakcje skórne, w tym toksyczny nekrolizis epidermalny (zespoł Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona. Dermatyt pęcherzowy. Zespół DRESS (reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego.

Działania niepożądane ze strony tarczycy.

W bardzo dużym stopniu. Odchylenia stężenia hormonów tarczycy we krwi (podwyższony poziom T4, normalny lub nieco obniżony poziom T3): nie wymagają przerwania stosowania leku, z wyjątkiem przypadków, gdy występują objawy kliniczne dysfunkcji tarczycy niezwiązane z przyjmowaniem leku.

Często. Hipotyreozę charakteryzują typowe objawy: przyrost masy ciała, nietolerancja zimna, apatia, senność. Istotne podwyższenie poziomu TSH potwierdza tę diagnozę. Po przerwaniu leczenia lekiem normalna funkcja tarczycy stopniowo wraca w ciągu 1–3 miesięcy. Przerwanie leczenia nie jest obowiązkowe: gdy stosowanie amiodaronu jest absolutnie konieczne, leczenie można kontynuować w połączeniu z terapią zastępczą hormonami tarczycy z zastosowaniem lewotyroxynu. Dawkę L-tyroksyny można dostosować w zależności od poziomów TSH.

Hipertyreozę trudniej stwierdzić: objawy są mniej wyraźne (nieznaczna utrata masy ciała bez wyraźnej przyczyny, niewystarczająca skuteczność leków przeciwwijątkowych i/lub przeciwarytmicznych); u pacjentów w podeszłym wieku występują objawy psychiczne, nawet tężycę.

Istotne obniżenie poziomów TSH o wysokiej czułości potwierdza tę diagnozę. W takim przypadku należy obowiązkowo przerwać stosowanie amiodaronu, co zazwyczaj wystarcza do klinicznego wyrównania w ciągu 3–4 tygodni. Ponieważ poważne przypadki tego działania niepożądanego mogą być śmiertelne, należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednią terapię.

Jeśli przyczyną problemów jest tężycę (zarówno bezpośrednio, jak i poprzez jej wpływ na podatną równowagę mięśnia sercowego), zmienność skuteczności syntetycznych leków przeciwtarczycowych powoduje potrzebę przyjmowania wysokich dawek kortykosteroidów (1 mg/kg) przez wystarczająco długi okres (3 miesiące). Opisywano przypadki hipertyreozy trwającej kilka miesięcy po przerwaniu stosowania amiodaronu.

Inne zaburzenia endokrynne.

Bardzo rzadkie przypadki zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ADHH), szczególnie gdy amiodaron stosuje się równolegle z lekami, które mogą indukować hiponatremię. Zobacz również „Wyniki badań” poniżej.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia.

Często. Opisywano przypadki rozsianej postaci zapalenia międzyistowotowego lub alwolarne zapalenie płuc oraz obturacyjny zapalenie oskrzelików z zapaleniem płuc typu sklerotycznego, czasem zakończone śmiercią. Pojawienie się duszności podczas wysiłku fizycznego lub suchego kaszlu, zwłaszcza w połączeniu z pogorszeniem ogólnego stanu (zwiększona zmęczalność, spadek masy ciała i nieznaczny wzrost temperatury ciała), wymaga badania rentgenowskiego i, jeśli konieczne, przerwania stosowania leku, ponieważ te choroby płuc mogą prowadzić do włóknienia płuc.

Wczesne przerwanie stosowania amiodaronu, z terapią kortykosteroidami lub bez niej, sprzyja stopniowemu zanikowi objawów. Objawy kliniczne zazwyczaj zanikają w ciągu 3–4 tygodni; poprawa obrazu rentgenowskiego i funkcji płuc następuje wolniej (w ciągu kilku miesięcy).

Zanotowano kilka przypadków rozwoju zapalenia opłucnej, zazwyczaj powiązanego z chorobą śródmiąższową płuc.

Bardzo rzadko. Skurcz oskrzeli u pacjentów z ostrym niewydolnością oddechową, szczególnie u pacjentów z astmą oskrzelową. Ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, w pojedynczych przypadkach — zakończony śmiercią, czasem we wczesnym okresie po zabiegu chirurgicznym (podejrzewano interakcję z wysokimi dawkami tlenu) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Częstość nieznana. Opisywano przypadki krwawienia płucnego, które czasem mogą objawiać się kaszlem z krwią. Te działania niepożądane ze strony płuc często są związane z chorobą płuc spowodowaną amiodaronem.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często. Drżenie lub inna objawowość pozapiramidowa. Zaburzenia snu, w tym koszmary nocne. Neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa lub mieszana neuropatia obwodowa.

Rzadko. Miopatia. Neuropatia obwodowa czuciowa, ruchowa lub mieszana oraz miopatia mogą się rozwinąć po kilku miesiącach leczenia, ale czasem pojawiają się po kilku latach. Te działania niepożądane są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia. Jednakże powrót do zdrowia może być niepełny, bardzo powolny i obserwowany dopiero po kilku miesiącach od przerwania przyjmowania leku.

Bardzo rzadko. Ataksja móżdżkowa. Dobrotliwe nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, ból głowy. W przypadku wystąpienia izolowanego bólu głowy należy przeprowadzić badanie, aby określić jego możliwą przyczynę.

Częstość nieznana. Zespół parkinsonizmu, parosmia.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych.

Opisywano przypadki uszkodzenia wątroby; uszkodzenia te rozpoznawano na podstawie podwyższonych poziomów transaminaz we krwi. Obserwowano następujące działania niepożądane:

W bardzo dużym stopniu. Zazwyczaj umiarkowane i odosobnione podwyższenie poziomów transaminaz (1,5–3 razy wyższe od normy), które ustępuje po zmniejszeniu dawki leku lub nawet spontanicznie.

Często. Oste uszkodzenie wątroby z podwyższeniem poziomów transaminaz w surowicybez podkreślenia krwi i/lub z żółtaczką (w tym niewydolność wątroby), czasem śmiertelne, które wymaga przerwania stosowania leku.

Bardzo rzadko. Przewlekłe uszkodzenie wątroby, które wymaga długotrwałego leczenia. Zmiany histologiczne odpowiadają obrazowi pozornie alkoholowego zapalenia wątroby lub marskości wątroby. Ponieważ objawy kliniczne i laboratoryjne są słabo wyrażone (zmienne powiększenie wątroby, poziomy transaminaz we krwi 1,5–5 razy wyższe od normy), wskazane jest monitorowanie funkcji wątroby. W przypadku podwyższenia poziomów transaminaz we krwi, nawet umiarkowanego, pojawiającego się po przyjmowaniu leku przez ponad 6 miesięcy, należy podejrzewać rozwój przewlekłego uszkodzenia wątroby. Te objawy kliniczne i biologiczne zazwyczaj ustępują po przerwaniu stosowania leku. Zanotowano kilka odwracalnych przypadków takich zmian.

Zaburzenia ze strony serca.

Często. Bradykardia, zazwyczaj umiarkowana i zależna od dawki.

Rzadko. Zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego (blokada sinoatrialna, blokada przedsionkowo-komorowa różnego stopnia).

Bardzo rzadko. Wyraźna bradykardia oraz, w wyjątkowych przypadkach, niewydolność węzła zatokowego (na tle dysfunkcji węzła zatokowego, u pacjentów w podeszłym wieku). Powstawanie lub pogorszenie istniejącej arytmii, czasem towarzyszące zatrzymaniu serca.

Częstość nieznana. Paroksystyczna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

W bardzo dużym stopniu. Umiarkowane zaburzenia trawienia (nudności, wymioty, dysgezja), które zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia lekiem i ustępują po zmniejszeniu jego dawki.

Częstość nieznana. Zapalenie trzustki / ostre zapalenie trzustki, suchość w ustach, zaparcia.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko. Epidydymit — związek przyczynowo-skutkowy z przyjmowaniem tego leku nie został na dzień dzisiejszy jednoznacznie ustalony.

Częstość nieznana. Obniżenie libidum.

Zaburzenia ze strony naczyń.

Bardzo rzadko. Zapalenie naczyń.

Wyniki badań.

Rzadko. Rzadkie przypadki hiponatremii mogą wskazywać na rozwój zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Bardzo rzadko. Uszkodzenie nerek z podwyższeniem stężenia kreatyniny w surowicy.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego.

Bardzo rzadko. Trombocytopenia.

Częstość nieznana. Neutropenia, agranulocytoza.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Częstość nieznana. Zanotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego i/lub pokrzywki.

Zaburzenia ogólne.

Częstość nieznana. Zanotowano przypadki gruźlicy, głównie gruźlicy szpiku kostnego.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Częstość nieznana. Obniżenie apetytu.

Zaburzenia psychiczne.

Często. Obniżenie libidum.

Częstość nieznana. Zaburzenia świadomości, majaczenia, halucynacje.

Zaburzenia ze strony tkanki kostno-mięśniowej i tkanki łącznej:

Częstość nieznana. Czerwony wilczek.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur.

Częstość nieznana. Pierwotna niewydolność przeszczepu po przeszczepieniu serca, potencjalnie śmiertelna (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.