Амиодарон-дарница

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АМИОДАРОН-ДАРНИЦА AMIODARONE-DARNITSA

Состав:

действующее вещество: amiodarone;

1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорида 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал картофельный, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с едва кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Антиаритмические лекарственные средства III класса.

Код АТХ C01B D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антиаритмический препарат III класса. Оказывает антиаритмическое и антиангинальное действие.

Противоаритмические свойства:

• удлинение 3-й фазы потенциала действия кардиомиоцитов, обусловленное главным образом снижением тока ионов калия (класс III по классификации Вогана-Вильямса);
• замедление сердечного ритма за счёт подавления автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином;
• неконкурентное α- и β-антиадренергическое действие;
• замедление синоатриальной, предсердной и узловой проводимости импульса в миокарде, выраженность которого возрастает с увеличением частоты ритма;
• отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости;
• увеличение рефрактерного периода и снижение возбудимости миокарда на уровне предсердий, узла и желудочков;
• замедление проводимости и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных проводящих путях.

Другие свойства:

• снижение потребления кислорода за счёт умеренного уменьшения периферического сосудистого сопротивления и снижения частоты сердечных сокращений;
• увеличение коронарного кровотока благодаря прямому действию на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержанию сердечного выброса на фоне снижения артериального давления и периферического сосудистого сопротивления при отсутствии негативных инотропных эффектов.

Фармакокинетика.

Амиодарон является лекарственным средством с медленным выведением и выраженным сродством к тканям.

Биодоступность после перорального применения у разных пациентов колеблется от 30 % до 80 % (средний показатель — 50 %). После однократного приёма максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–7 часов. Терапевтическое действие достигается в среднем в течение 1 недели после начала приёма препарата (от нескольких дней до двух недель).

Период полувыведения амиодарона длительный и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью (от 20 до 100 дней). В первые дни лечения препарат накапливается в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Выведение начинается через несколько дней, а равновесие между поступлением и выведением достигается в течение нескольких месяцев с индивидуальными колебаниями.

Эти характеристики объясняют необходимость применения повышенной дозы с целью быстрого накопления препарата в тканях организма, что необходимо для достижения терапевтического эффекта.

Часть йода высвобождается из препарата и обнаруживается в моче в виде йодида; 6 мг йода в сутки соответствуют суточной дозе амиодарона 200 мг. Остальная часть препарата, то есть большая часть йода, выводится с фекалиями после метаболизма в печени.

Незначительное выведение препарата с мочой позволяет назначать обычные дозы пациентам с нарушением функции почек.

После прекращения лечения выведение из организма продолжается в течение нескольких месяцев. Следует учитывать, что после отмены препарата его действие сохраняется от 10 дней до 1 месяца.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика рецидива:

• жизнеугрожающей желудочковой тахикардии: АМИОДАРОН-ДАРНИЦА назначать только в условиях стационара под наблюдением;
• документированной симптоматической и инвалидизирующей желудочковой тахикардии;
• документированной наджелудочковой тахикардии, если необходимость назначения лекарственного средства определена у пациентов с заболеванием, резистентным к другому лечению, или при наличии противопоказаний к другим методам лечения фибрилляции желудочков.

Лечение наджелудочковой тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции предсердий или трепетания предсердий.

Амиодарон можно применять пациентам с ишемической болезнью сердца и/или с левожелудочковой дисфункцией сердца (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (искусственного водителя ритма).

Синдром слабости синусового узла при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (риск остановки синусового узла).

Нарушения атриовентрикулярной проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.

Дисфункция щитовидной железы (гипертиреоз) — возможное обострение при приеме амиодарона.

Повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к любой из вспомогательных веществ.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Комбинация с лекарственными средствами, которые могут индуцировать развитие пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона):

• противоаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• противоаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);
• другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон внутривенно, домперидон, дронедарон, эритромицин внутривенно, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин внутривенно, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин внутривенно, торемифен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• телапревир;
• кобицистат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоаритмические лекарственные средства.

Многие противоаритмические лекарственные средства подавляют автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение противоаритмических средств, относящихся к разным классам, может обеспечить достижение благоприятного терапевтического эффекта, однако чаще всего лечение такой комбинацией является очень деликатным процессом, требующим тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга.

Одновременное применение противоаритмических средств, которые могут индуцировать развитие torsades de pointes (таких как амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол), противопоказано.

Одновременное применение противоаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение с лекарственными средствами, которые имеют отрицательное инотропное действие, способствуют замедлению сердечного ритма и/или замедляют атриовентрикулярную проводимость, является деликатным процессом, требующим тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга.

Лекарственные средства, которые могут индуцировать развитие torsades de pointes.

Эта серьезная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами, независимо от того, относятся ли они к противоаритмическим средствам или нет. Дополнительными факторами риска являются гипокалиемия (см. подраздел «Лекарственные средства, снижающие содержание калия»), брадикардия (см. подраздел «Лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм») или уже существующее врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, которые могут способствовать развитию torsades de pointes, относятся, в частности, противоаритмические средства Ia и III классов, а также некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкаминцина это взаимодействие реализуется только при использовании их лекарственных форм, вводимых внутривенно.

Одновременное использование двух лекарственных средств, каждое из которых является средством, способствующим возникновению torsades de pointes, как правило, противопоказано.

Однако метадон и некоторые подгруппы лекарственных средств являются исключением из этого правила:

• противопаразитарные лекарственные средства (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) также не рекомендуются к применению вместе с другими средствами, способствующими возникновению torsades de pointes;
• нейролептики, которые могут индуцировать torsades de pointes, также не рекомендуются к применению вместе с другими средствами, способствующими возникновению torsades de pointes, однако такая комбинация не противопоказана.

Лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм.

Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию. К ним относятся, в частности, противоаритмические средства Ia класса, β-блокаторы, некоторые противоаритмические средства III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные лекарственные средства.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 потенциально могут подавлять метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Эффекты амиодарона на другие лекарственные средства.

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Поскольку эффект амиодарона длительный, такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, которые могут индуцировать развитие torsades de pointes (за исключением противопаразитарных лекарственных средств, нейролептиков и метадона; см. подраздел «Не рекомендуемые комбинации»):

• противоаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• противоаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
• другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон внутривенно, домперидон, дронедарон, эритромицин внутривенно, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкаминцин внутривенно, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин внутривенно, торемифен.

Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском возникновения чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Риск увеличения частоты индуцированных амиодароном побочных эффектов вследствие снижения метаболизма.

Не рекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир. Только у пациентов, получающих двойную комбинированную терапию даклатасвиром/софосбувиром или ледипасвиром/софосбувиром, возможна брадикардия, в том числе симптоматическая или даже летальная. Если применение такой комбинации невозможно избежать, необходим тщательный клинический контроль и мониторинг сердечной деятельности с помощью ЭКГ, особенно в первые несколько недель двойной терапии.

Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Если применение этой комбинации невозможно избежать, следует осуществлять тщательный клинический контроль и мониторинг сердечной деятельности с помощью ЭКГ.

Финголимод. Потенцирование индуцированных брадикардией эффектов, возможен летальный исход. Особенно актуально для β-блокаторов, которые ингибируют механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы лекарственного средства необходим клинический контроль и мониторинг сердечной деятельности с помощью ЭКГ в течение 24 часов.

Циклоспорин. Увеличение сывороточных концентраций циклоспорина вследствие ухудшения его метаболизма в печени, с риском проявления нефротоксических эффектов.

Количественное определение сывороточных концентраций циклоспорина, мониторинг функции почек и коррекция дозы циклоспорина на фоне лечения амиодароном.

Верапамил и дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применение этой комбинации невозможно избежать, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический контроль и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Противопаразитарные лекарственные средства, которые могут индуцировать torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Если возможно, следует отменить 1 или 2 лекарственных средства. Если применение этой комбинации невозможно избежать, чрезвычайно важно выполнить предварительную оценку интервала QT и осуществить мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, которые могут индуцировать torsades de pointes (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes (при этом провоцирующим фактором является гипокалиемия). Перед применением лекарственного средства необходимо провести коррекцию гипокалиемии, осуществлять мониторинг сердечной деятельности с помощью ЭКГ и клинический контроль с контролем уровней электролитов.

Фидаксомицин. Повышение концентрации фидаксомицина в плазме крови.

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Комбинации, требующие предупредительных мер при применении.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Пероральные антикоагулянты. Усиление антикоагулянтного эффекта и увеличение риска геморрагических осложнений.

Более частый контроль международного нормализованного отношения. Возможна коррекция дозы перорального антикоагулянта на фоне лечения амиодароном и в течение 8 дней после отмены препарата.

β-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предупредительных мер при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). ЭКГ и клинический мониторинг.

β-блокаторы, применяемые для лечения сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерного замедления сердечного ритма.

Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Клинический и регулярный ЭКГ-мониторинг.

Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений.

Если дабигатран применяют после хирургического вмешательства, необходимо проводить клиническое наблюдение и коррекцию дозы дабигатрана при необходимости, но не выше 150 мг/сут.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, возникновение взаимодействий возможно в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Препараты наперстянки. Подавление автоматизма (чрезмерное замедление сердечного ритма) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровней дигоксина в крови вследствие снижения клиренса дигоксина, что требует контроля сердечной деятельности с помощью ЭКГ и клинического наблюдения, количественного определения уровней дигоксина в крови и соответствующей коррекции дозы дигоксина.

Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. ЭКГ и клинический мониторинг.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. ЭКГ и клинический мониторинг на фоне одновременного применения этих лекарственных средств.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. ЭКГ и клинический мониторинг.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). ЭКГ и клинический мониторинг.

Лекарственные средства, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (по отдельности или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при внутривенном введении), глюкокортикоиды (при системном применении), тетракозактид. Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes (гипокалиемия является благоприятным фактором).

Необходимо устранить гипокалиемию до назначения лекарственного средства и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов и клинический мониторинг.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина с возможными неврологическими и кардиальными побочными эффектами вследствие подавления амиодароном метаболизма препарата в печени. Клинический и ЭКГ-мониторинг, а также при необходимости количественное определение плазменных концентраций лидокаина. При необходимости — коррекция дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Клинический мониторинг и, при необходимости, мониторинг ЭКГ.

Фенитоин (по экстраполяции — фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (подавление метаболизма фенитоина в печени). Клинический мониторинг, количественное определение плазменных концентраций фенитоина и возможная коррекция дозы.

Такролимус. Увеличение концентраций такролимуса в крови вследствие подавления его метаболизма амиодароном. Количественное определение концентраций такролимуса в крови, мониторинг функции почек и коррекция дозы такролимуса на фоне одновременного применения амиодарона и при его отмене.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие подавления его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и при необходимости — коррекцию дозы тамсулозина во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его применения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes, поскольку возможно снижение метаболизма амиодарона. Необходимо осуществлять клинический контроль и мониторинг сердечной деятельности с помощью ЭКГ, а при необходимости провести коррекцию дозы амиодарона.

Субстраты CYP2D6.

Флекаинид. Амиодарон повышает концентрации флекаинида в плазме крови вследствие ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому дозу флекаинида необходимо корректировать.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся цитохромом Р450 3А4 (фентанил, силденафил, мидазолам, триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, статины, в т.ч. аторвастатин, ловастатин). Назначение их с амиодароном, который является ингибитором этого фермента, повышает концентрацию этих лекарственных средств в плазме крови и, как следствие, возможно усиление их токсичности.

Циклоспорин: комбинация с амиодароном может приводить к повышению уровня циклоспорина в плазме крови. Необходимо проводить коррекцию дозы.

Фентанил: комбинация с амиодароном может усиливать фармакологическое действие фентанила и увеличивать риск его токсичности.

Субстраты CYP3A4.

Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов этого цитохрома, в результате чего усиливается токсическое действие указанных субстратов.

Статины: при одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск возникновения мышечной токсичности (например, рабдомиолиза). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется использовать статины, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4.

Симвастатин. Увеличение риска возникновения побочных эффектов, зависящих от концентрации, таких как рабдомиолиз (подавление метаболизма симвастатина в печени). Учитывая этот тип взаимодействия, не следует превышать дозу симвастатина 20 мг в сутки или использовать другой статин.

Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4: лидокаин, сиролимус, такролимус, силденафил, фентанил, мидазолам, триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин и колхицин.

Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Необходим мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после завершения лечения.

Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что приводит к повышению их токсичности.

Во время лечения амиодароном рекомендуется избегать применения ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных средств).

Лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Клинический и ЭКГ-мониторинг.

Субстраты CYP2C9: амиодарон увеличивает концентрации веществ, являющихся субстратами CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин, за счет подавления ферментов цитохрома P450 2C9.

Комбинации, требующие особого внимания.

Пилокарпин: риск чрезмерного замедления сердечного ритма (аддитивные эффекты лекарственных средств, замедляющих сердечный ритм).

Особенности применения.

Лечение амиодароном должно проводить и контролировать только врач, обладающий соответствующими знаниями и опытом в лечении нарушений сердечного ритма.

Частота и тяжесть нежелательных эффектов зависят от дозы, поэтому следует применять минимальную эффективную поддерживающую дозу.

Эффекты со стороны сердца.

Перед началом применения лекарственного средства необходимо выполнить ЭКГ и определить уровень калия в сыворотке крови.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема лекарственного средства может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений. С осторожностью применять пациентам пожилого возраста из-за риска развития брадикардии. Амиодарон вызывает изменения ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала QT вследствие удлиненной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия лекарственного средства, а не его токсичности.

При появлении синоатриальной блокады или атриовентрикулярной блокады II или III степени, или бифасцикулярной блокады пучка Гиса, лечение необходимо прекратить.

Появление на фоне лечения АВ-блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует отмены лекарственного средства. Развитие АВ-блокады I степени требует усиления наблюдения за пациентом.

Сообщалось о случаях возникновения аритмии или усугубления уже существующей и леченной аритмии (см. раздел «Побочные реакции»).

Риск появления индуцированной приемом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарона слабый или даже ниже, чем при применении большинства противоаритмических средств у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT, и обычно проявляется на фоне применения некоторых комбинаций лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или при наличии нарушений электролитного баланса (гипокалиемия).

Первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца

В ретроспективных исследованиях применение амиодарона реципиентом до трансплантации сердца ассоциировалось с повышенным риском первичной дисфункции трансплантата (ПДТ). ПДТ — это опасное для жизни осложнение после трансплантации сердца, которое проявляется дисфункцией левого, правого или обоих желудочков, возникающей в течение первых 24 часов после операции по трансплантации и не имеющей идентифицированной вторичной причины (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелая ПДТ может быть необратимой.

Пациентам, находящимся в списке ожидания трансплантации сердца, следует рассмотреть возможность применения альтернативного антиаритмического средства как можно раньше до трансплантации.

Нарушения со стороны щитовидной железы.

Это лекарственное средство содержит йод, вследствие чего влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (связывание радиоактивного йода, белково-связанного йода). Однако определение показателей функции щитовидной железы (Т3, Т4, вч-ТТГ) при этом может проводиться.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение содержания ТТГ рекомендуется у всех пациентов перед началом применения лекарственного средства, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после отмены лекарственного средства, а также в случае клинической подозрительности на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны легких.

Появление одышки или сухого кашля, как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния, следует рассматривать как возможный признак легочной токсичности лекарственного средства, например, развития интерстициальной пневмопатии, и требует рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны печени.

Регулярный мониторинг функции печени рекомендуется в начале приема лекарственного средства, далее периодически в течение лечения амиодароном (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо уменьшить дозу амиодарона или отменить это лекарственное средство, если уровни трансаминаз повышаются более чем в 3 раза по сравнению с нормой этих показателей.

При применении амиодарона могут развиваться острые нарушения печени (включая тяжелую гепатоцеллюлярную недостаточность или печеночную недостаточность, иногда летальную) и хронические нарушения печени.

Нервно-мышечные нарушения.

Амиодарон может вызывать сенсорную, моторную или смешанную периферическую нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны органов зрения.

При возникновении нечеткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно выполнить полное офтальмологическое обследование, включая фундускопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, вызванных амиодароном, требует отмены лекарственного средства, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений вплоть до слепоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелая брадикардия.

У пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с софосбувиром, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, наблюдалось развитие тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости. В связи с этим одновременное применение этих лекарственных средств с амиодароном не рекомендуется.

Если одновременное применение этих лекарственных средств с амиодароном избежать невозможно, следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов в начале лечения софосбувиром (отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия). Пациенты с высоким риском развития брадиаритмии должны находиться под соответствующим наблюдением в течение не менее 48 часов после начала лечения софосбувиром.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг также необходимо осуществлять у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия.

Пациентов, получающих такие лекарственные средства для лечения гепатита С в комбинации с амиодароном, независимо от приема других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений, следует предупредить о симптомах, возникающих при брадикардии и тяжелых нарушениях сердечной проводимости, и о том, что при их появлении необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами.

Комбинации (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с такими лекарственными средствами, как β-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая мер предосторожности при применении), верапамил и дилтиазем, следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.

Применение амиодарона не рекомендуется в комбинации с циклоспорином, дилтиаземом (для инъекций) и верапамилом (для инъекций), некоторыми противопаразитарными средствами (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторыми нейролептиками (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолонами (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующими слабительными средствами, метадоном или финголимодом (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения электролитного баланса, особенно гипокалиемия.

Гипокалиемия может способствовать проявлению проаритмических эффектов лекарственного средства.

Не рекомендуется применение амиодарона с β-блокаторами, ингибиторами кальциевых каналов, снижающими сердечный ритм (верапамил, дилтиазем), стимулирующими слабительными средствами, которые могут вызвать гипокалиемию.

Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона. Необходимо проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Побочные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приемом лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать, применяя минимальную поддерживающую дозу.

Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Из-за возможного увеличения порога дефибрилляции и/или стимуляции имплантированными кардиостимуляторами или кардиовертерами-дефибрилляторами необходимо проверять этот порог до лечения амиодароном и несколько раз после начала его применения, а также каждый раз при коррекции дозы лекарственного средства.

Влияние на кожу и подкожную клетчатку.

Во время лечения амиодароном пациентам рекомендуется избегать ультрафиолетового облучения.

Тяжелые буллезные реакции.

Амиодарон следует с осторожностью назначать пациентам с высоким риском развития серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Прием амиодарона необходимо немедленно прекратить при первом появлении кожной сыпи, повреждения слизистой оболочки или при любом другом проявлении гиперчувствительности.

Анестезия.

Анестезиолог должен быть предупрежден перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Длительное лечение амиодароном может усиливать гемодинамический риск, ассоциированный с общей и местной анестезией, что будет проявляться через побочные эффекты. К таким побочным эффектам относятся, в частности, брадикардия, артериальная гипотензия, снижение сердечного выброса и нарушения сердечной проводимости. Кроме того, у пациентов, получавших амиодарон в раннем послеоперационном периоде, наблюдалось несколько случаев острого респираторного дистресс-синдрома. В связи с этим рекомендуется осуществлять тщательное наблюдение за такими пациентами во время искусственной вентиляции легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения, связанные с вспомогательными веществами.

Это лекарственное средство содержит лактозу. В связи с этим его не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы саамов или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. У животных не было выявлено никаких тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей.

Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его введении в терапевтических дозах в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14 недели, не ожидается никакого влияния на щитовидную железу эмбриона, если лекарственное средство применялось до этого времени. Избыточное количество йода, поступающего в организм в период приема лекарственного средства, может привести к развитию гипотиреоза у плода. Учитывая влияние амиодарона на щитовидную железу плода, это лекарственное средство противопоказано к применению во время беременности.

Кормление грудью. Амиодарон и его метаболиты вместе с йодом экскретируются в грудное молоко в концентрациях выше, чем их концентрации в плазме матери. Из-за риска развития гипотиреоза у новорожденного кормление грудью противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, из-за возможного развития побочных реакций со стороны органов зрения или нервной системы.

Способ применения и дозы.

Назначать взрослым внутрь, во время или после еды, не разжёвывая, с небольшим количеством жидкости.

Начальная терапия.

Обычный режим дозирования лекарственного средства — 3 таблетки в сутки в течение 8–10 дней.

В некоторых случаях для начальной терапии применяют более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), однако всегда — в течение короткого периода времени и с мониторированием электрокардиограммы.

Поддерживающая терапия.

Должна быть определена минимальная эффективная доза, которая может варьировать в зависимости от пациента и составлять от 0,5 таблетки в сутки (1 таблетка на 2 дня) до 2 таблеток в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей в настоящее время не оценивались, поэтому назначение данного лекарственного средства детям не рекомендуется.

Передозировка.

Случаи передозировки амиодароном недостаточно задокументированы. Сообщалось о нескольких случаях развития синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes, и поражения печени. Лечение должно быть симптоматическим. С учётом фармакокинетического профиля этого лекарственного средства рекомендуется мониторирование состояния пациента, особенно сердечной функции, в течение достаточно длительного периода времени. АМИОДАРОН-ДАРНИЦА и его метаболиты не выводятся при помощи диализа.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицировались по системам органов и по частоте следующим образом: очень часто (> 10 %); часто (> 1 %, < 10 %); нечасто (> 0,1 %, < 1 %); редко (> 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %).

Со стороны органов зрения: очень часто – микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых пациентов, обычно в области под зрачком, которые не требуют отмены амиодарона. В исключительных случаях они ассоциированы с цветными ореолами при ослепляющем свете или с помутнением зрения. Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда полностью обратимы после отмены препарата; очень редко – невропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва) с нечеткостью зрения и ухудшением зрения, а также, по данным осмотра глазного дна, с отеком диска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее выраженного снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона в настоящее время не установлена.

Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития этого побочного эффекта рекомендуется отменить амиодарон.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – сообщалось о случаях интерстициального или диффузного альвеолярного поражения легких и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией (ОБОП), иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и в сочетании с ухудшением общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, снижение массы тела и незначительное повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарона, с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 недель; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Сообщалось о нескольких случаях развития плеврита, обычно ассоциированного с интерстициальной пневмопатией; очень редко – бронхоспазм, особенно у пациентов с бронхиальной астмой.

Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях – с летальным исходом, иногда в раннем послеоперационном периоде после хирургического вмешательства (предполагалась возможная взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным): сообщалось о случаях легочной кровотечи, которые в некоторых случаях могут проявляться кровохарканьем, дыхательная недостаточность. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – незначительные расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы; частота неизвестна – панкреатит / острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: случаи поражения печени (эти случаи диагностировались по повышенному уровню трансаминаз в сыворотке крови); очень часто – обычно умеренное и изолированное повышение уровня трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезает после снижения дозы препарата или спонтанно; часто – острое поражение печени с повышением уровня трансаминаз в крови и/или с желтухой, иногда с летальным исходом, требующее отмены препарата; очень редко – хроническое поражение печени, цирроз печени, требующий длительного лечения, печеночная недостаточность. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз в крови в 1,5–5 раз выше нормы), показано регулярное мониторирование функции печени.

В случае повышения уровня трансаминаз в крови, даже умеренного, возникающего после приема препарата более 6 месяцев, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после отмены препарата. Сообщалось о нескольких необратимых случаях таких изменений.

Со стороны нервной системы: часто – тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, включая ночные кошмары. Сенсорная, моторная или смешанная периферическая нейропатия; редко – миопатия. Сенсорная, моторная или смешанная периферическая нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда возникают через несколько лет. Эти побочные явления, как правило, обратимы после отмены препарата.

Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться только через несколько месяцев после прекращения приема препарата; очень редко – мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении одиночных головных болей необходимо провести обследование для определения их возможной причины.

Со стороны психики: часто – снижение либидо; неизвестно – галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая; нечасто – нарушения проводимости миокарда (синоатриальная блокада, АВ-блокада различной степени); очень редко – выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусового узла, у пожилых пациентов), появление или ухудшение проявлений аритмии, сопровождающееся приступами стенокардии. Пароксизмальная желудочковая тахикардия torsade de pointes; очень редко – васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия. У пациентов, принимавших амиодарон, имели место случаи развития гранулем костного мозга. Клиническое значение этого явления неизвестно. Частота неизвестна – нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным) – случаи ангионевротического отека, аллергические реакции, включая кожные высыпания.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (а также ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения амиодароном; часто – пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после его отмены (в течение 10–24 месяцев); очень редко – эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, обычно неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата в настоящее время четко не установлена. Алопеция. Частота неизвестна – тяжелые, иногда смертельные, кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: очень редко – эпидидимит, импотенция. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом данного лекарственного средства в настоящее время четко не установлена.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна: первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные показатели: редко – редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ), особенно если АМИОДАРОН-ДАРНИЦЯ применяется одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию; очень редко – поражение почек с умеренным повышением уровня креатинина.

Со стороны эндокринной системы: очень часто – за исключением случаев, когда присутствуют клинические признаки дисфункции щитовидной железы, «не связанные с приемом препарата» изменения со стороны содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3) не требуют отмены препарата; часто – гипотиреоз, вызывающий типичные симптомы: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровня ТТГ подтверждает этот диагноз. Эутиреоидное состояние обычно достигается в течение 1–3 месяцев после прекращения приема препарата. Отмена амиодарона не обязательна: в случае, когда применение амиодарона имеет обоснованные показания, лечение этим препаратом может продолжаться в комбинации с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с использованием левотироксина. Дозы левотироксина могут быть скорректированы в зависимости от уровней ТТГ. Гипертиреоз установить сложнее: симптоматика менее выражена (незначительное необъяснимое снижение массы тела, недостаточная эффективность антиангинальных и/или противоаритмических препаратов); у пожилых пациентов наблюдаются психические симптомы, вплоть до тиреотоксикоза.

Значительное снижение уровней чувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно отменить амиодарон, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 недель. Поскольку серьезные случаи этого побочного явления могут быть летальными, необходимо незамедлительно начать соответствующую терапию.

В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимый баланс миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обуславливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточного периода времени (3 месяца).

Сообщалось о случаях гипертиреоза в течение периода до нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редкие случаи СНСАГ (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно если АМИОДАРОН-ДАРНИЦЯ применяется одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию (см. также подраздел «Лабораторные показатели»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.