Амбит

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АМБИТ® (AMBIT)

Состав:

действующее вещество: кеторолак;

1 мл раствора содержит кеторолака трометамола 30 мг;

вспомогательные вещества: этанол 96 %, натрия хлорид, кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или бледно-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.

Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кеторолака трометамол является мощным нестероидным противовоспалительным средством (НПВП), обладающим анальгезирующей активностью. Он не является опиоидом и не оказывает известного влияния на опиоидные рецепторы. Механизм его действия заключается в ингибировании ферментной системы циклооксигеназы, в результате чего подавляется синтез простагландинов. При применении анальгезирующей дозы проявляет минимальное противовоспалительное действие.

Фармакокинетика.

Внутримышечное применение. После внутримышечного введения кеторолака трометамол быстро и полностью абсорбируется; средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет 2,2 мкг/мл и достигается в среднем через 50 минут после однократной дозы 30 мг. Влияние возраста, функции почек и печени на конечный период полувыведения в плазме крови и средний общий клиренс приведено в таблице ниже (оценка проводилась после однократной внутримышечной дозы кеторолака 30 мг).

Внутривенное применение. После внутривенного введения одной дозы 10 мг кеторолака трометамина средняя пиковая концентрация в плазме крови достигала 2,4 мкг/мл в среднем через 5,4 минуты после введения дозы, при конечном периоде полувыведения из плазмы крови 5,1 часа, средний объём распределения составлял 0,15 л/кг, общий плазменный клиренс — 0,35 мл/мин/кг.

Фармакокинетика кеторолака у людей после однократного или многократного введения является линейной. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после введения дозы каждые 6 часов в течение одного дня. При постоянном применении клиренс не изменяется. Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов — почечный: 91,4 % (в среднем) введённой дозы определяется в моче и 6,1 % (в среднем) выводится с калом.

Более 99 % кеторолака связывается с белками плазмы крови в широком диапазоне концентраций.

Клинические характеристики.

Показания.

Купирование умеренной и сильной послеоперационной острой боли в течение короткого промежутка времени.

Лечение следует начинать только в стационаре. Максимальная продолжительность лечения — 2 дня.

Противопоказания.

Кеторолак противопоказан:

• пациентам, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к кеторолаку, любой из вспомогательных веществ или к другим НПВС, а также пациентам с аллергическими реакциями на аспирин или другие ингибиторы синтеза простагландинов в анамнезе (у таких пациентов отмечались тяжелые анафилактические реакции). Такие реакции включали астму, ринит, ангионевротический отек или крапивницу;
• пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе;
• детям в возрасте до 16 лет;
• пациентам с активной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, недавней желудочно-кишечной кровотечей, язвенной болезнью или перфорацией;
• как и другим НПВС, пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью;
• пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л) или пациентам с риском развития почечной недостаточности вследствие снижения объема жидкости или дегидратации;
• в период беременности, во время родов и лактации;
• в качестве профилактического обезболивающего средства перед операцией из-за подавления агрегации тромбоцитов, а также во время операции из-за повышенного риска кровотечения;
• из-за подавления функции тромбоцитов — пациентам с подозрением на цереброваскулярное кровотечение или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, пациентам с высоким риском кровотечения или неполной остановкой кровотечения, а также пациентам с высоким риском кровотечения, таким как геморрагические диатезы, включая нарушения коагуляции;
• пациентам, получающим антикоагулянты, включая варфарин и низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов);
• при одновременном лечении ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2);
• для нейроаксиального (эпидурального или интратекального) введения из-за содержания спирта;
• в комбинации с окспентифиллином;
• одновременное лечение с пробенецидом или солями лития;
• пациентам с полным или частичным синдромом назальных полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %), и его связывание не зависит от концентрации.

Лекарственные средства, которые нельзя принимать одновременно с кеторолаком

Кеторолак не следует применять одновременно с другими препаратами ацетилсалициловой кислоты или с другими НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, поскольку в таком случае может быть повышен риск развития серьезных нежелательных явлений, связанных с действием НПВС.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию тромбоксана и удлиняет время кровотечения. В отличие от пролонгированного действия после приема аспирина, функция тромбоцитов восстанавливается до нормы в течение 24–48 часов после отмены кеторолака.

Не рекомендуется применять кеторолак в сочетании с антикоагулянтами, такими как варфарин, поскольку совместное применение НПВС и антикоагулянтов может привести к усилению антикоагулянтного эффекта.

Хотя исследования не указывают на значительную степень взаимодействия между кеторолаком и варфарином или гепарином, одновременное использование кеторолака и терапевтических препаратов, влияющих на гемостаз, включая терапевтические дозы антикоагулянтов (варфарина), профилактические низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов) и декстраны, может быть связано с повышенным риском кровотечения.

Согласно имеющимся данным, при применении некоторых ингибиторов синтеза простагландинов наблюдается подавление почечного клиренса лития, что приводит к повышению концентрации лития в плазме крови. Во время терапии кеторолаком были зарегистрированы случаи повышенных концентраций лития в плазме крови.

Совместное применение кеторолака и пробенецида приводило к повышению плазменных уровней и Т½ кеторолака. Следовательно, одновременное применение кеторолака и пробенецида противопоказано.

НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку может снижаться эффективность мифепристона.

При одновременном введении кеторолака и окспентифиллина наблюдается повышенная склонность к кровотечению.

Лекарственные средства, которые при комбинации с кеторолаком следует применять с осторожностью

Как и при применении всех НПВС, с осторожностью следует назначать одновременно с кортикостероидами из-за повышенного риска развития желудочно-кишечного кровотечения.

При одновременном применении НПВС с антитромбоцитарными средствами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

Сообщалось, что некоторые ингибиторы синтеза простагландинов уменьшают почечный клиренс метотрексата и, таким образом, усиливают его токсичность.

Кеторолак трометамол не изменяет связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro показывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что демонстрирует потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака с белками плазмы крови.

У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20 %, поэтому при назначении кеторолака пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью требуется особое внимание.

Одновременное применение с диуретиками может уменьшить диуретический эффект и повысить риск нефротоксичности НПВС.

Как и при применении всех НПВС, с осторожностью следует одновременно назначать циклоспорин из-за повышенного риска развития нефротоксического действия.

Также существует риск развития нефротоксичности в случае, если НПВС применяются совместно с такролимусом.

НПВС могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. При применении ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВС риск острой почечной недостаточности, как правило, обратимой, может быть повышен у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у обезвоженных пациентов или у пациентов пожилого возраста). Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо провести соответствующее титрование и уделить внимание мониторингу функции почек до начала одновременного применения таких препаратов с последующим периодическим контролем.

НПВС могут ухудшать сердечную недостаточность, уменьшать скорость клубочковой фильтрации и повышать плазменные уровни сердечных гликозидов при одновременном применении с последними.

При применении кеторолака для облегчения послеоперационной боли уменьшается необходимость одновременного применения опиоидных анальгетиков.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что НПВС могут повышать риск развития судорог, связанных с приемом хинолонов. Пациенты, принимающие НПВС и хинолоны, могут иметь повышенный риск развития судорог.

Одновременное применение НПВС с зидовудином приводит к повышению риска гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартроза и гематом у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих гемофилией, которые лечатся одновременно зидовудином и ибупрофеном.

В исследованиях на животных и человеке не было доказательств того, что кеторолак трометамол индуцирует или ингибирует ферменты печени, участвующие в метаболизме самого кеторолака или других лекарств. Поэтому маловероятно, что кеторолак может изменить фармакокинетику других препаратов в результате механизмов индукции или подавления ферментов.

Особенности применения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что кеторолак может быть связан с высоким риском серьезной желудочно-кишечной токсичности по сравнению с некоторыми другими НПВП, особенно при применении не по зарегистрированным показаниям и/или в течение длительного времени.

Врачам следует знать, что у некоторых пациентов обезболивающий эффект наступает только через 30 минут после внутривенного или внутримышечного введения.

Следует избегать одновременного применения кеторолака с НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Нежелательные эффекты можно свести к минимуму при применении наименьшей эффективной дозы в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Язвы, кровотечения и перфорация желудочно-кишечного тракта

При применении всех НПВП наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорация, в некоторых случаях со смертельным исходом, как при наличии, так и при отсутствии предупреждающих симптомов или серьезных заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе.

В нерандомизированном постмаркетинговом наблюдательном исследовании в условиях стационара повышенные показатели клинически серьезных кровотечений из ЖКТ наблюдались у пациентов в возрасте < 65 лет, получавших среднюю суточную дозу > 90 мг кеторолака внутримышечно, по сравнению с пациентами, получавшими опиоиды парентерально.

У пожилых пациентов наблюдается повышенная частота побочных реакций при применении НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, в некоторых случаях — со смертельным исходом.

Риск развития кровотечения, язвы или перфорации желудочно-кишечного тракта увеличивается при приеме более высоких доз НПВП, включая внутривенное введение кеторолака. Риск также возрастает у пациентов, у которых ранее была язва, особенно с осложнениями: кровотечением или перфорацией, а также у пожилых людей. Риск развития клинически значимых желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Таким пациентам следует начинать лечение, по возможности, с наименьшей дозы. В таких случаях, а также при приеме аспирина в низких дозах или других лекарственных средств с повышенным риском нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, можно рассмотреть дополнительное применение гастропротекторов, например, мизопростола или ингибиторов протонной помпы. Возрастной риск желудочно-кишечных кровотечений и перфораций является общим для всех НПВП. По сравнению с молодыми людьми, пожилые пациенты имеют увеличенный период полувыведения в плазме крови и сниженный плазменный клиренс кеторолака. Рекомендуется более длительный интервал дозирования.

НПВП следует назначать с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться. Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно в пожилом возрасте, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечениях из желудочно-кишечного тракта), в том числе на ранних этапах лечения. Если у пациента, получающего внутривенное введение кеторолака, выявлено желудочно-кишечное кровотечение или язвы, лечение необходимо прекратить.

Особой осторожности следует придерживаться пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, способные повысить риск развития язвы или кровотечения: например, при применении кортикостероидов внутрь, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антиагрегантов (например, аспирина).

Одновременное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Как и при применении других НПВП, частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений могут возрастать с увеличением дозы и продолжительности лечения внутривенным кеторолаком. Риск развития клинически значимых желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Это особенно касается пожилых пациентов, получающих среднюю суточную дозу внутривенного кеторолака более 60 мг/сут. Наличие язвенной болезни в анамнезе увеличивает вероятность развития серьезных желудочно-кишечных осложнений во время терапии кеторолаком.

НПВП, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском разрыва желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Влияние на гемостаз

Пациенты с нарушениями свертывания крови не должны получать лечение кеторолаком. При совместном применении кеторолака у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, может повышаться риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака с профилактическими низкими дозами гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов) и декстранами не проводилось, поэтому такой режим также может повышать риск кровотечения. Пациенты, уже получающие антикоагулянты, или нуждающиеся во введении низких доз гепарина, не должны получать кеторолак. За состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, при введении кеторолака следует тщательно наблюдать. В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых послеоперационных кровотечений составляла менее 1 %.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией свертывания крови время кровотечения увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 минут. В отличие от продолжительного действия после приема аспирина, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 часов после отмены кеторолака.

В пострегистрационный период поступали сообщения о кровотечениях из послеоперационных ран, связанных с неотложным парентеральным внутривенным или внутримышечным введением кеторолака во время операции. Поэтому кеторолак нельзя назначать пациентам, которым проведены операции с высоким риском кровотечения, или у которых неполная остановка кровотечения. Следует соблюдать осторожность в случаях, когда стабильный гемостаз имеет важное значение, например, при косметических или амбулаторных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения из ран, а также носовые кровотечения. Назначая кеторолак, следует учитывать его сходство с другими НПВП, ингибирующими циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов.

Кожные реакции

При применении НПВП очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях — со смертельным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Амбит® следует отменить при первых признаках кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности.

Системная красная волчанка (СКВ) и смешанное заболевание соединительной ткани

У пациентов с СКВ и смешанным заболеванием соединительной ткани возможен повышенный риск развития асептического менингита.

Задержка натрия/жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферических отеках

Следует проявлять осторожность у пациентов с гипертонией и/или сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщалось о задержке жидкости и отеках в связи с применением НПВП.

Задержка жидкости, гипертония и отеки отмечались у некоторых пациентов, принимавших НПВП, включая кеторолак, таким образом, кеторолак следует применять с осторожностью пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью, гипертонией или аналогичными заболеваниями.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и мозговое кровообращение

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или легкой и умеренной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщалось о задержке жидкости и отеках на фоне терапии НПВП.

По результатам клинических и эпидемиологических исследований применение коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах) может быть связано с небольшим увеличением риска развития артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении с использованием кеторолака не было выявлено увеличения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, данных недостаточно, чтобы исключить такой риск при применении кеторолака.

Кеторолак следует назначать пациентам с неконтролируемой гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательной оценки всех преимуществ и рисков такого лечения. Также следует взвешивать целесообразность назначения кеторолака пациентам группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщикам).

Пациенты с нарушением функции сердечно-сосудистой системы, почек и печени

Необходимо с осторожностью назначать пациентам с патологиями, которые могут привести к снижению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. В таких случаях применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может дозозависимо стать причиной снижения выработки простагландинов и спровоцировать явную почечную недостаточность. Риск такой реакции наибольший у пациентов с нарушением водного баланса вследствие потери крови или сильного обезвоживания, у пациентов с нарушением функции почек и печени, сердечной недостаточностью, у пожилых людей и пациентов, принимающих диуретики. В этой группе необходимо контролировать функцию почек. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к такому, каким было до начала лечения. Нарушенное восполнение утраченной жидкости/крови во время операции, приводящее к гиповолемии, может стать причиной почечной дисфункции, которая, в свою очередь, может усилиться при применении кеторолака. Следует корректировать снижение объема межклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и наблюдение за выделением мочи, пока объем крови не будет соответствовать норме. У пациентов, которым проводят почечный диализ, клиренс кеторолака примерно в два раза ниже нормы, а конечный период полувыведения увеличен примерно в 3 раза.

Влияние на почки

Как и другие НПВП, кеторолак следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе, поскольку он является мощным ингибитором синтеза простагландинов. Следует соблюдать осторожность, поскольку при применении кеторолака и других НПВП наблюдалась нефротоксичность у пациентов с патологиями, которые могли привести к снижению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют компенсаторную роль при поддержании почечной перфузии.

В таких случаях применение кеторолака или других НПВП может дозозависимо стать причиной снижения выработки простагландинов и спровоцировать явную почечную недостаточность. К группе риска относятся пациенты с нарушением функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, принимающие диуретики, и пожилые пациенты. Обычно после прекращения лечения кеторолаком или другими НПВП состояние пациента возвращается к такому, каким было до начала лечения.

Также, как и с другими препаратами-ингибиторами синтеза простагландина, при применении трометамола кеторолака сообщалось о повышении сывороточной мочевины, креатинина и калия, которые могут возникнуть после применения одной дозы препарата.

Применение пациентам с нарушением функции почек: поскольку трометамол кеторолак и его метаболиты выводятся в основном почками, кеторолак нельзя вводить пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин в сыворотке крови >160 мкмоль/л). Пациентам с легкими нарушениями функции почек следует подобрать меньшие дозы (не более 60 мг в сутки внутримышечно или внутривенно) и периодически контролировать функции почек.

Применение пациентам с заболеваниями печени: у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и конечный период полувыведения клинически значимо не изменяются.

Возможно увеличение одного или нескольких показателей печеночных проб. Эти отклонения могут быть преходящими, оставаться неизменными или прогрессировать, если лечение продолжается. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов наблюдалось повышение АЛТ или АСТ (более чем в три раза выше нормы). Если появляются клинические симптомы, указывающие на нарушение функции печени, или видимые системные проявления, применение кеторолака следует прекратить.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Анафилактические (анафилактоидные) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотензия, отек гортани и ангионевротический отек) могут возникнуть как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к аспирину, другим НПВП или к внутривенному кеторолаку, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Эти реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Такие анафилактоидные реакции, как анафилаксия, могут иметь летальный исход. Поэтому пациентам с астмой в анамнезе, пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, отеком или бронхоспазмом кеторолак применять нельзя.

Меры предосторожности, связанные с фертильностью

Как и при применении других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландинов, применение кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим проблемы с зачатием или проходящим обследование по поводу бесплодия, следует прекратить применение кеторолака.

Задержка жидкости и отеки

Задержка жидкости, гипертония и отеки отмечались у некоторых пациентов, принимавших кеторолак, таким образом, кеторолак следует применять с осторожностью пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью, гипертонией или аналогичными заболеваниями.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метотрексата с препаратами, которые подавляют синтез простагландинов, поскольку они уменьшают почечный клиренс метотрексата и, таким образом, увеличивают его токсичность.

Злоупотребление и лекарственная зависимость

Кеторолак не вызывает зависимости. Никаких симптомов, связанных с отменой препарата, после внезапного прекращения внутривенного введения кеторолака не наблюдалось.

Этот препарат содержит 10 об. % этанола (спирта), то есть 100 мг/мл, что эквивалентно 3 мл пива, 1,25 мл вина в дозе. Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным и кормящим грудью женщинам, детям и пациентам с заболеваниями печени и эпилепсией.

1 мл раствора кеторолака трометамола для инъекций содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В связи с доказанным влиянием НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (раннее закрытие артериального протока) кеторолак противопоказан в период беременности, родов или родов.

Безопасность применения кеторолака у беременных женщин не подтверждена. В исследованиях на крысах и кроликах в токсичных для матери дозах тератогенное действие не выявлено. У крыс отмечено удлинение срока гестации и/или задержка родов. Были зарегистрированы врожденные аномалии при применении НПВП у людей, однако их частота низка и не наблюдается никакой заметной тенденции.

Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или развитие эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск выкидыша, сердечных пороков и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых пороков увеличивается с менее чем 1 % до около 1,5 %. Считается, что риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения. В экспериментах на животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и постимплантационным потерям и гибели эмбриона и плода. Кроме того, сообщалось о повышенном количестве врожденных пороков развития, включая сердечно-сосудистые заболевания у животных, которым применяли ингибиторы синтеза простагландинов во время органогенеза.

Начиная с 20-й недели беременности, применение кеторолака может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это может произойти вскоре после начала лечения и, как правило, является обратимым после его прекращения. Кроме того, сообщалось о сужении артериального протока после лечения во II триместре, которое в большинстве случаев проходило после прекращения лечения. Поэтому в I и II триместрах беременности кеторолак не следует назначать без острой необходимости.

Если кеторолак применяют женщинам, которые пытаются забеременеть, или в I и II триместрах беременности, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.

Дополнительный мониторинг олигогидрамниона и сужения артериального протока следует рассмотреть после воздействия кеторолака в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели гестации. Применение препарата Амбит® следует прекратить, если выявлен олигогидрамнион или сужение артериального протока.

Во III триместре беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут способствовать развитию у плода следующих нарушений:

• сердечно-легочной токсичности (преждевременное сужение/закрытие открытого артериального протока и легочная гипертензия);
• почечной дисфункции (см. выше);

в конце беременности у матери и новорожденного:

• возможность увеличения времени кровотечения, поскольку антиагрегантный эффект может наблюдаться даже при низких дозах;
• ингибирование сократительной деятельности матки, что может привести к запоздалым или затяжным родам.

Таким образом, кеторолак противопоказан в III триместре беременности.

Кормление грудью

Было показано, что кеторолак и его метаболиты проникают к плоду и в молоко у животных. В низкой концентрации кеторолак был обнаружен в грудном молоке человека, поэтому он противопоказан для матерей, кормящих грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов может наблюдаться головокружение, сонливость, утомляемость, нарушение зрения, головная боль, вертиго, бессонница или депрессия после применения кеторолака. Если такие расстройства наблюдаются, пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Кеторолак предназначен для внутримышечного или болюсного внутривенного введения. Болюсные внутривенные дозы следует вводить в течение не менее 15 секунд. Кеторолак не следует применять для эпидурального или спинального введения.

Время начала обезболивающего эффекта после инъекций схожее и составляет около 30 минут с максимальной интенсивностью в течение 1–2 часов. Средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов.

Подбор и коррекцию дозы следует проводить в зависимости от интенсивности боли и соответствующей реакции на введение препарата.

Непрерывное внутримышечное или внутривенное введение многократных суточных доз кеторолака должно продолжаться не более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку большинство пациентов переводили на пероральный прием препарата или пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии.

Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза кеторолака составляет 10 мг с последующим введением по 10–30 мг каждые 4–6 часов (по необходимости). В раннем послеоперационном периоде кеторолак при необходимости можно вводить каждые 2 часа. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг — для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дней.

Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо снизить.

Возможно одновременное применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина) для достижения оптимального анальгетического эффекта в раннем послеоперационном периоде, когда боль наиболее острая. Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов. При применении в сочетании с внутримышечным/внутривенным введением кеторолака суточная доза опиоида, как правило, ниже обычной. Тем не менее, побочные эффекты опиоидов всё ещё следует учитывать, особенно при хирургическом вмешательстве.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста повышен риск серьёзных последствий побочных реакций. Если применение НПВС считается необходимым, следует использовать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего времени. Во время терапии НПВС необходимо регулярно контролировать у пациента появление кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.

Нарушение функции почек

Препарат противопоказан при нарушении функции почек умеренной и тяжёлой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозировку (не более 60 мг/сут внутривенно или внутримышечно).

Дети.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены. Поэтому кеторолак не рекомендуется применять детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

Симптомы

Однократная передозировка кеторолака в разное время приводила к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту и нарушению функции почек, которые исчезали после отмены препарата.

Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома после приёма НПВС, хотя такие симптомы возникают редко.

Кроме того, возможны головная боль, боль в эпигастре, дезориентация, возбуждение, сонливость, головокружение, шум в ушах и потеря сознания, а также редкие случаи диареи или единичные судороги.

Были зарегистрированы анафилактоидные реакции при приёме терапевтических доз НПВС, которые также могут возникать в случае передозировки.

Лечение

Пациенты должны получать симптоматическое лечение и терапию, поддерживающую жизненно важные функции, после передозировки НПВС. Специфического антидота не существует. Диализ не приводит к существенному удалению кеторолака из крови из-за высокой степени связывания с белками плазмы.

Если передозировка, способная вызвать токсичность, выявлена в течение первого часа, можно использовать активированный уголь или промывание желудка в качестве терапии у взрослых пациентов при угрозе для жизни.

Кроме того, следует обеспечить соответствующий диурез. Также следует проводить мониторинг функции печени и почек, пациент должен находиться под наблюдением в течение как минимум 4 часов после приёма такого количества препарата, которое может вызвать токсичность. При возникновении повторяющихся или продолжительных судорог следует применять диазепам. Также возможно применение других терапевтических мер в зависимости от клинического состояния пациента.

Побочные реакции.

Постмаркетинговый период

Следующие нежелательные эффекты могут возникать у пациентов, получающих кеторолак внутривенно; частота неизвестна, поскольку эти сообщения были добровольными и поступили из популяции неопределенного размера.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто наблюдаемые побочные явления носят желудочно-кишечный характер. Может развиваться пептическая язва, язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда со смертельным исходом, особенно у пожилых пациентов. Сообщалось о тошноте, рвоте, диарее, запоре, диспепсии, боли/дискомфорте в животе, мелене, рвоте кровью, стоматите, язвенном стоматите, отрыжке, метеоризме, эзофагите, язве желудочно-кишечного тракта, ректальных кровотечениях, панкреатите, сухости во рту, ощущении переполнения желудка, обострении язвенного колита и болезни Крона. Редко наблюдался гастрит.

Инфекции. Асептический менингит (особенно у пациентов с уже существующими аутоиммунными нарушениями, такими как СКВ, смешанные заболевания соединительной ткани), с такими симптомами, как мышечная ригидность шеи, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка или дезориентация.

Со стороны крови и лимфатической системы. Тромбоцитопения. Кроме того, наблюдались пурпура, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия и гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия, анафилактоидные реакции, аналогичные анафилаксии, которые могут привести к летальному исходу; реакции гиперчувствительности, такие как бронхоспазм, приливы, сыпь, гипотония, отек гортани.

Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, при астме или полипах в носу).

Нарушения метаболизма и питания. Анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Психические расстройства. Патологическое мышление, депрессия, бессонница, тревога, нервозность, психотические реакции, необычные сновидения, галлюцинации, эйфория, нарушение способности к концентрации, сонливость.

Наблюдались спутанность сознания и возбуждение.

Со стороны нервной системы. Головная боль, головокружение, судороги, парестезии, гиперкинезия, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны органов зрения. Нарушения зрения, нечеткость зрения, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха. Ощущение постоянного шума в ушах, потеря слуха, головокружение.

Со стороны почек и мочевыводящей системы. Острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, задержка мочи, олигурия, гемолитико-уремический синдром, боль в боку (с наличием или без крови в моче, с наличием или без азотемии). Также, как и при применении других ингибиторов синтеза простагландинов, сообщалось о признаках почечной недостаточности, включая, но не ограничиваясь, повышение уровня креатинина и калия при применении кеторолака, которые могут возникнуть после внутривенного введения одной дозы препарата.

Со стороны сердца. Учащенное сердцебиение, брадикардия, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы. Гипертензия, гипотензия, гематомы, приливы, бледность, кровотечения послеоперационных ран.

По результатам клинических и эпидемиологических исследований, применение коксибов и некоторых НПВС (особенно в высоких дозах) может быть связано с небольшим увеличением риска развития артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении кеторолаком не было выявлено увеличения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, однако данных недостаточно, чтобы исключить такой риск при применении кеторолака.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Женское бесплодие.

Дыхательная, торакальная и медиастинальная патология. Астма, одышка, отек легких. Кроме того, наблюдалось носовое кровотечение.

Гепатобилиарные нарушения. Гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Экссудативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, крапивница, пурпура, ангионевротический отек, потливость, буллезный дерматит, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко).

Кроме того, наблюдались многоформная эритема и повышенная чувствительность кожи к свету.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Миалгия, функциональные расстройства.

Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата. Повышенная жажда, астения, отеки, реакции и боль в месте инъекции, лихорадка, боль в груди.

Также отмечались недомогание, повышенная утомляемость и увеличение массы тела.

Лабораторные исследования. Удлинение времени кровотечения, повышенный уровень мочевины в сыворотке крови, повышенный уровень креатинина, нарушения функциональных проб печени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Амбіт® не следует смешивать в одном шприце со следующими лекарственными средствами: морфина сульфат, петидина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, гидроксизина гидрохлорид, поскольку кеторолак выпадает в осадок.

Амбіт® совместим с физиологическим раствором, 5 % раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом, раствором Плазмалит.

Совместимость кеторолака с другими лекарственными средствами неизвестна.

Упаковка. По 1 мл в ампуле. По 10 ампул в блистере; по 1 блистеру в пачке.

По 5 ампул в блистере; по 1 или 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.