Ambit®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku AMBIT® (AMBIT)

Skład:

substancja czynna: ketorolak;

1 ml roztworu zawiera ketorolaku trometamolu 30 mg;

substancje pomocnicze: etanol 96 %, sodu chloridum, acidum hydrochloridum dilutum, natrium hydroxidum, aqua pro injectione.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta bezbarwna lub jasnożółta ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe o działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym.

Kod ATC M01A B15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ketorolaku trometamol jest silnym lekiem przeciwnowotwórczym niesteroidowym (NLPZ), który wykazuje działanie przeciwbólowe. Nie jest to opioid i nie ma znanych efektów na receptory opioidowe. Mechanizm działania polega na hamowaniu układu enzymu cyklooksygenazy, co prowadzi do hamowania syntezy prostaglandyn. Po podaniu dawki przeciwbólowej wykazuje minimalne działanie przeciwzapalne.

Farmakokinetyka.

Podanie do mięśni. Po wstrzyknięciu do mięśni ketorolaku trometamol jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie stężenie szczytowe we krwi osiąga 2,2 μg/ml, osiągane średnio po 50 minutach po jednorazowej dawce 30 mg. Wpływ wieku, czynności nerek i wątroby na okres półtrwania w osoczu krwi oraz średni całkowity klirens przedstawiono w poniższej tabeli (szacowane po jednorazowej dawce ketorolaku 30 mg do mięśni).

Stosowanie dożylne. Po podaniu jednorazowej dawki 10 mg ketorolaku trometamolu w sposób dożylny średnie stężenie szczytowe w osoczu osiągało 2,4 μg/ml średnio po 5,4 minucie od podania dawki, przy końcowym okresie półwydalenia z osocza wynoszącym 5,1 godziny, średni objętość rozłożenia wynosił 0,15 l/kg, całkowity klirens osoczowy – 0,35 ml/min/kg.

Farmakokinetyka ketorolaku u ludzi po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu jest liniowa. Stężenia stacjonarne w osoczu osiągane są po podawaniu dawki co 6 godzin w ciągu jednego dnia. Przy stałym stosowaniu klirens nie ulega zmianie. Główną drogą wydalania ketorolaku i jego metabolitów jest wydalanie nerkowe: 91,4 % (średnio) podanej dawki wykrywane jest w moczu oraz 6,1 % (średnio) wydalane jest kałem.

Ponad 99 % ketorolaku wiąże się z białkami osocza w szerokim zakresie stężeń.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie umiarkowanego i silnego ostrego bólu pooperacyjnego przez krótki okres czasu.

Leczenie należy rozpoczynać wyłącznie w szpitalu. Maksymalny czas leczenia – 2 dni.

Przeciwwskazania.

Ketorolak jest przeciwwskazany:

• pacjentom, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości na ketorolak, którykolwiek z substancji pomocniczych lub inne Lekarstwa przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID) oraz pacjentom z alergicznymi reakcjami na kwas acetylosalicylowy lub inne inhibitory syntezy prostaglandyn w wywiadzie (u takich pacjentów obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne). Takie reakcje obejmowały astmę, katar sienny, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywkę;
• pacjentom z astmą oskrzelową w wywiadzie;
• dzieciom w wieku do 16 lat;
• pacjentom z aktywnym wrzodem peptycznym, niedawnym krwawieniem przewodu pokarmowego, chorobą wrzodową lub perforacją;
• jak i inne NSAID – pacjentom z ciężką niewydolnością serca, niewydolnością wątroby lub nerek;
• pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (poziom kreatyniny w surowicy > 160 μmol/l) lub pacjentom z ryzykiem rozwoju niewydolności nerek z powodu zmniejszenia objętości płynu lub odwodnienia;
• w okresie ciąży, podczas porodu i porodów, oraz w okresie karmienia piersią;
• jako środek przeciwbólowy profilaktyczny przed operacją z powodu hamowania agregacji płytek krwi oraz podczas operacji z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia;
• z powodu hamowania funkcji płytek krwi – pacjentom z podejrzeniem lub potwierdzonym krwawieniem śródczaszkowym, pacjentom z wysokim ryzykiem krwawienia lub niepełną zatrzymaniem krwawienia, a także pacjentom z wysokim ryzykiem krwawienia, takim jak diatezy krwotoczne, w tym zaburzenia krzepnięcia;
• pacjentom przyjmującym leki przeciwbakteryjne, w tym warfarynę i niskie dawki heparyny (2500–5000 jednostek co 12 godzin);
• przy jednoczesnym leczeniu kwasem acetylosalicylowym lub innymi NSAID (w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2);
• do podania neuroaksjalnego (epiduralnego lub intratekalnego) z powodu zawartości alkoholu;
• w połączeniu z okspentifilinem;
• jednoczesne leczenie z probenecydem lub solami litu;
• pacjentom z pełnym lub częściowym zespołem polipów nosa, obrzękiem naczynioruchowym lub skurczem oskrzeli.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ketorolak w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (średnio w 99,2%) i jego wiązanie nie zależy od stężenia.

Leki, których nie można przyjmować jednocześnie z ketorolakiem

Nie należy stosować ketorolaku z innymi preparatami kwasu acetylosalicylowego ani z innymi NSAID, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych z działaniem NSAID.

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza stężenie tromboksanu i wydłuża czas krwawienia. W przeciwieństwie do długotrwałego działania po przyjęciu aspiryny, funkcja płytek krwi wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po odstawieniu ketorolaku.

Nie zaleca się stosowania ketorolaku w połączeniu z lekami przeciwbakteryjnymi, takimi jak warfaryna, ponieważ jednoczesne stosowanie NSAID i leków przeciwbakteryjnych może nasilać efekt antykoagulacyjny.

Chociaż badania nie wskazują na istotny stopień interakcji między ketorolakiem a warfaryną lub heparyną, jednoczesne stosowanie ketorolaku i leków terapeutycznych wpływających na hemostazę, w tym terapeutycznych dawek leków przeciwbakteryjnych (warfaryny), niskich dawek profilaktycznych heparyny (2500–5000 jednostek co 12 godzin) i dekstranów, może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Na podstawie dostępnych danych, przy stosowaniu niektórych inhibitorów syntezy prostaglandyn obserwowano hamowanie klirensu nerkowego litu, co prowadzi do zwiększenia stężenia litu w osoczu krwi. Podczas terapii ketorolakiem odnotowano przypadki podwyższonego stężenia litu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie ketorolaku i probenecydu prowadziło do podwyższenia stężenia w osoczu i T½ ketorolaku. Zatem jednoczesne stosowanie ketorolaku i probenecydu jest przeciwwskazane.

NSAID nie należy stosować przez 8–12 dni po przyjęciu mifeprystonu, ponieważ może to zmniejszyć skuteczność mifeprystonu.

Przy jednoczesnym podaniu ketorolaku i okspentifilinu istnieje zwiększona skłonność do krwawienia.

Leki, które w połączeniu z ketorolakiem należy stosować z ostrożnością

Jak przy stosowaniu wszystkich NSAID, należy z ostrożnością stosować jednocześnie z kortykosteroidami ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Przy jednoczesnym stosowaniu NSAID z lekami przeciwpłytkowymi i selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny (SSRI) zwiększa się ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Donoszono, że niektóre inhibitory syntezy prostaglandyn zmniejszają klirens nerkowy metotreksatu i w ten sposób zwiększają jego toksyczność.

Ketorolak trometamol nie zmienia wiązania digoksyny z białkami osocza krwi. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach salicylanów (300 μg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejsza się z około 99,2% do 97,5%, co wskazuje na potencjalne podwojenie stężenia niezwiązanego ketorolaku w osoczu krwi. Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, paracetamolu, fenytoiny i tolbutamidu nie wpływają na wiązanie ketorolaku z białkami osocza krwi.

U zdrowych ochotników z normalną objętością krwi ketorolak zmniejsza efekt moczopędny furosemidu o około 20%, dlatego przy przepisywaniu ketorolaku pacjentom z niewydolnością serca konieczna jest szczególna ostrożność.

Jednoczesne stosowanie z lekami moczopędnymi może zmniejszyć efekt moczopędny i zwiększyć ryzyko nefrotoksyczności NSAID.

Jak przy stosowaniu wszystkich NSAID, należy z ostrożnością stosować jednocześnie cyklosporynę ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności.

Istnieje również ryzyko rozwoju nefrotoksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania NSAID z takrolimusem.

NSAID mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciw nadciśnieniu. Przy stosowaniu inhibitorów ACE i/lub antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z NSAID ryzyko ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (np. u odwodnionych pacjentów lub u pacjentów starszych). Dlatego takie kombinacje należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Należy odpowiednio dobrać dawkę i zwrócić uwagę na monitorowanie funkcji nerek przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania tych leków, a następnie okresowo kontrolować funkcję nerek.

NSAID mogą nasilać niewydolność serca, zmniejszać szybkość filtracji kłębuszkowej oraz zwiększać stężenie glikozydów nasercowych w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z nimi.

Przy stosowaniu ketorolaku w celu złagodzenia bólu pooperacyjnego zmniejsza się potrzeba jednoczesnego stosowania opioidowych środków przeciwbólowych.

Dane eksperymentalne wskazują, że NSAID mogą zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek związanych z przyjmowaniem chinolonów. Pacjenci przyjmujący NSAID i chinolony mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

Jednoczesne stosowanie NSAID z zidowudyną prowadzi do zwiększenia ryzyka toksyczności hematologicznej. Istnieje zwiększone ryzyko hemartrozy i hematoma u osób zakażonych HIV, które chorują na hemofilię i są leczone jednocześnie zidowudyną i ibuprofenem.

W badaniach na zwierzętach i ludziach nie stwierdzono dowodów, że ketorolak trometamol indukuje lub hamuje enzymy wątroby biorące udział w metabolizmie samego ketorolaku lub innych leków. Dlatego mało prawdopodobne jest, że ketorolak może zmieniać farmakokinetykę innych leków w wyniku mechanizmów indukcji lub hamowania enzymów.

Szczególne środki ostrożności.

Dane epidemiologiczne wskazują, że ketorolak może wiązać się z wysokim ryzykiem poważnej toksyczności przewodu pokarmowego w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ, szczególnie przy stosowaniu niezgodnym z zarejestrowanymi wskazaniami i/lub przez dłuższy czas.

Lekarze powinni wiedzieć, że u niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe pojawia się dopiero po 30 minutach od podania dożylnego lub domięśniowego.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ketorolaku z NLPZ, w tym z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 (COX-2).

Niepożądane skutki można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontrolowania objawów.

Ulceroza, krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego

Przy stosowaniu wszystkich NLPZ obserwowano krwawienia, owrzodzenia lub perforacje przewodu pokarmowego, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią, zarówno u pacjentów z wcześniejszymi objawami ostrzegawczymi, jak i bez nich, oraz u osób z wywiadem poważnych zaburzeń przewodu pokarmowego.

W niezrandomizowanym, obserwacyjnym badaniu po marketingowym w warunkach szpitalnych stwierdzono wyższe wskaźniki klinicznie istotnych krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów w wieku < 65 lat, którzy otrzymywali średnią dawkę dzienną > 90 mg ketorolaku domięśniowo, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi opioidy dożylne.

U pacjentów starszych obserwuje się zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NLPZ, szczególnie krwawień przewodu pokarmowego i perforacji, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią.

Ryzyko wystąpienia krwawień, owrzodzeń lub perforacji przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu wyższych dawek NLPZ, w tym ketorolaku dożylnie. Ryzyko zwiększa się również u pacjentów z wywiadem owrzodzeń, szczególnie z powikłaniami: krwawieniem lub perforacją, oraz u osób starszych. Ryzyko poważnych z klinicznego punktu widzenia krwawień przewodu pokarmowego jest zależne od dawki. Takim pacjentom należy rozpocząć leczenie od najniższej możliwej dawki. W takich przypadkach, jak również przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach lub innych leków zwiększających ryzyko niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego, można rozważyć dodatkowe stosowanie środków gastroprotekcyjnych, np. misoprostolu lub inhibitorów pompy protonowej. Ryzyko związane z wiekiem krwawień i perforacji przewodu pokarmowego dotyczy wszystkich NLPZ. W porównaniu z młodymi ludźmi, pacjenci starsi mają wydłużony okres półtrwania w osoczu i obniżony klirens osoczowy ketorolaku. Zaleca się dłuższy przedział dawkowania.

NLPZ należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z wywiadem chorób zapalnych jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna), ponieważ mogą one się nasilać. Pacjenci z wywiadem chorób przewodu pokarmowego, szczególnie w starszym wieku, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza na wczesnych etapach leczenia. Jeśli u pacjenta leczonego ketorolakiem dożylnie wystąpi krwawienie z przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, leczenie należy przerwać.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki zwiększające ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawień, np. kortykosteroidy stosowane do wewnątrz, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub środki antytrombotyczne (np. kwas acetylosalicylowy).

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwkrzepliwymi (np. warfaryną) jest przeciwwskazane.

Tak jak w przypadku innych NLPZ, częstość i nasilenie powikłań przewodu pokarmowego mogą wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu leczenia ketorolakiem dożylnie. Ryzyko poważnych z klinicznego punktu widzenia krwawień przewodu pokarmowego jest zależne od dawki. Dotyczy to szczególnie pacjentów starszych, którzy otrzymują średnią dawkę dzienną ketorolaku dożylnie powyżej 60 mg/dobę. Obecność wywiadu choroby wrzodowej zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju poważnych powikłań przewodu pokarmowego podczas terapii ketorolakiem.

NLPZ, w tym ketorolak, mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem rozerwania przewodu pokarmowego po zabiegach chirurgicznych. Zaleca się staranne monitorowanie i ostrożność przy stosowaniu ketorolaku po operacjach przewodu pokarmowego.

Wpływ na hemostazę

Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia krwi nie powinni otrzymywać leczenia ketorolakiem. Jednoczesne stosowanie ketorolaku u pacjentów otrzymujących terapię przeciwkrzepliwą może zwiększać ryzyko krwawienia. Nie przeprowadzono szczegółowych badań jednoczesnego stosowania ketorolaku z profilaktycznymi małymi dawkami heparyny (2500–5000 jednostek co 12 godzin) i dekstranami, dlatego taki tryb może również zwiększać ryzyko krwawienia. Pacjenci, którzy już przyjmują leki przeciwkrzepliwe lub wymagają podania małych dawek heparyny, nie powinni otrzymywać ketorolaku. Pacjentów przyjmujących inne środki wpływające negatywnie na hemostazę należy dokładnie monitorować podczas podawania ketorolaku. W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość klinicznie istotnych krwawień pooperacyjnych była mniejsza niż 1%.

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. U pacjentów z normalną funkcją krzepnięcia czas ten wzrastał, ale nie przekraczał normalnego zakresu wynoszącego 2–11 minut. W przeciwieństwie do długotrwałego działania po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego, funkcja płytek krwi wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po odstawieniu ketorolaku.

W okresie po rejestracji zgłoszono przypadki krwawień z ran pooperacyjnych związanych z nagłym dożylonym lub domięśniowym podaniem ketorolaku podczas operacji. Dlatego ketorolaku nie należy podawać pacjentom, u których przeprowadzono operacje z dużym ryzykiem krwawienia lub u których nie osiągnięto pełnej hemostazy. Należy zachować ostrożność, gdy stabilna hemostaza jest istotna, np. w przypadku zabiegów kosmetycznych lub ambulatoryjnych, resekcji gruczołu krokowego lub tonsylektomii. Przy stosowaniu ketorolaku mogą występować siniaki i inne objawy krwawienia z rany, jak również krwawienia z nosa. Przy przepisywaniu ketorolaku należy wziąć pod uwagę jego podobieństwo do innych NLPZ hamujących cyklooksygenazę i potencjalne ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów starszych.

Reakcje skórne

Podczas stosowania NLPZ bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią, w tym egzfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zapalenie nabłonka. Najwyższe ryzyko tych reakcji występuje na początku leczenia, a pierwsze objawy pojawiają się najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca terapii. Ambit® należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błon śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości.

Łupież systemowy (SLE) i mieszana choroba tkanki łącznej

U pacjentów z SLE i mieszaną chorobą tkanki łącznej istnieje możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju oponowego zapalenia mózgu.

Zatrzymanie sodu/płynu przy chorobach układu sercowo-naczyniowego i obrzękach obwodowych

Należy zachować ostrożność u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub niewydolnością serca w wywiadzie, ponieważ zgłaszano zatrzymanie płynu i obrzęki związane ze stosowaniem NLPZ.

Zatrzymanie płynu, nadciśnienie i obrzęki odnotowano u niektórych pacjentów przyjmujących NLPZ, w tym ketorolak, dlatego ketorolak należy stosować z ostrożnością u pacjentów z dekompensacją serca, nadciśnieniem tętniczym lub podobnymi chorobami.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i krążenie mózgowe

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub lekką i umiarkowaną niewydolnością serca w wywiadzie, ponieważ zgłaszano zatrzymanie płynu i obrzęki na tle terapii NLPZ.

Z wyników badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że stosowanie koksibów i niektórych NLPZ (szczególnie w wysokich dawkach) może wiązać się z niewielkim wzrostem ryzyka powstawania zjawisk trombotycznych tętniczych (np. zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu). Choć przy leczeniu ketorolakiem nie stwierdzono zwiększenia częstości zjawisk trombotycznych, takich jak zawał mięśnia sercowego, dane są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko przy stosowaniu ketorolaku.

Ketorolak należy przepisywać pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub naczyń mózgowych tylko po dokładnej ocenie wszystkich korzyści i ryzyka takiego leczenia. Tak samo należy rozważyć celowość przepisywania ketorolaku pacjentom z grupy ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, palaczy).

Pacjenci z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego, funkcji nerek i wątroby

Należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami, które mogą prowadzić do zmniejszenia objętości krwi i/lub przepływu krwi przez nerki, gdy prostaglandyny nerkowe odgrywają rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. W takich przypadkach stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może zależnie od dawki prowadzić do zmniejszenia produkcji prostaglandyn i spowodować wyraźną niewydolność nerek. Ryzyko takiej reakcji jest największe u pacjentów z zaburzeniem równowagi wodnej w wyniku utraty krwi lub silnego odwodnienia, u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek i wątroby, niewydolnością serca, u osób starszych oraz u pacjentów przyjmujących diuretyki. W tej grupie należy monitorować funkcję nerek. Zazwyczaj po odstawieniu NLPZ stan pacjenta wraca do tego, jaki był przed rozpoczęciem leczenia. Nieodpowiednie uzupełnienie utraconej podczas operacji płynu/krwi, prowadzące do hipowolemii, może być przyczyną zaburzeń czynności nerek, które mogą być nasilone przez stosowanie ketorolaku. Należy korygować zmniejszenie objętości płynu międzykomórkowego; wymagany jest staranny nadzór poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy oraz obserwacja diurezy, dopóki objętość krwi nie wróci do normy. U pacjentów poddawanych dializę nerkową klirens ketorolaku jest około dwa razy niższy niż normalnie, a końcowy okres półtrwania wydłużony około trzykrotnie.

Wpływ na nerki

Tak jak inne NLPZ, ketorolak należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wywiadem choroby nerek, ponieważ jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn. Należy zachować ostrożność, ponieważ przy stosowaniu ketorolaku i innych NLPZ obserwowano nefrotoksyczność u pacjentów z chorobami, które mogły prowadzić do zmniejszenia objętości krwi i/lub przepływu krwi przez nerki, gdy prostaglandyny nerkowe odgrywają rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki.

W takich przypadkach stosowanie ketorolaku lub innych NLPZ może zależnie od dawki prowadzić do zmniejszenia produkcji prostaglandyn i spowodować wyraźną niewydolność nerek. Do grupy ryzyka należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, hipowolemię, niewydolność serca, zaburzoną czynnością wątroby, pacjenci stosujący diuretyki oraz pacjenci w starszym wieku. Zazwyczaj po odstawieniu ketorolaku lub innych NLPZ stan pacjenta wraca do tego, jaki był przed rozpoczęciem leczenia.

Ponadto, tak jak przy innych lekach inhibitorach syntezy prostaglandyn, po stosowaniu ketorolaku trometamolu zgłaszano wzrost poziomu mocznika, kreatyniny i potasu w surowicy, które mogą wystąpić po podaniu jednej dawki leku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek: ponieważ ketorolak trometamol i jego metabolity są głównie wydalane przez nerki, nie należy podawać ketorolaku pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (kreatynina w surowicy >160 µmol/l). Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek należy dobrać niższe dawki (nie więcej niż 60 mg dziennie domięśniowo lub dożylnie) i okresowo monitorować czynność nerek.

Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby: u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby w wyniku marskości klirens ketorolaku i końcowy okres półtrwania nie ulegają klinicznie istotnym zmianom.

Możliwe jest wzrost jednego lub kilku parametrów badań wątrobowych. Te odchylenia mogą być przemijające, pozostawać bez zmian lub postępować, jeśli leczenie trwa. W kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów obserwowano wzrost ALAT lub AST (ponad trzykrotnie wyższy niż norma). Jeśli wystąpią objawy kliniczne wskazujące na zaburzenie czynności wątroby lub widoczne objawy systemowe, należy przerwać stosowanie ketorolaku.

Reakcje anafilaktyczne (anafilakto-idne)

Reakcje anafilaktyczne (anafilakto-idne) (np. anafilaksja, skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, wysypka, hipotensja tętnicza, obrzęk krtani i obrzęk naczynioruchowy) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z wcześniej stwierdzoną wrażliwością na kwas acetylosalicylowy, inne NLPZ lub ketorolak dożylnie, jak i u tych, u których wcześniej nie obserwowano reakcji nadwrażliwości. Te reakcje mogą wystąpić u osób z obrzękiem naczynioruchowym, reakcjami skurczowymi oskrzeli w wywiadzie (np. z astmą) lub polipami nosa. Takie reakcje anafilakto-idne jak anafilaksja mogą mieć śmiertelny skutek. Dlatego ketorolak nie powinien być stosowany u pacjentów z wywiadem astmy, u pacjentów z pełnym lub częściowym zespołem polipów nosa, obrzękiem lub skurczem oskrzeli.

Środki ostrożności związane z płodnością

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów syntezy cyklooksygenazy/prostaglandyn, stosowanie ketorolaku może negatywnie wpływać na płodność; nie zaleca się stosowania kobietom planującym zajść w ciążę. Kobiety mające problemy z poczęciem lub poddawane badaniom z powodu bezpłodności, powinny przerwać stosowanie ketorolaku.

Zatrzymanie płynu i obrzęki

Zatrzymanie płynu, nadciśnienie i obrzęki odnotowano u niektórych pacjentów przyjmujących ketorolak, dlatego ketorolak należy stosować z ostrożnością u pacjentów z dekompensacją serca, nadciśnieniem tętniczym lub podobnymi chorobami.

Zaleca się zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu z lekami hamującymi syntezę prostaglandyn, ponieważ zmniejszają one klirens nerkowy metotreksatu i w ten sposób zwiększają jego toksyczność.

Uzależnienie i nadużywanie leków

Ketorolak nie powoduje uzależnienia. Nie obserwowano żadnych objawów związanych z odstawieniem leku po nagłym przerwaniu stosowania ketorolaku dożylnie.

Środek ten zawiera 10 obj.% etanolu (alkoholu), tj. 100 mg/ml, co odpowiada 3 ml piwa, 1,25 ml wina w dawce. Jest szkodliwy dla pacjentów z alkoholizmem. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących piersią, dzieci, pacjentów z chorobami wątroby i chorych na padaczkę.

1 ml roztworu do wstrzykiwań ketorolaku trometamolu zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, tj. praktycznie bez sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ze względu na udowodniony wpływ NLPZ na układ sercowo-naczyniowy płodu (wczesne zamknięcie przewodu tętniczego) ketorolak jest przeciwwskazany w okresie ciąży, porodów lub poronień.

Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania ketorolaku u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach i królikach w dawkach toksycznych dla matki nie stwierdzono działania teratogennego. U szczurów zaobserwowano wydłużenie czasu ciąży i/lub opóźnienie porodów. Zarejestrowano wady wrodzone po stosowaniu NLPZ u ludzi, jednak ich częstość jest niska i nie obserwuje się żadnej wyraźnej tendencji.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionu i płodu. Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad serca i gastroschizy po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnych stadiach ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wad sercowo-naczyniowych wzrasta z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu leczenia. W eksperymentach na zwierzętach stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do przed- i poimplantacyjnych utrat i śmierci embrionu i płodu. Ponadto zgłaszano zwiększoną liczbę wad wrodzonych, w tym chorób sercowo-naczyniowych, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie ketorolaku może powodować oligohydramnios w wyniku zaburzeń czynności nerek płodu. Może to wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zazwyczaj odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto zgłaszano zwężenie przewodu tętniczego po leczeniu w II trymestrze, które zazwyczaj ustępuje po odstawieniu leku. Dlatego w I i II trymestrze ciąży ketorolak nie powinien być przepisywany bez pilnej potrzeby.

Jeśli ketorolak stosuje kobieta próbująca zajść w ciążę lub w I i II trymestrze ciąży, dawka powinna być jak najniższa, a czas leczenia jak najkrótszy.

Monitorowanie prenatalne oligohydramniosu i zwężenia przewodu tętniczego należy rozważyć po wpływie ketorolaku przez kilka dni, począwszy od 20. tygodnia ciąży. Stosowanie leku Ambit® należy przerwać, jeśli stwierdzono oligohydramnios lub zwężenie przewodu tętniczego.

W III trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą sprzyjać rozwojowi u płodu następujących zaburzeń:

• toksyczności sercowo-płucnej (przeczesne zwężenie/zamknięcie otwartego przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);

• zaburzeń czynności nerek (patrz wyżej);

• na końcu ciąży u matki i noworodka:

• możliwość wydłużenia czasu krwawienia, ponieważ efekt przeciwzakrzepowy może występować nawet przy małych dawkach;

• hamowanie skurczowości macicy, co może prowadzić do opóźnionych lub przedłużonych porodów.

Zatem ketorolak jest przeciwwskazany w III trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Wykazano, że ketorolak i jego metabolity przechodzą do płodu i mleka u zwierząt. W niskiej stężeniu ketorolak wykryto w mleku matki, dlatego jest przeciwwskazany dla matek karmiących piersią.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów może występować zawroty głowy, senność, zmęczenie, zaburzenia wzroku, ból głowy, zawroty głowy, bezsenność lub depresja po zastosowaniu ketorolaku. Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni kierować pojazdami ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Ketorolak przeznaczony jest do wstrzykiwania wewnątrzmięśniowego lub do bolusowego wstrzykiwania dożylnego. Bolusowe dawki dożylne należy podawać przez nie krótszy niż 15 sekund. Ketorolaku nie należy stosować do podania do przestrzeni okołomózgowej ani do przestrzeni podpajęczynówkowej.

Czas początku działania przeciwbólowego po wstrzyknięciu jest podobny i wynosi około 30 minut, z maksymalną intensywnością działania w ciągu 1–2 godzin. Średnia długość trwania analgezji wynosi 4–6 godzin.

Dawkowanie i jego korektę należy dostosować do nasilenia bólu oraz odpowiedzi organizmu na lek.

Bezpośrednie wstrzykiwanie wewnątrzmięśniowe lub dożylne wielokrotnych dawek dziennych ketorolaku nie powinno trwać dłużej niż 2 dni, ponieważ przy dłuższym stosowaniu zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Doświadczenie w zakresie długotrwałego stosowania jest ograniczone, ponieważ większość pacjentów przechodziła na doustne leczenie lub nie wymagała już terapii przeciwbólowej.

Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontrolowania objawów.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa ketorolaku wynosi 10 mg, po czym należy podawać dawki 10–30 mg co 4–6 godzin (jeśli konieczne). W wczesnym okresie pooperacyjnym ketorolak można w razie potrzeby podawać co 2 godziny. Należy przepisać najniższą skuteczną dawkę. Całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 90 mg u młodszych pacjentów, 60 mg – u pacjentów starszych, pacjentów z niewydolnością nerek oraz pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg. Maksymalny czas leczenia nie powinien przekraczać 2 dni.

Pacjentom o masie ciała mniejszej niż 50 kg należy zmniejszyć dawkę.

Możliwe jest jednoczesne stosowanie opioidowych środków przeciwbólowych (morfiny, petydyny) w celu osiągnięcia optymalnego efektu przeciwbólowego w wczesnym okresie pooperacyjnym, gdy ból jest najbardziej ostry. Ketorolak nie wpływa negatywnie na wiązanie się opioidów z receptorami i nie nasila przytłumienia oddychania ani działania uspokajającego leków opioidowych. W połączeniu z wewnątrzmięśniowym/wewnątrzżylnym podawaniem ketorolaku dawka opioidu w ciągu doby jest zazwyczaj niższa niż zwykle. Niemniej jednak należy brać pod uwagę działania niepożądane opioidów, szczególnie po zabiegach chirurgicznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób starszych zwiększone jest ryzyko poważnych skutków działań niepożądanych. Jeśli stosowanie leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ) jest konieczne, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas. W trakcie terapii NLPZ należy regularnie monitorować występowanie krwawień z przewodu pokarmowego. Całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 60 mg.

Zaburzenia funkcji nerek

Lek jest przeciwwskazany w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia funkcji nerek. W przypadku mniej nasilonych zaburzeń należy zmniejszyć dawkowanie (nie więcej niż 60 mg/dobę dożylnie lub wewnątrzmięśniowo).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie zostały ustalone. Dlatego ketorolaku nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 16 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy

Jednorazowe przedawkowanie ketorolaku w różnym czasie powodowało ból brzucha, nudności, wymioty, nadmierne oddychanie, wrzody jelitowe i/lub zapalenie żołądka erozyjne oraz zaburzenia funkcji nerek, które ustępowały po odstawieniu leku.

Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu NLPZ mogą wystąpić nadciśnienie, ostra niewydolność nerek, przytłumienie oddychania i śpiączka, choć takie objawy pojawiają się rzadko.

Dodatkowo możliwe są ból głowy, ból w nadbrzuszu, dezorientacja, pobudzenie, senność, zawroty głowy, szumy w uszach i omdlenia, a także rzadkie przypadki biegunki lub pojedyncze napady drgawkowe.

Zarejestrowano reakcje anafilaktyczne po podaniu dawek terapeutycznych NLPZ, które mogą również wystąpić w przypadku przedawkowania.

Leczenie

Pacjenci powinni otrzymać leczenie objawowe oraz leczenie wspomagające funkcje życiowe po przedawkowaniu NLPZ. Nie istnieje specyficzny antydotum. Dializa nie prowadzi do istotnego usunięcia ketorolaku z krwi ze względu na silne wiązanie z białkami osocza.

Jeśli przedawkowanie, które może spowodować toksyczność, zostanie wykryte w ciągu pierwszej godziny, można stosować węgiel aktywny lub przepłukanie żołądka jako terapię u dorosłych pacjentów w przypadku zagrożenia życia.

Ponadto należy zapewnić odpowiednie wydalanie z moczem. Należy również monitorować funkcje wątroby i nerek. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 4 godziny po przyjęciu ilości leku, która może spowodować toksyczność. W przypadku wystąpienia nawracających lub długotrwałych napadów drgawkowych należy stosować diazepan. Możliwe jest również zastosowanie innych zabiegów terapeutycznych w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Efekty uboczne.

Okres po marketingowy

Następujące niepożądane efekty mogą występować u pacjentów otrzymujących ketorolak dożylne; częstość nie jest znana, ponieważ dotyczy to dobrowolnych zgłoszeń z populacji nieokreślonej liczebności.

Ze strony przewodu pokarmowego. Najczęściej obserwowane działania niepożądane mają charakter przewodu pokarmowego. Może wystąpić wrzód trawienny, wrzód, perforacja lub krwawienie przewodu pokarmowego, czasem śmiertelne, szczególnie u osób starszych. Zgłaszano nudności, wymioty, biegunkę, zaparcia, dyspepsję, ból/niekomfort brzucha, melenu, wymioty krwią, stomatytę, wrzodziejącą stomatytę, odbijanie, wzdęcia, zapalenie przełyku, wrzód przewodu pokarmowego, krwawienia z odbytu, zapalenie trzustki, suchość w ustach, uczucie przepełnienia żołądka, nasilenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna. Rzadziej obserwowano zapalenie żołądka.

Zakażenia. Meningit jawnikowy (szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak SLE, mieszane choroby tkanki łącznej), z objawami takimi jak sztywność mięśni szyi, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub dezorientacja.

Ze strony krwi i układu limfatycznego. Trombocytopenia. Ponadto obserwowano purpurę, neutropenię, agranulocytozę, anemię aplastyczną i anemię hemolityczną.

Ze strony układu immunologicznego. Anafilaksja, reakcje anafilaktyczne, podobne do anafilaksji reakcje anafilaktyczne, które mogą mieć śmiertelny skutek; reakcje nadwrażliwości, takie jak skurcz oskrzeli, rumień, wysypka, hipotensja, obrzęk krtani.

Takie reakcje są możliwe u osób z obrzękiem naczynioruchowym, z przeszłością reakcji oskrzelowych (np. z astmą lub polipami nosa).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Anoreksja, hiperkaliemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne. Myślenie patologiczne, depresja, bezsenność, niepokój, nerwowość, reakcje psychotyczne, nietypowe sny, halucynacje, euforia, zaburzenia koncentracji, senność.

Obserwowano dezorientację i pobudzenie.

Ze strony układu nerwowego. Ból głowy, zawroty głowy, drgawki, parestezje, hiperkineza, zmiana wrażliwości smaku.

Ze strony narządów wzroku. Zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego.

Ze strony narządów słuchu. Odczucie ciągłego szumu w uszach, utrata słuchu, zawroty głowy.

Ze strony nerek i układu moczowego. Ostra niewydolność nerek, zwiększenie częstości oddawania moczu, zapalenie nerek międzykomórkowych, zespół nerczycowy, zatrzymanie moczu, oliguria, zespół hemolityczno-mocznicowy, ból w boku (z lub bez krwi w moczu, z lub bez azotemii). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów syntezy prostaglandyn, zgłaszano objawy niewydolności nerek, w tym podwyższenie stężenia kreatyniny i potasu podczas stosowania ketorolaku, które mogą wystąpić po podaniu jednej dawki leku dożylnej.

Ze strony serca. Kołatanie serca, bradykardia, niewydolność serca.

Ze strony układu naczyniowego. Nadciśnienie, niedociśnienie, siniaki, rumień, bladość, krwawienia z ran pooperacyjnych.

Na podstawie badań klinicznych i epidemiologicznych, stosowanie koksibów i niektórych NSAID (szczególnie w dużych dawkach) może być związane z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia zdarzeń trombotycznych tętniczych (np. zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu). Choć w leczeniu z użyciem ketorolaku nie stwierdzono zwiększenia częstości zjawisk trombotycznych, takich jak zawał mięśnia sercowego, dane są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko przy stosowaniu ketorolaku.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Niepłodność u kobiet.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia. Astma, duszność, obrzęk płuc. Ponadto obserwowano krwawienie z nosa.

Zaburzenia hepatobilinarne. Zapalenie wątroby, żółtaczka cholesteryczna, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Dermatyt egfoliatywny, wysypka makulopapularna, świąd, pokrzywka, purpura, obrzęk naczynioruchowy, potliwość, dermatyt pęcherzowy, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (bardzo rzadko).

Dodatkowo obserwowano różnorodną rumień, rumień wielopostaciowy i podwyższoną wrażliwość na światło skóry.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bóle mięśni, zaburzenia czynnościowe.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania leku. Przesyt, osłabienie, obrzęki, reakcje i ból w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, ból w klatce piersiowej.

Dodatkowo obserwowano niedobitność, zwiększoną zmęczalność i przyrost masy ciała.

Badania laboratoryjne. Wydłużony czas krwawienia, podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności wątroby.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ambit® nie powinien być mieszany w jednym strzykawce z następującymi lekami: siarczan morfiny, hydrochloropeydyna, hydrochloroprometazyna, hydrochlorohydroksyzyna, ponieważ ketorolak wytrąci się w osad.

Ambit® jest zgodny z roztworem fizjologicznym, 5% roztworem dekstrozy, roztworem Ringera, roztworem Ringera z laktem, roztworem Plasmalyte.

Zgodność ketorolaku z innymi lekami nie jest znana.

Opakowanie. 1 ml w ampułce. 10 ampułek w blisterze; 1 blister w opakowaniu.

5 ampułek w blisterze; 1 lub 2 blistry w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowska 74.