Ambit®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AMBIT® (AMBIT)

Composizione:

principio attivo: chetorolac;

1 ml di soluzione contiene chetorolac trometamolo 30 mg;

eccipienti: etanolo 96%, sodio cloruro, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido incolore o giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01A B15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il chetorolac trometamolo è un potente farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che dimostra attività analgesica. Non è un oppioide e non ha effetti noti sui recettori oppioidi. Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibizione del sistema dell'enzima cicloossigenasi, inibendo così la sintesi delle prostaglandine. Quando somministrato alla dose analgesica, esercita un'azione antinfiammatoria minima.

Farmacocinetica.

Somministrazione intramuscolare. Dopo somministrazione intramuscolare, il chetorolac trometamolo viene assorbito rapidamente e completamente; la concentrazione plasmatica media massima di 2,2 µg/ml viene raggiunta mediamente entro 50 minuti dopo una dose singola di 30 mg. L'effetto dell'età e della funzionalità renale ed epatica sulla semivita finale nel plasma e sul clearance totale medio è riportato nella tabella sottostante (valutato dopo una dose singola di chetorolac 30 mg per via intramuscolare).

Somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 10 mg di chetorolac trometamolo, la concentrazione plasmatica media massima raggiungeva 2,4 µg/ml mediamente dopo 5,4 minuti dall’assunzione della dose, con un'emivita terminale plasmatica di 5,1 ore, un volume medio di distribuzione di 0,15 l/kg e una clearance plasmatica totale di 0,35 ml/min/kg.

La farmacocinetica del chetorolac nell'uomo dopo somministrazione singola o ripetuta è lineare. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio vengono raggiunte dopo la somministrazione di una dose ogni 6 ore nell'arco di un giorno. Con l'uso prolungato, la clearance non cambia. La via principale di eliminazione del chetorolac e dei suoi metaboliti è renale: il 91,4 % (in media) della dose somministrata viene recuperato nelle urine e il 6,1 % (in media) viene eliminato attraverso le feci.

Oltre il 99 % del chetorolac è legato alle proteine plasmatiche in un ampio intervallo di concentrazioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto postoperatorio di intensità moderata e severa per un periodo di tempo limitato.

La terapia deve essere iniziata solo in ambiente ospedaliero. La durata massima del trattamento è di 2 giorni.

Controindicazioni.

Il ketorolac è controindicato:

• nei pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al ketorolac, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri FANS, e nei pazienti con reazioni allergiche ad acido acetilsalicilico o ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine (in questi pazienti sono state osservate reazioni anafilattiche gravi). Tali reazioni comprendono asma, rinite, angioedema o orticaria;
• nei pazienti con asma bronchiale in anamnesi;
• nei bambini di età inferiore ai 16 anni;
• nei pazienti con ulcera peptica attiva, emorragia gastrointestinale recente, malattia ulcerosa o perforazione;
• come tutti i FANS, nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, insufficienza epatica o renale;
• nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (livello di creatinina nel siero superiore a 160 µmol/l) o nei pazienti a rischio di sviluppare insufficienza renale a causa di riduzione del volume di liquidi o disidratazione;
• durante la gravidanza, il travaglio e il parto, e durante l’allattamento al seno;
• come analgesico profilattico preoperatorio a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica e durante l’intervento chirurgico a causa dell’aumentato rischio di emorragia;
• a causa dell’inibizione della funzione piastrinica, nei pazienti con sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, nei pazienti con alto rischio di emorragia o con emorragia non completamente arrestata, nonché nei pazienti con alto rischio emorragico, come diatesi emorragiche, compresi disturbi della coagulazione;
• nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, compresi warfarin ed eparina a basse dosi (2500–5000 unità ogni 12 ore);
• in associazione con acido acetilsalicilico o altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2);
• per somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale) a causa del contenuto di alcol;
• in combinazione con oxpentifylline;
• concomitante con probenecid o sali di litio;
• nei pazienti con sindrome nasale polipoidea completa o parziale, angioedema o broncospasmo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il ketorolac si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%) e il suo legame non dipende dalla concentrazione.

Medicinali che non devono essere assunti contemporaneamente al ketorolac

Il ketorolac non deve essere utilizzato con altri farmaci contenenti acido acetilsalicilico o con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, poiché in tal caso il rischio di effetti indesiderati gravi associati all’azione dei FANS può aumentare.

Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce la concentrazione di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’effetto prolungato dopo assunzione di acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dopo l’interruzione del ketorolac.

Non è raccomandato l’uso del ketorolac in associazione con anticoagulanti come il warfarin, poiché l’uso concomitante di FANS e anticoagulanti può causare un potenziamento dell’effetto anticoagulante.

Sebbene gli studi non indichino un’interazione significativa tra ketorolac e warfarin o eparina, l’uso contemporaneo di ketorolac e farmaci terapeutici che influenzano l’emostasi, inclusi dosi terapeutiche di anticoagulanti (warfarin), dosi profilattiche basse di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani, può essere associato a un aumentato rischio di emorragia.

Dati disponibili indicano che con l’uso di alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine si osserva una riduzione della clearance renale del litio, portando ad un aumento della concentrazione plasmatica di litio. Durante la terapia con ketorolac sono stati segnalati casi di concentrazioni elevate di litio nel plasma.

L’uso concomitante di ketorolac e probenecid ha portato ad un aumento dei livelli plasmatici e della semivita (T½) del ketorolac. Pertanto, l’associazione di ketorolac e probenecid è controindicata.

I FANS non devono essere utilizzati entro 8–12 giorni dall’assunzione di mifepristone, poiché potrebbe ridursi l’efficacia di quest’ultimo.

La somministrazione contemporanea di ketorolac e oxpentifylline comporta un aumentato rischio di emorragia.

Medicinali che devono essere usati con cautela in combinazione con il ketorolac

Come con tutti i FANS, si raccomanda cautela nell’uso concomitante con corticosteroidi a causa dell’aumentato rischio di emorragia gastrointestinale.

L’uso concomitante di FANS con agenti antiaggreganti e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale.

È stato riportato che alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine riducono la clearance renale del metotrexato, aumentandone così la tossicità.

Il ketorolac trometamolo non altera il legame del digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che a concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml) il legame del ketorolac diminuisce approssimativamente dal 99,2% al 97,5%, dimostrando un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di ketorolac non legato. Le concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche.

In volontari sani con normale volume ematico, il ketorolac riduce l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è necessaria quando si somministra ketorolac a pazienti con scompenso cardiaco.

L’uso concomitante con diuretici può ridurre l’effetto diuretico e aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS.

Come con tutti i FANS, si raccomanda cautela nell’uso concomitante con ciclosporina a causa dell’aumentato rischio di nefrotossicità.

Esiste anche un rischio di nefrotossicità quando i FANS sono utilizzati in associazione con tacrolimus.

I FANS possono attenuare l’effetto di diuretici e di altri farmaci antipertensivi. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e/o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II con FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile, in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio, pazienti disidratati o anziani). Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela, specialmente nei pazienti anziani. È necessario un adeguato titolazione e un attento monitoraggio della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento concomitante, con controlli periodici successivi.

I FANS possono peggiorare lo scompenso cardiaco, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici di glicosidi cardiaci quando usati in associazione con questi ultimi.

L’uso di ketorolac per il sollievo del dolore postoperatorio riduce la necessità di utilizzo concomitante di analgesici oppioidi.

Dati sperimentali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associate all’uso di chinoloni. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un rischio aumentato di sviluppare convulsioni.

L’uso concomitante di FANS con zidovudina comporta un aumento del rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematoma nei pazienti con infezione da HIV che soffrono di emofilia e che sono trattati contemporaneamente con zidovudina e ibuprofene.

Negli studi su animali e sull’uomo non ci sono prove che il ketorolac trometamolo induca o inibisca gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo del ketorolac stesso o di altri farmaci. È quindi improbabile che il ketorolac alteri la farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi di induzione o inibizione enzimatica.

Caratteristiche d'uso.

I dati epidemiologici indicano che il chetorolaco può essere associato a un elevato rischio di tossicità gastrointestinale grave rispetto ad altri FANS, in particolare quando utilizzato al di fuori delle indicazioni registrate e/o per periodi prolungati.

I medici devono sapere che in alcuni pazienti l'effetto analgesico si manifesta solo dopo 30 minuti dall'amministrazione endovenosa o intramuscolare.

È necessario evitare l'uso concomitante di chetorolaco con FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve necessario al controllo dei sintomi.

Ulcerazioni, emorragie e perforazioni del tratto gastrointestinale

Con l'uso di tutti i FANS sono state osservate emorragie, ulcerazioni o perforazioni gastrointestinali, in alcuni casi con esito fatale, anche in assenza di sintomi premonitori o di anamnesi di gravi disturbi gastrointestinali.

In uno studio osservazionale post-marketing non randomizzato in ambito ospedaliero, si è osservato un aumento dell'incidenza di emorragie gastrointestinali clinicamente gravi nei pazienti di età < 65 anni che ricevevano una dose giornaliera media > 90 mg di chetorolaco per via intramuscolare, rispetto ai pazienti trattati con oppioidi per via parenterale.

Nei pazienti anziani si osserva un aumento della frequenza di reazioni avverse legate all'uso di FANS, in particolare emorragie e perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale.

Il rischio di emorragia, ulcerazione o perforazione gastrointestinale aumenta con dosi più elevate di FANS, inclusa l'amministrazione endovenosa di chetorolaco. Il rischio aumenta anche nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. A tali pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile. In questi casi, così come in caso di assunzione di aspirina a basso dosaggio o di altri farmaci con aumentato rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, si può considerare l'uso concomitante di agenti gastroprotettori, come misoprostolo o inibitori della pompa protonica. Il rischio legato all'età per emorragie e perforazioni gastrointestinali è comune a tutti i FANS. Rispetto ai giovani, i pazienti anziani hanno un'emivita plasmatica più lunga e un clearance plasmatico ridotto del chetorolaco. Si raccomanda un intervallo di somministrazione più prolungato.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare. I pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, specialmente se anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), soprattutto all'inizio del trattamento. Se un paziente in trattamento con chetorolaco endovenoso sviluppa emorragia gastrointestinale o ulcere, il trattamento deve essere interrotto.

Particolare cautela è richiesta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, ad esempio corticosteroidi sistemici, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o agenti antitrombotici (ad esempio aspirina).

L'uso concomitante con anticoagulanti (come warfarin) è controindicato.

Come per altri FANS, la frequenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali possono aumentare con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con chetorolaco endovenoso. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. Ciò vale in particolare per i pazienti anziani che ricevono una dose media giornaliera di chetorolaco endovenoso superiore a 60 mg/giorno. La presenza di ulcera peptica in anamnesi aumenta la probabilità di sviluppare gravi complicanze gastrointestinali durante la terapia con chetorolaco.

I FANS, inclusi il chetorolaco, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di chetorolaco dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Effetto sull'omeostasi ematica

I pazienti con disturbi della coagulazione non devono ricevere trattamento con chetorolaco. L'uso concomitante di chetorolaco in pazienti in terapia anticoagulante può aumentare il rischio di emorragia. Non sono stati condotti studi dettagliati sull'uso concomitante di chetorolaco con basse dosi profilattiche di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) e dextrani, pertanto tale regime potrebbe aumentare il rischio di emorragia. I pazienti già in trattamento con anticoagulanti o che necessitano di somministrazione di basse dosi di eparina non devono ricevere chetorolaco. Nei pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'omeostasi ematica, è necessario un attento monitoraggio durante l'amministrazione di chetorolaco. Negli studi clinici controllati, la frequenza di emorragie postoperatorie clinicamente significative è stata inferiore all'1%.

Il chetorolaco inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. In pazienti con normale funzione emorragica, il tempo di sanguinamento aumentava, ma non superava l'intervallo normale di 2–11 minuti. A differenza dell'effetto prolungato dopo assunzione di aspirina, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dall'interruzione del chetorolaco.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati episodi di emorragia dalle ferite postoperatorie associati alla somministrazione parenterale urgente di chetorolaco endovenoso o intramuscolare durante l'intervento chirurgico. Pertanto, il chetorolaco non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi con alto rischio di emorragia o nei quali non è stata completamente arrestata l'emorragia. È necessaria cautela quando un emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in interventi estetici o ambulatoriali, resezione della prostata o tonsillectomia. Con l'uso di chetorolaco si possono osservare ematomi e altri segni di emorragia dalla ferita, nonché epistassi. Nella prescrizione del chetorolaco, si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee

Con l'uso di FANS sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee, talvolta con esito fatale, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con la maggior parte dei casi che si manifestano entro il primo mese di terapia. Ambit® deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia mista del tessuto connettivo

Nei pazienti con LES e malattia mista del tessuto connettivo è possibile un aumentato rischio di meningite asettica.

Ritenzione di sodio/fluido in pazienti con malattie cardiovascolari e edemi periferici

È necessaria cautela nei pazienti con ipertensione e/o insufficienza cardiaca in anamnesi, poiché sono stati riportati ritenzione di liquidi ed edemi in seguito all'uso di FANS.

Ritenzione di liquidi, ipertensione ed edemi sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano FANS, inclusi il chetorolaco; pertanto, il chetorolaco deve essere usato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o malattie simili.

Effetto sul sistema cardiovascolare e sulla circolazione cerebrale

È necessario monitorare attentamente i pazienti con ipertensione arteriosa e/o lieve o moderata insufficienza cardiaca in anamnesi, poiché sono stati riportati ritenzione di liquidi ed edemi durante la terapia con FANS.

Secondo dati di studi clinici ed epidemiologici, l'uso di coxib e di alcuni FANS (specialmente a dosi elevate) può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto miocardico o ictus). Sebbene con il trattamento con chetorolaco non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come l'infarto miocardico, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio con l'uso di chetorolaco.

Il chetorolaco deve essere somministrato a pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica documentata, malattie delle arterie periferiche e/o vascolari cerebrali solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi di tale trattamento. Analogamente, si deve valutare attentamente l'opportunità di prescrivere chetorolaco a pazienti a rischio cardiovascolare (ad esempio con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumatori).

Pazienti con alterazioni del sistema cardiovascolare, renale ed epatico

È necessario usare cautela nei pazienti con patologie che possono portare a riduzione del volume ematico e/o del flusso sanguigno renale, quando le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In tali casi, l'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può dose-dipendentemente ridurre la produzione di prostaglandine e indurre insufficienza renale evidente. Il rischio di tale reazione è maggiore nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio idrico dovute a perdita di sangue o grave disidratazione, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale ed epatica, insufficienza cardiaca, nei pazienti anziani e in quelli che assumono diuretici. In questo gruppo è necessario monitorare la funzionalità renale. Generalmente, dopo l'interruzione del trattamento con FANS, lo stato del paziente ritorna a quello precedente all'inizio della terapia. Un'inadeguata correzione della perdita di liquidi/sangue durante l'intervento chirurgico, che causa ipovolemia, può portare a disfunzione renale, che può essere aggravata dall'uso di chetorolaco. È necessario correggere la riduzione del volume extracellulare; è richiesto un attento monitoraggio dei livelli ematici di urea e creatinina e dell'escrezione urinaria finché il volume ematico non sia normalizzato. Nei pazienti sottoposti a dialisi renale, il clearance del chetorolaco è circa due volte inferiore al normale e il periodo di emivita terminale è aumentato di circa tre volte.

Effetto sui reni

Come per altri FANS, il chetorolaco deve essere usato con cautela nei pazienti con alterata funzionalità renale o con anamnesi di malattia renale, poiché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine. È necessaria cautela, poiché con l'uso di chetorolaco e di altri FANS sono state osservate nefrotossicità in pazienti con patologie che possono portare a riduzione del volume ematico e/o del flusso sanguigno renale, quando le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale.

In tali casi, l'uso di chetorolaco o di altri FANS può dose-dipendentemente ridurre la produzione di prostaglandine e indurre insufficienza renale evidente. I pazienti a rischio includono quelli con alterata funzionalità renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, alterata funzionalità epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. Generalmente, dopo l'interruzione del trattamento con chetorolaco o con altri FANS, lo stato del paziente ritorna a quello precedente all'inizio della terapia.

Inoltre, come con altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, con l'uso di trometamolo chetorolaco sono stati riportati aumenti dell'urea ematica, della creatinina e del potassio, che possono manifestarsi anche dopo una singola dose del farmaco.

Uso in pazienti con alterata funzionalità renale: poiché il trometamolo chetorolaco e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni, il chetorolaco non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni renali moderate o gravi (creatinina ematica >160 µmol/l). Nei pazienti con lieve alterazione della funzionalità renale si raccomandano dosi inferiori (non più di 60 mg al giorno per via intramuscolare o endovenosa) e un controllo periodico della funzionalità renale.

Uso in pazienti con malattie epatiche: nei pazienti con alterata funzionalità epatica dovuta a cirrosi, il clearance del chetorolaco e il periodo di emivita terminale non cambiano clinicamente in modo significativo.

È possibile un aumento di uno o più parametri delle prove di funzionalità epatica. Tali alterazioni possono essere transitorie, rimanere stabili o progredire se il trattamento continua. Negli studi clinici controllati, meno dell'1% dei pazienti ha mostrato un aumento di ALT o AST (più di tre volte superiore al normale). Se compaiono sintomi clinici indicativi di alterata funzionalità epatica o manifestazioni sistemiche evidenti, l'uso di chetorolaco deve essere interrotto.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi)

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe e angioedema) possono manifestarsi sia in pazienti con sensibilità preesistente all'aspirina, ad altri FANS o al chetorolaco endovenoso, sia in soggetti senza precedenti reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni sono possibili in soggetti con anamnesi di angioedema, reazioni broncospastiche (ad esempio asma) o polipi nasali. Reazioni anafilattoidi come l'anafilassi possono avere esito fatale. Pertanto, il chetorolaco non deve essere somministrato a pazienti con asma in anamnesi, con sindrome completa o parziale di polipi nasali, edema o broncospasmo.

Misure di sicurezza relative alla fertilità

Come con altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, l'uso di chetorolaco può influire negativamente sulla fertilità; non è raccomandato per donne che desiderano concepire. Le donne con problemi di fertilità o in esame per sterilità devono interrompere l'uso di chetorolaco.

Ritenzione di liquidi ed edema

Ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano chetorolaco; pertanto, il chetorolaco deve essere usato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o malattie simili.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di metotrexato con farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, poiché questi riducono il clearance renale del metotrexato e ne aumentano la tossicità.

Abuso e dipendenza da farmaci

Il chetorolaco non causa dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza dopo l'interruzione improvvisa del chetorolaco endovenoso.

Questo medicinale contiene il 10% vol. di etanolo (alcol), cioè 100 mg/ml, equivalente a 3 ml di birra, 1,25 ml di vino per dose. È dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. È necessario cautela nell'uso in donne in gravidanza e in allattamento, bambini e pazienti con malattie epatiche o epilessia.

1 ml di soluzione iniettabile di trometamolo chetorolaco contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa dell'effetto dimostrato dei FANS sul sistema cardiovascolare fetale (precoce chiusura del dotto arterioso), il chetorolaco è controindicato durante la gravidanza, il travaglio e il parto.

Non è stata confermata la sicurezza dell'uso di chetorolaco in donne in gravidanza. Negli studi su ratti e conigli, a dosi tossiche per la madre, non è stata osservata azione teratogena. Nei ratti si è osservato un prolungamento della gestazione e/o ritardo del parto. Sono state registrate anomalie congenite con l'uso di FANS nell'uomo, ma la loro frequenza è bassa e non si osserva alcuna tendenza evidente.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione e del feto. I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento. Negli esperimenti sugli animali, l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato a perdite pre- e post-impianto e alla morte dell'embrione e del feto. Inoltre, sono stati riportati aumenti di malformazioni congenite, comprese malattie cardiovascolari, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di chetorolaco può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione dello stesso. Inoltre, sono stati riportati restringimenti del dotto arterioso dopo il trattamento nel II trimestre, che in genere si risolvono dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, durante il I e II trimestre di gravidanza, il chetorolaco non deve essere somministrato senza stretta necessità.

Se il chetorolaco viene somministrato a donne che cercano di concepire o durante il I e II trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Un monitoraggio prenatale di oligoidramnios e restringimento del dotto arterioso deve essere considerato dopo esposizione a chetorolaco per alcuni giorni, a partire dalla 20ª settimana di gestazione. L'uso del medicinale Ambit® deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios o restringimento del dotto arterioso.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono favorire lo sviluppo nel feto di seguenti alterazioni:

• tossicità cardio-polmonare (precoce restringimento/chiusura del dotto arterioso aperto e ipertensione polmonare);

• disfunzione renale (vedi sopra);

• verso la fine della gravidanza, nella madre e nel neonato:*

• possibile aumento del tempo di sanguinamento, poiché l'effetto antiaggregante può manifestarsi anche a basse dosi;

• inibizione della contrattilità uterina, che può portare a travaglio ritardato o prolungato.

Pertanto, il chetorolaco è controindicato nel III trimestre di gravidanza.

Allattamento

È stato dimostrato che chetorolaco e i suoi metaboliti passano al feto e nel latte nelle animali. In basse concentrazioni, il chetorolaco è stato riscontrato nel latte materno umano; pertanto, è controindicato per le madri che allattano.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti possono manifestarsi capogiri, sonnolenza, affaticamento, disturbi visivi, cefalea, vertigini, insonnia o depressione dopo l'uso di chetorolaco. Se tali disturbi si verificano, i pazienti non devono guidare veicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il ketorolac è indicato per somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo. Le dosi endovenose in bolo devono essere somministrate in un tempo non inferiore a 15 secondi. Il ketorolac non deve essere utilizzato per somministrazione epidurale o spinale.

L’inizio dell’effetto analgesico dopo iniezione è simile per entrambe le vie di somministrazione e si verifica entro circa 30 minuti, con intensità massima raggiunta tra 1 e 2 ore. La durata media dell’analgesia è di 4–6 ore.

La scelta e l’aggiustamento della dose devono essere effettuati in base all’intensità del dolore e alla risposta individuale al farmaco.

La somministrazione intramuscolare o endovenosa ripetuta di ketorolac non deve superare i 2 giorni, poiché un uso prolungato aumenta il rischio di effetti indesiderati. L’esperienza con un trattamento prolungato è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti viene in genere passata alla terapia orale oppure non necessita più di terapia analgesica.

La probabilità di effetti indesiderati può essere ridotta al minimo somministrando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi.

Adulti

La dose iniziale raccomandata di ketorolac è di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg ogni 4–6 ore (se necessario). Nel periodo postoperatorio immediato, il ketorolac può essere somministrato ogni 2 ore se necessario. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose giornaliera totale non deve superare i 90 mg nei pazienti giovani, 60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare 2 giorni.

Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg, la dose deve essere ridotta.

È possibile l’uso concomitante di analgesici oppioidi (come morfina, petidina) per ottenere un effetto analgesico ottimale nel periodo postoperatorio precoce, quando il dolore è più acuto. Il ketorolac non interferisce con il legame agli oppioidi recettoriali e non potenzia la depressione respiratoria o l’effetto sedativo dei farmaci oppioidi. Quando utilizzato in combinazione con somministrazione intramuscolare/endovenosa di ketorolac, la dose giornaliera di oppioide è generalmente inferiore rispetto al normale. Tuttavia, gli effetti indesiderati degli oppioidi devono comunque essere considerati, specialmente in seguito a interventi chirurgici.

Pazienti anziani

Negli anziani il rischio di effetti indesiderati gravi è aumentato. Se l’uso di un FANS è considerato necessario, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Durante la terapia con FANS, si deve monitorare regolarmente il paziente per la comparsa di emorragie gastrointestinali. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg.

Compromissione della funzionalità renale

Il farmaco è controindicato in caso di compromissione renale da moderata a grave. In caso di alterazioni meno gravi della funzionalità renale, la dose deve essere ridotta (non superiore a 60 mg/die per via endovenosa o intramuscolare).

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite. Pertanto, il ketorolac non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio singolo di ketorolac ha causato, in diversi casi, dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva e alterazioni della funzionalità renale, che sono regredite dopo l’interruzione del farmaco.

Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Possono manifestarsi ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma dopo assunzione di FANS, sebbene tali sintomi siano rari.

Inoltre, possono verificarsi cefalea, dolore epigastrico, disorientamento, eccitazione, sonnolenza, capogiri, acufeni e perdita di coscienza, nonché diarrea rara o singole convulsioni.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi dopo assunzione di dosi terapeutiche di FANS, che possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio.

Trattamento

I pazienti devono ricevere un trattamento sintomatico e di supporto delle funzioni vitali dopo un sovradosaggio di FANS. Non esiste un antidoto specifico. La dialisi non determina un’eliminazione significativa del ketorolac dal sangue a causa dell’elevato legame alle proteine plasmatiche.

Se il sovradosaggio, potenzialmente tossico, viene riconosciuto entro la prima ora, può essere utilizzato carbone attivo o lavanda gastrica come terapia nei pazienti adulti in caso di rischio per la vita.

Inoltre, si deve garantire un adeguato diuresi. Si deve anche monitorare la funzionalità epatica e renale, e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 4 ore dopo l’assunzione di una quantità di farmaco potenzialmente tossica. In caso di convulsioni ripetute o prolungate, si deve utilizzare diazepam. Altri interventi terapeutici possono essere adottati in base alle condizioni cliniche del paziente.

Effetti indesiderati.

Periodo post-marketing

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi nei pazienti che ricevono ketorolac per via endovenosa; la frequenza è sconosciuta poiché si tratta di segnalazioni volontarie provenienti da una popolazione di dimensioni indefinite.

Apparato gastrointestinale. Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcera peptica, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta letali, specialmente negli anziani. Sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, stitichezza, dispepsia, dolore/disagio addominale, melena, emesi ematica, stomatite, stomatite ulcerosa, eruttazione, meteorismo, esofagite, ulcera gastrointestinale, emorragia rettale, pancreatite, secchezza orale, sensazione di pienezza gastrica, peggioramento del colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Raramente è stato osservato gastrite.

Infezioni. Meningite asettica (in particolare in pazienti con disturbi autoimmuni preesistenti come lupus eritematoso sistemico, malattie miste del tessuto connettivo), con sintomi quali rigidità della nuca, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento.

Sangue e sistema linfatico. Trombocitopenia. Inoltre, sono stati osservati porpora, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia emolitica.

Sistema immunitario. Anafilassi, reazioni anafilattoidi simili all'anafilassi, che possono avere esito fatale; reazioni di ipersensibilità come broncospasmo, vampate, eruzioni cutanee, ipotensione, edema della laringe.

Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con angora angioneurotica o con anamnesi di reazioni broncospastiche (ad esempio asma o polipi nasali).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici. Pensiero patologico, depressione, insonnia, ansia, nervosismo, reazioni psicotiche, sogni insoliti, allucinazioni, euforia, difficoltà di concentrazione, sonnolenza.

Sono stati osservati confusione mentale e agitazione.

Sistema nervoso. Cefalea, capogiri, convulsioni, parestesie, ipercinesia, alterazione del gusto.

Organi della vista. Disturbi visivi, offuscamento della vista, neurite ottica.

Organi dell'udito. Sensazione di rumore costante nell'orecchio, perdita dell'udito, vertigini.

Renale e apparato urinario. Insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica, ritenzione urinaria, oliguria, sindrome emolitico-uremica, dolore laterale (con o senza ematuria, con o senza azotemia). Inoltre, come per altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, sono stati riportati segni di insufficienza renale, inclusi, ma non limitati a, aumento dei livelli di creatinina e potassio durante il trattamento con ketorolac, che possono manifestarsi già dopo una singola dose endovenosa del farmaco.

Cuore. Palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca.

Sistema vascolare. Ipertensione, ipotensione, ematomi, vampate, pallore, emorragie da ferite post-operatorie.

Sulla base di studi clinici ed epidemiologici, l'uso di coxib e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto miocardico o ictus). Sebbene durante il trattamento con ketorolac non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come l'infarto miocardico, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio con l'uso di ketorolac.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie. Infertilità femminile.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Asma, dispnea, edema polmonare. Inoltre, è stata osservata emorragia nasale.

Patologie epatobiliari. Epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Dermatite esfoliativa, eruzione maculopapulosa, prurito, orticaria, porpora, angioedema, sudorazione, dermatite bollosa, inclusi sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raramente).

Inoltre, sono state osservate eritema multiforme e ipersensibilità alla luce.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Mialgia, disturbi funzionali.

Patologie generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione. Eccessiva sete, astenia, edemi, reazioni e dolore nel sito di iniezione, febbre, dolore toracico.

Sono stati inoltre riportati malessere generale, affaticamento e aumento di peso.

Esami di laboratorio. Prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento dell'urea ematica, aumento della creatinina, alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Ambit® non deve essere mescolato nello stesso siringa con i seguenti medicinali: solfato di morfina, cloridrato di petidina, cloridrato di prometazina, cloridrato di idrossizina, poiché il ketorolac precipita.

Ambit® è compatibile con soluzione fisiologica, soluzione di destrosio al 5%, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer lattato, soluzione di Plasmalyte.

La compatibilità del ketorolac con altri medicinali non è nota.

Confezione. 1 ml in una fiala. 10 fiale in un blister; 1 blister in una confezione.

5 fiale in un blister; 1 o 2 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AT «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.