Алмирал®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЛМИРАЛ® (ALMIRAL)

Состав:

действующее вещество: diclofenac;

3 мл раствора (1 ампула) содержат: диклофенак натрия 75 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль, спирт бензиловый, натрия формальдегидсульфоксилат, натрия метабисульфит (Е 223), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Код АТХ М01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Алмирал**®** – нестероидный препарат с выраженным обезболивающим/противовоспалительным действием. Он является ингибитором простагландинсинтетазы (циклооксигеназы). Диклофенак натрия in vitro в концентрациях, эквивалентных тем, которые достигаются у человека, не подавляет биосинтез протеогликанов в хрящевой ткани. При одновременном применении с опиоидами для купирования послеоперационной боли Алмирал**®** существенно уменьшает потребность в опиоидах.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После введения 75 мг диклофенака внутримышечной инъекцией абсорбция начинается немедленно, а средняя максимальная концентрация в плазме крови, составляющая приблизительно 2,558±0,968 мкг/мл (2,5 мкг/мл ≡ 8 мкмоль/л), достигается примерно через 20 минут. Объем абсорбции линейно пропорционален величине дозы.

При внутривенной инфузии 75 мг диклофенака в течение 2 часов средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет приблизительно 1,875±0,436 мкг/мл (1,9 мкг/мл ≡ 5,9 мкмоль/л). Более короткая продолжительность инфузии приводит к более высокой максимальной концентрации в плазме, тогда как более длительные инфузии приводят к установлению плато концентрации, пропорционального скорости инфузии, через 3–4 часа. В отличие от данных при пероральном применении, при использовании суппозиториев или внутримышечном введении концентрация в плазме крови быстро снижается сразу после достижения пиковых значений.

Биодоступность.

Площадь под кривой концентрации (AUC) после внутримышечного или внутривенного введения примерно в два раза выше, чем после перорального или ректального введения, поскольку эти пути введения позволяют избежать метаболизма при первом прохождении через печень.

Распределение.

99,7 % диклофенака связывается с белками, главным образом с альбумином (99,4 %).

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где максимальная концентрация достигается через 2–4 часа после достижения пикового уровня в плазме крови. Ожидаемый период полувыведения из синовиальной жидкости составляет от 3 до 6 часов. Через 2 часа после достижения пикового уровня в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости превышает его концентрацию в плазме и остаётся выше в течение 12 часов.

Диклофенак был обнаружен в низкой концентрации (100 нг/мл) в грудном молоке у одной кормящей женщины. Предполагаемое количество препарата, поступающего в организм ребёнка с грудным молоком, составляет 0,03 мг/кг/сут.

Метаболизм.

Биотрансформация диклофенака происходит частично путём глюкуронидации интактной молекулы, но в основном — путём однократного и многоступенчатого гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большинство из которых превращаются в глюкуронидные конъюгаты. Два из этих фенольных метаболитов являются биологически активными, однако их активность значительно ниже, чем у диклофенака.

Выведение.

Общий системный клиренс диклофенака в плазме крови составляет 263±56 мл/мин (среднее значение ± SD). Терминальный период полувыведения в плазме составляет 1–2 часа. Четыре метаболита, включая два активных, также имеют короткий период полувыведения из плазмы — 1–3 часа. Около 60 % введённой дозы выводится с мочой в виде глюкуронидного конъюгата интактной молекулы и в виде метаболитов, большинство из которых также превращаются в глюкуронидные конъюгаты. Менее 1 % выводится в неизменённом виде. Остаток дозы элиминируется в виде метаболитов с желчью через кал.

Специальные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Различий в абсорбции, метаболизме или экскреции препарата в зависимости от возраста пациента не наблюдалось, за исключением того, что у пяти пациентов пожилого возраста 15-минутная внутривенная инфузия привела к концентрации в плазме, на 50 % превышающей таковую у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении обычного режима дозирования не следует ожидать накопления неизменённого активного вещества, исходя из кинетики препарата после однократного применения. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин уровни гидроксиметаболитов в плазме крови примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Однако метаболиты окончательно выводятся с желчью.

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени кинетика и метаболизм диклофенака аналогичны таковым у пациентов без заболеваний печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат при внутримышечном введении предназначен для лечения:

• воспалительных и дегенеративных форм ревматизма, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, спондилоартрита, вертебрального болевого синдрома, несуставного ревматизма;
• острых приступов подагры;
• почечной и желчной колики;
• боли и отека после травм и операций;
• тяжелых приступов мигрени.

Препарат при введении в виде внутривенных инфузий предназначен для лечения или профилактики послеоперационной боли.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к действующему веществу, натрия метабисульфиту или к любым другим компонентам препарата;
• Кровотечение или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе, связанная с предыдущим лечением нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
• Активная форма язвенной болезни/кровотечения или рецидивирующая язвенная болезнь/кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизода подтвержденной язвы или кровотечения);
• III триместр беременности;
• Как и другие НПВС, диклофенак также противопоказан пациентам, у которых применение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов провоцирует приступы бронхиальной астмы, ангионевротического отека, крапивницы или острого ринита;
• Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит);
• Печеночная недостаточность;
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина <15 мл/мин/1,73 м²);
• Застойная сердечная недостаточность (NYHA II–IV);
• Высокий риск развития послеоперационных кровотечений, нарушений свертываемости крови, нарушений гемостаза, гематологических нарушений или цереброваскулярных кровотечений;
• Лечение периоперационной боли при аортокоронарном шунтировании (или использовании аппарата искусственного кровообращения);
• Ишемическая болезнь сердца у пациентов с стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда;
• Цереброваскулярные заболевания у пациентов, перенесших инсульт или имевших эпизоды транзиторных ишемических атак;
• Заболевания периферических артерий.

В данной лекарственной форме препарат противопоказан детям.

Только для внутривенного применения.

• Одновременное применение НПВС или антикоагулянтов (включая низкие дозы гепарина).
• Наличие в анамнезе геморрагического диатеза, подтвержденного или подозреваемого цереброваскулярного кровотечения в анамнезе.
• Операции, связанные с высоким риском кровотечения.
• Бронхиальная астма в анамнезе.
• Умеренные или тяжелые нарушения функции почек (креатинин сыворотки крови >160 мкмоль/л).
• Гиповолемия или обезвоживание любой этиологии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ниже приведены взаимодействия, наблюдавшиеся при применении раствора для инъекций и/или других лекарственных форм диклофенака.

Литий. При одновременном применении диклофенак может повышать концентрации лития в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровней лития в сыворотке крови.

Дигоксин. При одновременном применении диклофенак может повышать концентрации дигоксина в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Диуретики и антигипертензивные средства. Как и другие НПВС, совместное применение диклофенака с диуретиками и антигипертензивными средствами (например, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) может привести к снижению их антигипертензивного эффекта из-за ингибирования синтеза сосудорасширяющих простагландинов. Таким образом, такую комбинацию следует применять с осторожностью, а пациенты, особенно пожилые, должны находиться под тщательным наблюдением по артериальному давлению. Пациенты должны получать адекватную гидратацию, рекомендуется также мониторинг функции почек после начала сопутствующей терапии и на регулярной основе после нее, особенно при применении диуретиков и ингибиторов АПФ, с учетом повышенного риска нефротоксичности.

Препараты, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию. Совместное лечение калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом или триметопримом может быть связано с повышением уровней калия в сыворотке крови, поэтому мониторинг состояния пациентов следует проводить чаще.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку совместное введение может повысить риск кровотечения. Хотя влияние диклофенака на активность антикоагулянтов не выявлено, имеются отдельные данные о повышении риска кровотечения у пациентов, получающих диклофенак и антикоагулянты одновременно.

Поэтому для уверенности, что никакие изменения в дозировке антикоагулянтов не потребуются, рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов. Как и другие НПВС, диклофенак в высоких дозах может временно подавлять агрегацию тромбоцитов.

Другие НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, и кортикостероиды. Совместное введение диклофенака и других системных НПВС или кортикостероидов может повысить риск желудочно-кишечного кровотечения или язв. Следует избегать одновременного применения двух или более НПВС.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Совместное введение системных НПВС и СИОЗС может повысить риск кровотечения в желудочно-кишечном тракте.

Антидиабетические препараты. Клинические исследования показали, что диклофенак можно применять совместно с пероральными антидиабетическими средствами без влияния на их клиническую эффективность. Однако известны отдельные случаи как гипогликемического, так и гипергликемического действия, требующие изменения дозировки антидиабетических средств во время лечения диклофенаком. При таких состояниях необходим мониторинг уровня глюкозы в крови, что является мерой предосторожности при сопутствующей терапии.

Также имеются отдельные сообщения о случаях метаболического ацидоза при одновременном применении с диклофенаком, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек.

Метотрексат. Диклофенак может подавлять клиренс метотрексата в почечных канальцах, что приводит к повышению уровня метотрексата. При введении НПВС, включая диклофенак, менее чем за 24 часа до лечения метотрексатом рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку может возрастать концентрация метотрексата в крови и увеличиваться токсичность этого вещества. Зарегистрированы случаи серьезной токсичности, когда метотрексат и НПВС, включая диклофенак, применялись с интервалом менее 24 часов. Это взаимодействие опосредовано накоплением метотрексата в результате нарушения почечной экскреции в присутствии НПВС.

Циклоспорин. Диклофенак, как и другие НПВС, может усиливать нефротоксичность циклоспорина за счет влияния на простагландины почек. В связи с этим его следует применять в более низких дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

Такролимус. При применении НПВС с такролимусом возможен повышенный риск нефротоксичности, что может быть опосредовано через почечные антипростагландиновые эффекты НПВС и ингибитора кальциневрина.

Антибактериальные хинолоны. Имеются отдельные данные о судорогах, которые могут быть результатом совместного применения хинолонов и НПВС. Это может наблюдаться у пациентов как с наличием, так и без эпилепсии или судорог в анамнезе. Таким образом, следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении хинолонов пациентам, уже получающим НПВС.

Фенитоин. При одновременном применении фенитоина с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови в связи с ожидаемым увеличением экспозиции фенитоина.

Колестирамин и колестипол. Эти препараты могут вызывать задержку или снижение всасывания диклофенака. Таким образом, рекомендуется назначать диклофенак не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения колестирамина/колестипола.

Сердечные гликозиды. Одновременное применение сердечных гликозидов и НПВС может усугубить сердечную недостаточность, уменьшить скорость клубочковой фильтрации и повысить уровни гликозидов в плазме крови.

Мифепристон. НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после применения мифепристона, поскольку НПВС могут ослабить его эффект.

Ингибиторы CYP2C9. Необходима осторожность при одновременном назначении диклофенака с ингибиторами CYP2C9 (например, вориконазолом), что может привести к значительному увеличению максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака.

Индукторы CYP2C9. Необходима осторожность при одновременном назначении диклофенака с индукторами CYP2C9 (например, рифампицином). Это может привести к значительному увеличению концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака.

Особенности применения.

Общие.

Нежелательные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы в течение наименьшего возможного срока, необходимого для контроля симптомов.

Следует избегать применения препарата Алмирал**®** с системными НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, из-за отсутствия какой-либо синергической пользы и возможного развития дополнительных побочных эффектов.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста. В частности, пациентам пожилого возраста со слабым здоровьем и пациентам с низким показателем массы тела рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы.

Как и при применении других НПВС, без предварительной сенсибилизации диклофенаком могут возникать аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные.

Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Коуниса — серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда. Симптомы таких реакций могут включать боль в груди, возникающую в сочетании с аллергической реакцией на диклофенак.

Как и другие НПВС, Алмирал**®** благодаря своим фармакодинамическим свойствам может маскировать признаки и симптомы инфекции.

Метабисульфит натрия в растворе для инъекций также может вызывать отдельные тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Следует строго соблюдать рекомендации по внутримышечному введению, чтобы избежать побочных реакций в месте инъекции, которые могут привести к мышечной слабости, мышечному параличу, гипестезии, медикаментозной эмболии (синдрому Николау) и некрозу в месте инъекции.

Реакции в месте инъекции.

Сообщалось о реакциях в месте инъекции после внутримышечного введения диклофенака, включая некроз в месте инъекции и медикаментозную эмболию, также известную как синдром Николау (особенно после непреднамеренного подкожного введения). При внутримышечном введении диклофенака следует соблюдать правильный выбор иглы и технику инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

При применении всех НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (рвота кровью, мелена), образования язв или перфорации, которые могут быть летальными и возникают в любое время во время лечения как с предшествующими симптомами, так и без них, а также при наличии в анамнезе серьезных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти явления, как правило, имеют более серьезные последствия у пациентов пожилого возраста. Если у пациентов, получающих диклофенак, наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения или образование язв, применение препарата необходимо прекратить.

Как и при применении всех НПВС, включая диклофенак, требуется тщательный медицинский контроль; особую осторожность следует соблюдать при назначении диклофенака пациентам с симптомами, указывающими на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, или с наличием в анамнезе язвы желудка или кишечника, кровотечения или перфорации. Риск желудочно-кишечных кровотечений, образования язв или перфораций повышается при увеличении дозы НПВС, включая диклофенак, а также у пациентов с наличием в анамнезе язвы, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации.

Пациенты пожилого возраста имеют повышенную частоту нежелательных реакций при применении НПВС, особенно таких как желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, которые могут быть летальными.

Чтобы уменьшить риск токсического влияния на желудочно-кишечный тракт у пациентов с язвой в анамнезе, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пациентов пожилого возраста, лечение следует начинать и поддерживать наименьшими эффективными дозами.

Для таких пациентов, а также для больных, которым требуется сопутствующее применение лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), или других лекарственных средств, которые, вероятно, повышают риск нежелательного действия на желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с применением защитных лекарственных средств (например, ингибиторов протонной помпы или мизопростола).

Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечении в желудочно-кишечном тракте). Также требуется осторожность у пациентов, получающих сопутствующие препараты, которые могут повысить риск язвы или кровотечения, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Тщательный медицинский контроль и особую осторожность следует соблюдать при назначении диклофенака пациентам с язвенным колитом или болезнью Крона, поскольку их состояние может ухудшиться.

НПВС, включая диклофенак, могут быть связаны с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный контроль и осторожность при применении диклофенака после желудочно-кишечной операции.

Влияние на печень.

Требуется тщательный медицинский контроль, если Алмирал**®** назначается пациентам с нарушением функции печени, поскольку их состояние может усугубиться.

Как и при применении других НПВС, включая диклофенак, уровень одного или нескольких печеночных ферментов может повышаться. При длительном лечении препаратом Алмирал**®** в качестве профилактической меры следует назначать регулярный контроль функции печени.

Если нарушения функции печени сохраняются или ухудшаются, если клинические признаки или симптомы могут быть связаны с прогрессирующими заболеваниями печени или если наблюдаются другие проявления (например, эозинофилия, сыпь), применение препарата Алмирал**®** следует прекратить.

Течение заболеваний, таких как гепатиты, может проходить без продромальных симптомов.

Требуется осторожность при применении Алмирал**®** пациентам с печеночной порфирией из-за возможного провоцирования приступа.

Влияние на почки.

Поскольку при лечении НПВС, включая диклофенак, сообщалось о задержке жидкости и отеках, особое внимание следует уделять пациентам с нарушением функции сердца или почек, артериальной гипертензией в анамнезе, пациентам пожилого возраста, больным, получающим сопутствующую терапию диуретиками или препаратами, которые существенно влияют на функцию почек, и пациентам с существенным снижением внеклеточного объема жидкости по любой причине, например до или после серьезного хирургического вмешательства. В таких случаях в качестве профилактической меры рекомендуется мониторинг функции почек. Прекращение терапии обычно приводит к возвращению к состоянию, предшествовавшему лечению.

Влияние на кожу.

В связи с применением НПВС, включая диклофенак, очень редко регистрировались серьезные реакции со стороны кожи (некоторые из них были летальными), включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. По-видимому, наибольший риск развития этих реакций наблюдается в начале курса терапии, в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Применение препарата Алмирал**®** необходимо прекратить при первых признаках кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или любых других признаков повышенной чувствительности.

Системная красная волчанка (СКВ) и смешанные заболевания соединительной ткани.

У пациентов с СКВ и смешанными заболеваниями соединительной ткани может наблюдаться повышенный риск развития асептического менингита.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты.

Назначать диклофенак пациентам с существенными факторами риска сердечно-сосудистых явлений (например, артериальная гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) можно только после тщательной клинической оценки. Поскольку сердечно-сосудистые риски диклофенака могут возрастать с увеличением дозы и продолжительности лечения, его следует применять как можно короче и в наименьшей эффективной дозе. Следует периодически пересматривать необходимость применения диклофенака пациентом для облегчения симптомов и ответ на терапию. Применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет.

Для пациентов с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности легкой или умеренной степени необходимо проводить соответствующий мониторинг и давать рекомендации, поскольку при применении НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отеков.

Применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сутки) и в течение длительного времени, может быть связано с незначительным увеличением риска развития артериальных тромботических событий (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, стойкой ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием диклофенак назначать не рекомендуется; при необходимости применения возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы и только в дозе не более 100 мг в сутки. Подобную оценку следует провести перед началом длительного лечения пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых явлений (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курением).

Пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения серьезных случаев (боль в груди, одышка, слабость, нарушение речи), которые могут возникнуть в любое время. В этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на гематологические показатели.

При длительном применении препарата, как и других НПВС, рекомендуется мониторинг анализа крови.

Как и другие НПВС, диклофенак может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушениями гемостаза, геморрагическим диатезом или гематологическими нарушениями.

Астма в анамнезе.

У пациентов с бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, с отеком слизистой оболочки носа (назальные полипы), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими, похожими на ринит симптомами) чаще, чем у других, возникают реакции на НПВС, схожие с обострением астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/анальгетическая астма), отек Квинке или крапивница. В связи с этим таким больным рекомендованы специальные предостережения (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также относится к пациентам с аллергией на другие вещества, проявляющейся кожными реакциями, зудом или крапивницей.

Как и другие препараты, подавляющие активность простагландинсинтетазы, диклофенак натрия и другие НПВП могут спровоцировать развитие бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, или у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе.

Фертильность у женщин.

Применение препарата Алмирал**®** может привести к нарушению фертильности у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, которые могут испытывать трудности с зачатием, или у тех, кто проходит обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Алмирал**®**.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

В I и II триместрах беременности препарат Алмирал**®** можно назначать только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, только в минимальной эффективной дозе, продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно. Как и другие НПВС, препарат противопоказан в последнем триместре беременности (возможное подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидышей и/или риске развития сердечных пороков и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков увеличился с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Не исключено, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. У животных было показано, что введение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению пре- и постимплантационных потерь и летальности эмбриона/плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза, была зарегистрирована повышенная частота различных пороков развития, включая со стороны сердечно-сосудистой системы. Начиная с 20-й недели беременности, применение диклофенака может привести к олигогидрамниону вследствие дисфункции почек плода. Это может произойти вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения терапии. Если диклофенак применяется женщинам, планирующим беременность, или в I триместре беременности, доза препарата должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче. После воздействия диклофенака в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели беременности, следует рассмотреть вопрос о доакушерском мониторинге олигогидрамниона. Применение диклофенака следует прекратить, если выявлен олигогидрамнион.

В III триместре беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод следующим образом:

• сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек (см. выше).

На мать и новорожденного, а также в конце беременности:

• возможны удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может наблюдаться даже при очень низких дозах;
• подавление сокращений матки, приводящее к задержке или удлинению родов.

Таким образом, Алмирал**®** противопоказан в III триместре беременности.

Период лактации. Как и другие НПВП, диклофенак проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Таким образом, чтобы избежать нежелательного влияния на новорожденного, Алмирал**®** не следует применять в период лактации.

Фертильность. Как и другие НПВС, Алмирал**®** может повлиять на фертильность женщины. Препарат не следует рекомендовать женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим трудности с зачатием, или тем, кто проходил обследование по поводу бесплодия, следует прекратить применение препарата Алмирал**®**.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Пациентам, у которых во время лечения препаратом Алмирал**®** наблюдаются нарушения зрения, головокружение, вертиго, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять в наименьших эффективных дозах в течение кратчайшего срока, с учетом цели лечения у каждого конкретного пациента.

Взрослые

Препарат Алмирал**®**, раствор для инъекций, не применять более чем 2 дня. При необходимости лечение можно продолжить таблетками или суппозиториями диклофенака.

Внутримышечная инъекция

С целью предотвращения повреждения нервных или других тканей в месте внутримышечной инъекции необходимо соблюдать следующие правила.

Доза обычно составляет 75 мг (1 ампула) в сутки, которую следует вводить путем глубокой инъекции в верхний наружный квадрант большой ягодичной мышцы. В тяжелых случаях (например, при коликах) суточную дозу можно увеличить до двух инъекций по 75 мг с интервалом в несколько часов (по одной инъекции в каждую ягодицу). В качестве альтернативы раствору 75 мг для инъекций можно комбинировать с другими лекарственными формами диклофенака (например, таблетками или суппозиториями) до максимальной суммарной суточной дозы 150 мг диклофенака натрия.

При приступе мигрени клинический опыт ограничен случаями первоначального применения 1 ампулы 75 мг; дозу следует вводить при возможности сразу же после применения суппозиториев по 100 мг в тот же день (при необходимости). Общая суточная доза не должна превышать 175 мг в первый день.

Нет доступных данных о применении препарата Алмирал**®** для лечения приступов мигрени более одного дня.

Внутривенные инфузии

Непосредственно перед началом внутривенной инфузии Алмирал**®** следует развести в 100–500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Оба раствора необходимо буферизовать раствором натрия бикарбоната (0,5 мл 8,4 % раствора или 1 мл 4,2 %). Использовать можно только прозрачные растворы.

Алмирал**®**, раствор для инъекций, не следует вводить в виде внутривенной болюсной инъекции.

Рекомендуемые альтернативные режимы дозирования препарата Алмирал**®**, раствора для инъекций:

• для лечения умеренной и тяжелой послеоперационной боли 75 мг следует вводить непрерывно от 30 минут до 2 часов; при необходимости лечение можно повторить через 4–6 часов, но доза не должна превышать 150 мг в сутки;
• для профилактики послеоперационной боли через 15 минут – 1 час после хирургического вмешательства следует ввести нагрузочную дозу 25–50 мг, после чего применять непрерывную инфузию примерно 5 мг/час до максимальной суточной дозы 150 мг.

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста фармакокинетика препарата Алмирал**®** не ухудшается до клинически значимой степени, НПВС следует применять с особой осторожностью у таких пациентов, которые, как правило, более склонны к развитию нежелательных реакций. В частности, для ослабленных пациентов пожилого возраста или пациентов с низким показателем массы тела рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы (см. также раздел «Особенности применения»); также пациентов необходимо обследовать на предмет желудочно-кишечных кровотечений при лечении НПВС.

Рекомендуемая максимальная суточная доза препарата Алмирал**®** составляет 150 мг.

Дети

Диклофенак в лекарственной форме раствора для инъекций противопоказан для применения у детей.

Передозировка.

Симптомы. Типичная клиническая картина последствий передозировки диклофенака отсутствует. Передозировка может вызвать такие симптомы, как головная боль, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, головокружение, дезориентация, возбуждение, кома, сонливость, шум в ушах, потеря сознания или судороги. При тяжелом отравлении возможна острая почечная недостаточность и поражение печени.

Лечение.

В течение 1 часа после приема потенциально токсического количества препарата внутрь следует рассмотреть возможность применения активированного угля. Кроме того, у взрослых следует рассмотреть возможность промывания желудка в течение 1 часа после приема потенциально токсического количества препарата. При частых или продолжительных судорогах необходимо внутривенно ввести диазепам. В зависимости от клинического состояния пациента могут быть показаны и другие меры. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочные реакции на препарат указаны по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/10000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Нижеуказанные нежелательные эффекты включают те, которые связаны с введением препарата Алмирал**®** при краткосрочном и длительном применении.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемию), агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — повышенная чувствительность, анафилактическая и анафилактоидная реакция (включая артериальную гипотензию и шок); очень редко — ангионевротический отек (включая отек лица).

Психические расстройства: очень редко — дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность и другие психические расстройства.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; редко — сонливость, утомляемость; очень редко — парестезия, нарушение памяти, судороги, тревожность, тремор, асептический менингит, нарушение вкусовых ощущений, инсульт; частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение чувствительности, общее недомогание.

Со стороны органов зрения: очень редко — нарушение зрения, помутнение зрения, диплопия; частота неизвестна — неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто — головокружение; очень редко — шум в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердца: очень редко — ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; частота неизвестна — синдром Койнаса.

Со стороны сосудистой системы: очень редко — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, васкулит.

Дыхательная, грудная и средостенная система: редко — бронхиальная астма (включая одышку); очень редко — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, метеоризм, анорексия; редко — гастрит, желудочно-кишечные кровотечения, рвота с примесью крови, геморрагическая диарея, мелена, язва желудка или кишечника с кровотечением или без него, либо с перфорацией (иногда со смертельным исходом, особенно у пожилых пациентов), которые могут привести к развитию перитонита; очень редко — колит (включая геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона); запор; стоматит (в том числе язвенный стоматит); глоссит; нарушения со стороны пищевода; мембранные стриктуры кишечника; панкреатит.

Печеночно-желчные нарушения: часто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко — молниеносный гепатит, гепатонекроз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; редко — крапивница; очень редко — буллезная сыпь, экзема, эритема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла), эксфолиативный дерматит, выпадение волос, реакция фоточувствительности, пурпура, аллергическая пурпура, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — острое повреждение почек (острая почечная недостаточность), гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, некроз сосочков почек.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: часто — реакция в месте инъекции, боль, уплотнение; редко — отек; частота неизвестна — некроз в месте инъекции; очень редко — абсцесс в месте инъекции; частота неизвестна — медикаментозная эмболия (синдром Николау).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — импотенция.

Доказано повышенный риск тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт), связанный с применением диклофенака, особенно при высоких терапевтических дозах (150 мг в сутки) и длительном применении.

Нарушения зрения.

Такие нарушения зрения, как нарушение остроты зрения, ухудшение зрения и диплопия, являются побочными эффектами применения НПВП и, как правило, обратимы после отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом нарушений зрения является ингибирование синтеза простагландинов и других родственных соединений, которые, нарушая регуляцию ретинального кровотока, способствуют развитию визуальных нарушений. При появлении таких симптомов во время лечения диклофенаком необходимо провести офтальмологическое обследование для исключения других возможных причин.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Алмирал**®**, раствор для инъекций, нельзя смешивать с другими растворами для инъекций.

Упаковка. Ампулы по 75 мг/3 мл: по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке, по 1 или 2 упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медохеми Лимитед / Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Агиос Атанасиос, промышленная зона, ул. Иапету, 48, Лимассол, 4101, Кипр /
Agios Athanassios Industrial Area, Iapetou 48, Limassol, 4101, Cyprus.