Алкеран

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Алкерантм (Alkeran^®)

Состав:

действующее вещество: мелфалан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит мелфалана 2 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, Опадрай Белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «A» с одной стороны и «GX EH3» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Мелфалан. Код АТС L01A A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлорэтильных групп обеспечивает алкилирование путем ковалентного связывания с 7-азотом гуанина в ДНК, приводящее к образованию поперечных связей между двумя цепями молекулы ДНК и нарушению репликации клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Абсорбция перорального мелфалана значительно варьируется по времени появления препарата в плазме крови и достижения пика его плазменной концентрации.

По данным исследований, средняя абсолютная биодоступность мелфалана составляет 56–85 %.

Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативной терапией, мелфалан можно применять внутривенно.

В ходе исследования с участием 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе от 0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, максимальная плазменная концентрация (в диапазоне от 87 до 350 нг/мл) достигалась в течение 0,5–2 часов.

Прием таблеток Алкеран\® сразу после еды увеличивает время достижения пиковой концентрации препарата в плазме крови и уменьшает площадь под кривой «концентрация/время» на 39–54 %.

Распределение

Мелфалан минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. В нескольких образцах спинномозговой жидкости количество препарата оказалось ниже предела измерения. Низкая концентрация в ликворе (~10 % от плазменной) наблюдалась в одном клиническом исследовании при лечении детей высокими дозами препарата.

Выведение

У 13 пациентов, получавших пероральный мелфалан в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения препарата из плазмы крови составлял 90 ± 57 мин. В течение 24 часов с мочой выделилось 11 % препарата. У 18 пациентов, получавших пероральный мелфалан в дозе 0,2–0,25 мг/кг массы тела, средний период полувыведения составлял 1,12 ± 0,15 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс мелфалана может снижаться у пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пожилые пациенты

Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана не выявлено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

• Множественная миелома;
• поздние стадии аденокарциномы яичников;
• рак молочной железы: мелфалан отдельно или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у пациентов на поздних стадиях рака молочной железы;
• истинная полицитемия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Иммунокомпрометированным больным не рекомендуется введение вакцин, содержащих живые микроорганизмы (см. раздел «Особенности применения»).

Внутривенное введение высоких доз мелфалана в сочетании с налидиксовой кислотой может привести к летальному исходу у детей в связи с развитием геморрагического энтероколита.

При применении комбинации бусульфана и мелфалана у детей сообщалось о том, что приём мелфалана менее чем через 24 часа после последнего перорального применения бусульфана может влиять на развитие токсичности.

Описаны случаи нарушения функции почек у пациентов после трансплантации костного мозга, которые ранее получали высокие дозы мелфалана внутривенно, а затем для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» получали циклоспорин.

Особенности применения.

Алкеран™ — цитотоксический препарат, который можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения препаратами данной группы.

Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может привести к инфекционным осложнениям у иммунокомпрометированных пациентов, поэтому применение таких вакцин во время лечения Алкераном™ не рекомендуется.

Мониторинг

Подавление костного мозга с развитием лейкопении и тромбоцитопении является основным побочным эффектом. Время максимального миелосупрессивного действия может варьировать. Имеет важное значение регулярная проверка картины крови с целью предотвращения чрезмерного подавления костного мозга и риска необратимой аплазии.

Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует временно прекратить.

С осторожностью следует применять Алкеран™ пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышенным токсическим воздействием на костный мозг.

Венозные тромбоэмболические явления

Пациенты, получающие мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, имеют повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и эмболии лёгочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). Риск наиболее высок в первые 5 месяцев терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза (такими как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и анамнез тромбоза). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры по минимизации всех поддающихся коррекции факторов риска. Рекомендации по профилактике тромбозов и дозированию/антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к появлению симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отёки рук или ног. При возникновении у пациента любых тромбоэмболических явлений лечение следует немедленно прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений, связанных с тромбоэмболией, применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном может быть возобновлено в исходной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию на протяжении всего курса лечения.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пожилых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропении и тромбоцитопении. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к появлению симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих описанные комбинированные режимы лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Мутагенность

Мелфалан проявлял мутагенные свойства у животных, а у пациентов, получавших Алкеран™, наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании длительного лечения пациента.

Канцерогенность

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС)

Сообщалось, что Алкеран™, как и другие алкилирующие средства, может вызывать лейкемию, особенно у пожилых пациентов после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии. Описаны случаи развития острого лейкоза после лечения мелфаланом при таких заболеваниях, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, холодовой агглютининовый синдром, а также значительное увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников.

У пациентов с раком яичников значительно чаще наблюдалось развитие острого лейкоза при лечении алкилирующими препаратами, включая мелфалан, по сравнению с теми, кому такая терапия не проводилась.

Перед началом терапии следует сопоставить потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития лейкоза (ОМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было показано, что эти комбинации могут увеличивать лейкогенный риск. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и при необходимости начала его лечения врачи должны постоянно обследовать пациента с использованием обычных методов до, во время и после терапии.

Контрацепция

Следует применять только прогестагенсодержащие ингибиторы овуляции (например, дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка принимает комбинированные пероральные контрацептивы, её следует перевести на один из эффективных методов, описанных выше (следует применять только прогестагенсодержащие ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приёма комбинированных пероральных контрацептивов.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана™ может быть снижен у пациентов с почечной недостаточностью, у которых также может наблюдаться подавление костного мозга вследствие уремии, поэтому дозу необходимо уменьшить. Такие пациенты подлежат тщательному наблюдению.

В начале терапии Алкераном™ у пациентов с миеломой, имеющих поражение почек, может наблюдаться временное повышение уровня мочевины в крови.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Нет данных о применении мелфалана у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Однако с учётом его мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенными средствами вполне возможно, что Алкеран™ может стать причиной врождённых пороков у детей пациентов, получавших препарат.

Во время беременности нежелательно применять Алкеран™, особенно в I триместре, за исключением случаев, когда врач считает это абсолютно необходимым. В каждом отдельном случае потенциальную опасность для плода необходимо сопоставлять с ожидаемой пользой для матери.

Как и при применении других цитостатиков, обоим партнёрам во время лечения Алкераном™ следует использовать адекватные средства контрацепции.

Лактация

Женщинам, получающим лечение Алкераном™, не следует кормить грудью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фертильность

У значительного числа женщин в пременопаузальном периоде Алкеран™ может вызвать подавление функции яичников вплоть до развития аменореи.

В экспериментах на животных было выявлено негативное влияние Алкерана™ на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран™ может вызвать временную или постоянную стерильность у мужчин.

Мужчинам, получающим лечение мелфаланом, рекомендуется не планировать отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а также получить консультацию по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия в результате терапии мелфаланом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не изучалась.

Способ применения и дозы.

Алкеран — цитотоксический препарат, относящийся к алкилирующим соединениям, который должен назначать врач, имеющий опыт лечения злокачественных заболеваний этой группой лекарственных средств.

В связи с тем, что Алкеран оказывает миелосупрессивное действие, необходимо достаточно часто контролировать картину крови и при необходимости уменьшать дозу или прекращать терапию.

Всасывание Алкерана при пероральном применении нестабильное. Может возникнуть необходимость постепенного увеличения дозы до появления признаков миелосупрессии, чтобы обеспечить достижение терапевтических уровней.

Тромбоэмболические явления

Применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение по крайней мере первых 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза. Решение о проведении анти­тромботических профилактических мероприятий следует принимать после тщательной оценки наличия у конкретного пациента факторов риска (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном можно возобновить в исходной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию на протяжении всего курса лечения мелфаланом.

Дозировка

Множественная миелома

Алкеран обычно назначают перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела в сутки в несколько приёмов в течение 4 дней, повторные циклы — через 6 недель. Однако существуют многочисленные режимы лечения, и подробную информацию следует смотреть в научной литературе.

Одновременное пероральное применение Алкерана вместе с преднизоном может быть более эффективным, чем применение Алкерана отдельно. Эта комбинация обычно применяется периодически (с перерывами между курсами лечения).

Установлено, что при продолжительности лечения, превышающей 1 год, улучшения результатов не происходит.

Аденокарцинома яичников (поздние стадии)

Типичный режим лечения — 0,2 мг/кг массы тела в сутки, перорально в несколько приёмов в течение 5 дней. Этот цикл повторять каждые 4–8 недель или после восстановления функций костного мозга.

Рак молочной железы

Алкеран применять перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела или 6 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5 дней, этот цикл повторять каждые 6 недель. При появлении признаков токсического воздействия на костный мозг дозу необходимо уменьшить.

Истинная полицитемия

Для индукции ремиссии следует применять 6–10 мг в сутки в течение 5–7 дней, после чего назначать 2–4 мг в сутки до достижения удовлетворительного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии применять 2–6 мг 1 раз в неделю. В связи с возможностью тяжёлой миелосупрессии при постоянном применении Алкерана очень важно постоянно контролировать показатели периферической крови во время терапии, при необходимости корректировать дозу или делать перерывы в лечении для обеспечения тщательного контроля гематологических показателей.

Дети

Алкеран в обычных дозах очень редко может применяться детям, поэтому общих рекомендаций по дозировке нет.

Пациенты пожилого возраста

Хотя Алкеран часто применяют в обычных дозах при лечении пациентов пожилого возраста, специальных рекомендаций по дозировке для пациентов этой возрастной категории нет. Однако при наличии нарушения функции почек следует соблюдать осторожность.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана, хотя и неодинаково, снижается при почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Наличные на сегодняшний день данные по фармакокинетике не дают чётких рекомендаций по снижению дозы при назначении Алкерана в таблетках пациентам с почечной недостаточностью, однако целесообразно уменьшение начальной дозы для выяснения переносимости.

Дети.

Алкеран в обычных дозах очень редко может применяться детям, поэтому общих рекомендаций по дозировке нет.

Передозировка.

Симптомы

Наиболее частыми ранними симптомами острой передозировки таблеток Алкерана являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основным проявлением токсичности является угнетение функции костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение

Следует применить общие поддерживающие мероприятия вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови.

Специфического антидота нет. В течение не менее чем 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать анализы крови до появления признаков выздоровления.

Побочные реакции.

Отсутствуют современные клинические данные, которые можно использовать для установления частоты побочных реакций на этот лекарственный препарат. Частота возникновения и степень тяжести побочного действия варьируют в зависимости от дозы препарата, показаний и комбинации лекарственных средств, с которыми применяется Алкеран^®.

Для определения частоты возникновения побочных реакций использована следующая классификация: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100, редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы): частота неизвестна — вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — подавление костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении и анемии (повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропении и тромбоцитопении, наблюдалась у пожилых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном (см. раздел «Особенности применения»); редко — гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко — повышенная чувствительность (см. нарушения со стороны кожи и подкожных тканей) — аллергические реакции на мелфалан, включая крапивницу, отёк, кожную сыпь, зуд, анафилактический шок, возникают нечасто, в основном при внутривенном введении; единичные случаи остановки сердца, связанные с аллергическими реакциями.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальное заболевание лёгких и лёгочный фиброз (в том числе со смертельным исходом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко — стоматит при применении обычных доз.

Расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота, возникают примерно у 30 % пациентов, принимающих обычные пероральные дозы Алкеран^®.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — нарушения со стороны печени варьируют от нарушения функциональных печеночных проб до клинических проявлений гепатита и желтухи.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция при применении высоких доз; часто — алопеция при применении обычных доз; редко — макулопапулёзная сыпь и зуд (см. нарушения со стороны иммунной системы).

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто — временное повышение уровня мочевины крови на ранних стадиях терапии мелфаланом наблюдалось у больных миеломой с поражением почек.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей степени — мелфалана с леналидомидом и преднизоном (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — азооспермия, аменорея.

Общие расстройства: очень часто — лихорадка.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 таблеток в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.

Заявитель. Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.

Местонахождение заявителя.

3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.