Alkeran™
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Alkeran™
Composición:
Principio activo: melfalán;
1 tableta recubierta con película contiene 2 mg de melfalán;
Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry Blanco YS-1-18097-A (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color blanco a casi blanco, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con grabado «A» en un lado y «GX EH3» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Análogos del gas mostaza nitrogenado. Melfalán. Código ATC L01A A03.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinamia
La melfalana es un compuesto antineoplásico alquilante bifuncional con algunas propiedades inmunosupresoras. La formación de compuestos intermedios de carbono a partir de cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetilo permite la alquilación mediante enlace covalente con el nitrógeno 7 de la guanina en el ADN, produciendo enlaces cruzados entre las dos cadenas de la molécula de ADN, lo que conduce a la alteración de la replicación celular.
Farmacocinética
Absorción
La absorción de la melfalana por vía oral varía considerablemente en cuanto al tiempo hasta la primera aparición del fármaco en el plasma y al momento de alcanzar la concentración plasmática máxima.
Según datos de estudios, la biodisponibilidad absoluta media de la melfalana oscila entre el 56 % y el 85 %.
Para evitar la variabilidad en la absorción relacionada con el tratamiento mieloablativo, se puede administrar melfalana por vía intravenosa.
En un estudio realizado con 18 pacientes que recibieron melfalana por vía oral en dosis de 0,2 a 0,25 mg/kg de peso corporal, la concentración plasmática máxima (en un rango de 87 a 350 ng/ml) se alcanzó entre 0,5 y 2 horas.
La ingestión de los comprimidos de Alkeran inmediatamente después de una comida aumenta el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima del fármaco en el plasma y reduce el área bajo la curva de concentración-tiempo entre un 39 % y un 54 %.
Distribución
La melfalana penetra mínimamente a través de la barrera hematoencefálica. Se han obtenido varias muestras de líquido cefalorraquídeo con cantidades del fármaco no medibles. En un estudio clínico con niños tratados con dosis altas del fármaco, se observó una baja concentración en el líquido cefalorraquídeo (~10 % de la concentración plasmática).
Eliminación
En 13 pacientes tratados con melfalana oral en una dosis de 0,6 mg/kg de peso corporal, el período medio de semivida final de eliminación del fármaco en el plasma fue de 90 ± 57 minutos. El 11 % del fármaco se excretó por orina en 24 horas. En 18 pacientes tratados con melfalana oral en dosis de 0,2 a 0,25 mg/kg de peso corporal, el período medio de semivida fue de 1,12 ± 0,15 horas.
Grupos de pacientes especiales
Insuficiencia renal
El aclaramiento de la melfalana puede disminuir en pacientes con insuficiencia renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Pacientes de edad avanzada
No existe correlación entre la edad del paciente y el aclaramiento o el período de semivida final de la melfalana (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Características clínicas.
Indicaciones.
- Mieloma múltiple;
- estadios avanzados de adenocarcinoma de ovario;
- carcinoma de mama: el melfalán solo o en combinación con otros medicamentos tiene un efecto terapéutico significativo en pacientes con cáncer de mama en estadios avanzados;
- policitemia vera.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Lactancia.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se recomienda la administración de vacunas que contengan microorganismos vivos a pacientes inmunocomprometidos (ver sección «Precauciones de uso»).
La administración intravenosa de altas dosis de melfalán junto con ácido nalidíxico puede provocar un resultado letal en niños debido al desarrollo de enterocolitis hemorrágica.
Se han notificado casos en niños tratados con la combinación de busulfán y melfalán, en los que la administración de melfalán menos de 24 horas después de la última dosis oral de busulfán puede influir en el desarrollo de toxicidad.
Se han descrito casos de alteración de la función renal en pacientes tras un trasplante de médula ósea que previamente habían recibido altas dosis intravenosas de melfalán y posteriormente habían recibido ciclosporina para prevenir la reacción de «injerto contra huésped».
Características de uso.
Alkeran™ es un medicamento citotóxico que solo debe administrarse bajo supervisión médica por un profesional con experiencia en el tratamiento con fármacos de este grupo.
La vacunación con vacunas que contienen microorganismos vivos puede provocar complicaciones infecciosas en pacientes inmunodeprimidos; por lo tanto, no se recomienda la administración de tales vacunas durante el tratamiento con Alkeran™.
Monitorización
La supresión de la médula ósea con leucopenia y trombocitopenia es el efecto adverso principal. El momento de la máxima mielosupresión puede variar. Es fundamental realizar controles hematológicos periódicos para prevenir una mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia medular irreversible.
El recuento sanguíneo puede continuar disminuyendo tras la interrupción del tratamiento; por ello, ante los primeros signos de una reducción excesiva de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe suspenderse temporalmente.
Debe tenerse precaución al administrar Alkeran™ a pacientes que recientemente hayan recibido radioterapia o quimioterapia, debido al aumento del efecto tóxico sobre la médula ósea.
Eventos tromboembólicos venosos
Los pacientes que reciben melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona, tienen un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo es mayor durante los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de trombosis (como tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia y antecedentes de trombosis). En estos pacientes se debe realizar una monitorización rigurosa y adoptar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables. Las recomendaciones sobre la profilaxis de trombosis y la dosificación/terapia anticoagulante se detallan en la sección «Posología y forma de administración».
Se recomienda a los pacientes y médicos estar atentos a la aparición de síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si presentan síntomas como disnea, dolor torácico o edema en brazos o piernas. Si un paciente presenta cualquier evento tromboembólico, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse terapia anticoagulante estándar. Tras la estabilización del paciente mediante tratamiento anticoagulante y la corrección de todas las complicaciones tromboembólicas, el tratamiento con melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona puede reiniciarse a la dosis inicial, según la evaluación del balance beneficio-riesgo. El paciente debe continuar con la terapia anticoagulante durante todo el curso del tratamiento.
Neutropenia y trombocitopenia
En pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida y prednisona o dexametasona, se observó una mayor frecuencia de toxicidad hematológica, especialmente neutropenia y trombocitopenia. Se recomienda a pacientes y médicos estar atentos a la aparición de síntomas de hemorragia, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente en pacientes que reciben estos regímenes combinados (véase la sección «Reacciones adversas»).
Mutagenicidad
El melfalano ha mostrado propiedades mutagénicas en animales, y se han observado aberraciones cromosómicas en pacientes tratados con Alkeran™. El melfalano también ha demostrado propiedades carcinogénicas en animales, y debe considerarse la posibilidad de un efecto similar al planificar un tratamiento prolongado del paciente.
Carcinogenicidad
Leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos (SMD)
Se ha informado que Alkeran™, al igual que otros agentes alquilantes, puede ser leucemogénico, especialmente en pacientes de edad avanzada tras terapia combinada prolongada y radioterapia. Se han descrito casos de leucemia aguda tras el tratamiento con melfalano en enfermedades como amiloidosis, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulinemia, síndrome del aglutinante frío, y un aumento significativo de casos de leucemia aguda en pacientes con cáncer de ovario.
En pacientes con cáncer de ovario, se observó un número considerablemente mayor de casos de leucemia aguda con el tratamiento con agentes alquilantes, incluyendo melfalano, en comparación con aquellos que no recibieron dicha terapia.
Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio terapéutico potencial del fármaco frente al riesgo de desarrollar leucemia (LMA y SMD), especialmente si se considera el uso de melfalano en combinación con talidomida o lenalidomida y prednisona, ya que se ha demostrado que estas combinaciones pueden aumentar el riesgo leucemogénico. Por lo tanto, para permitir una detección temprana del cáncer y, si es necesario, iniciar su tratamiento, los médicos deben realizar exámenes periódicos del paciente mediante métodos convencionales antes, durante y después de la terapia.
Anticoncepción
Debe utilizarse únicamente inhibidores de la ovulación que contengan progestágenos (por ejemplo, desogestrel). Debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados. Si una paciente está utilizando anticonceptivos orales combinados, debe cambiarse a uno de los métodos eficaces descritos anteriormente (debe utilizarse únicamente un inhibidor de la ovulación que contenga progestágenos). El riesgo de tromboembolismo venoso persiste durante 4-6 semanas tras la interrupción del anticonceptivo oral combinado.
Insuficiencia renal
La depuración de Alkeran™ puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal, quienes también pueden presentar supresión medular secundaria a la uremia, por lo que es necesario reducir la dosis. Estos pacientes requieren una vigilancia estrecha.
Al inicio del tratamiento con Alkeran™ en pacientes con mieloma que presentan afectación renal, puede observarse un aumento transitorio de los niveles séricos de urea.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos sobre el uso de melfalano en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Sin embargo, debido a sus propiedades mutagénicas y a su similitud estructural con agentes teratogénicos conocidos, es muy probable que Alkeran™ pueda causar malformaciones congénitas en hijos de pacientes que recibieron el fármaco.
No se recomienda el uso de Alkeran™ durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo en casos en que el médico lo considere absolutamente necesario. En cada caso individual, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial para el feto frente al beneficio esperado para la madre.
Como ocurre con otros citostáticos, ambos compañeros deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con Alkeran™.
Lactancia
A las mujeres que están siendo tratadas con Alkeran™ no se les debe permitir amamantar (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Fertilidad
En un gran número de mujeres premenopáusicas, Alkeran™ puede causar supresión de la función ovárica hasta el punto de provocar amenorrea.
Estudios en animales han demostrado un efecto negativo de Alkeran™ sobre la espermatogénesis. No puede descartarse que Alkeran™ provoque esterilidad temporal o permanente en hombres.
Se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con melfalano que no intenten tener hijos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al mismo, y que consideren la conservación del esperma antes del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con melfalano.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No estudiada.
Vía de administración y dosis.
Alkeran® es un medicamento citotóxico perteneciente al grupo de los compuestos alquilantes, que debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades malignas con este tipo de fármacos.
Debido al efecto mielosupresor de Alkeran®, es necesario realizar controles frecuentes del perfil sanguíneo y, si es necesario, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.
La absorción de Alkeran® por vía oral es irregular. Puede surgir la necesidad de aumentar progresivamente la dosis hasta la aparición de signos de mielosupresión, con el fin de asegurar el logro de niveles terapéuticos.
Manifestaciones tromboembólicas
El uso de melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona, o con talidomida y prednisona o dexametasona, se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). Se recomienda la profilaxis contra la trombosis durante al menos los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de trombosis. La decisión sobre la realización de medidas profilácticas antitrombóticas debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individuales del paciente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Si el paciente presenta cualquier manifestación tromboembólica, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse una terapia anticoagulante estándar. Tras la estabilización del paciente con terapia anticoagulante y la corrección de todas las complicaciones tromboembólicas, el tratamiento con melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona, o con talidomida y prednisona o dexametasona, puede reiniciarse a la dosis inicial, según la evaluación del balance beneficio/riesgo. Al paciente se le debe continuar la terapia anticoagulante durante todo el curso del tratamiento con melfalano.
Dosificación
Mieloma múltiple
Alkeran® se administra habitualmente por vía oral a una dosis de 0,15 mg/kg de peso corporal al día, en varias tomas durante 4 días, repitiéndose los ciclos cada 6 semanas. No obstante, existen numerosos regímenes terapéuticos, por lo que se recomienda consultar la literatura científica para obtener información detallada.
La administración oral simultánea de Alkeran® junto con prednisona puede ser más eficaz que el uso de Alkeran® solo. Esta combinación se utiliza generalmente de forma intermitente (con pausas entre ciclos de tratamiento).
Se ha demostrado que la prolongación del tratamiento por más de 1 año no mejora los resultados.
Cáncer de ovario (estadios avanzados)
El régimen típico de tratamiento es de 0,2 mg/kg de peso corporal al día, administrado por vía oral en varias tomas durante 5 días. Este ciclo debe repetirse cada 4-8 semanas o tras la recuperación de la función de la médula ósea.
Cáncer de mama
Administrar Alkeran® por vía oral a una dosis de 0,15 mg/kg de peso corporal o 6 mg/m² de superficie corporal al día durante 5 días, repitiendo este ciclo cada 6 semanas. Si aparecen signos de toxicidad sobre la médula ósea, la dosis debe reducirse.
Policitemia vera
Para la inducción de la remisión, se recomienda administrar entre 6 y 10 mg al día durante 5-7 días, seguido de 2-4 mg al día hasta lograr un control adecuado de la enfermedad. Para la terapia de mantenimiento, administrar 2-6 mg una vez por semana. Debido al riesgo de mielosupresión grave con el uso continuo de Alkeran®, es muy importante realizar controles hematológicos frecuentes durante el tratamiento, ajustando la dosis o introduciendo pausas terapéuticas según sea necesario para garantizar un control riguroso de los parámetros hematológicos.
Niños
El uso de Alkeran® en dosis habituales en niños es muy infrecuente, por lo que no existen recomendaciones generales sobre la dosificación.
Pacientes de edad avanzada
Aunque Alkeran® se utiliza frecuentemente en dosis habituales en pacientes de edad avanzada, no existen recomendaciones específicas de dosificación para este grupo de edad. Sin embargo, debe tenerse precaución si hay alteración de la función renal.
Insuficiencia renal
El aclaramiento de Alkeran® se reduce, aunque de forma variable, en caso de insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso»).
Los datos actuales de farmacocinética no proporcionan recomendaciones claras sobre la reducción de la dosis al administrar Alkeran® en tabletas a pacientes con insuficiencia renal, pero es conveniente reducir la dosis inicial para evaluar la tolerancia.
Niños.
El uso de Alkeran® en dosis habituales en niños es muy infrecuente, por lo que no existen recomendaciones generales sobre la dosificación.
Sobredosis.
Síntomas
Los síntomas más frecuentes y tempranos de una sobredosis aguda con tabletas de Alkeran® son trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. El efecto tóxico principal es la supresión de la función de la médula ósea, que conduce a leucopenia, trombocitopenia y anemia.
Tratamiento
Se deben adoptar medidas de soporte general, junto con transfusiones de sangre y plaquetas según sea necesario. Si es preciso, el paciente debe hospitalizarse y recibir tratamiento con agentes antiinfecciosos y medicamentos estimulantes del crecimiento celular sanguíneo.
No existe antídoto específico. Durante al menos 4 semanas tras la sobredosis, se debe realizar un control estricto de los análisis de sangre hasta que aparezcan signos de recuperación.
Reacciones adversas.
Actualmente no existen datos clínicos actualizados que permitan establecer la frecuencia de reacciones adversas a este medicamento. La frecuencia y gravedad de los efectos adversos varían según la dosis del fármaco, las indicaciones terapéuticas y la combinación de medicamentos con los que se administre Alkeran®.
Para determinar la frecuencia de aparición de efectos adversos se ha utilizado la siguiente clasificación: muy frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100 y < 1/10, poco frecuentes ≥ 1/1.000 y < 1/100, raras ≥ 1/10.000 y < 1/1.000, muy raras < 1/10.000, frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos): frecuencia desconocida — leucemia mieloide aguda secundaria y síndrome mielodisplásico (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes — supresión de la médula ósea que conduce a leucopenia, trombocitopenia, neutropenia y anemia (se ha observado una mayor frecuencia de toxicidad hematológica, especialmente neutropenia y trombocitopenia, en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida y prednisona o dexametasona (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»); raras — anemia hemolítica.
Trastornos del sistema inmunitario: raras — hipersensibilidad (véase trastornos de la piel y del tejido subcutáneo) — reacciones alérgicas a la melfalana, incluyendo urticaria, edema, erupción cutánea, prurito y shock anafiláctico, que ocurren poco frecuentemente, principalmente tras la administración intravenosa; casos aislados de paro cardíaco asociados a reacciones alérgicas.
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: raras — enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar (incluyendo casos con desenlace letal).
Trastornos del tubo digestivo: muy frecuentes — náuseas, vómitos y diarrea; estomatitis con dosis altas; raras — estomatitis con dosis habituales.
Los trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, ocurren aproximadamente en el 30 % de los pacientes que toman dosis orales habituales de Alkeran®.
Trastornos del sistema hepatobiliar: raras — alteraciones hepáticas que varían desde alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas hasta manifestaciones clínicas de hepatitis y ictericia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes — alopecia con dosis altas; frecuentes — alopecia con dosis habituales; raras — erupción maculopapular y prurito (véase trastornos del sistema inmunitario).
Trastornos renales y del sistema urinario: frecuentes — aumento transitorio de los niveles de urea en sangre en las primeras etapas del tratamiento con melfalano, observado en pacientes con mieloma y afectación renal.
Trastornos vasculares: frecuencia desconocida — trombosis venosa profunda y embolia pulmonar han sido reacciones adversas clínicamente relevantes asociadas al uso de melfalano en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona, y en menor medida con melfalano más lenalidomida y prednisona (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacodinámicas»).
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: frecuencia desconocida — azoospermia, amenorrea.
Trastornos generales: muy frecuentes — fiebre.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a temperatura comprendida entre 2 y 8 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 25 comprimidos en un frasco. Un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Excella GmbH & Co. KG.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania.
Titular del registro. Aspen Pharma Trading Limited.
Domicilio del titular del registro.
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda.