Alkeran™

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Alkeran™ (Alkeran™)

Composizione:

Principio attivo: melfalan;

1 compressa rivestita con film contiene melfalan 2 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry Bianco YS-1-18097-A (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film, con impresso «A» da un lato e «GX EH3» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Analoghi dell'azoto mostarda. Melfalan. Codice ATC L01A A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Melphalan è un composto antineoplastico alchilante bifunzionale con alcune proprietà immunosoppressive. La formazione di intermedi carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetile consente l’alchilazione mediante legame covalente con l’azoto in posizione 7 della guanina nel DNA, portando al legame incrociato tra i due filamenti della molecola di DNA e causando pertanto un’alterazione della replicazione cellulare.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’assorbimento orale di melphalan presenta una grande variabilità riguardo al tempo di comparsa del farmaco nel plasma e al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima.

Secondo dati di studi clinici, la biodisponibilità assoluta media del melphalan varia tra il 56 e l’85%.

Per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo, il melphalan può essere somministrato per via endovenosa.

In uno studio condotto su 18 pazienti ai quali era stato somministrato melphalan per via orale in dosi comprese tra 0,2 e 0,25 mg/kg di peso corporeo, la concentrazione plasmatica massima (compresa tra 87 e 350 ng/ml) è stata raggiunta entro 0,5–2 ore.

L’assunzione delle compresse di Alkeran™ immediatamente dopo un pasto aumenta il tempo necessario al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima e riduce l’area sotto la curva concentrazione-tempo del 39–54%.

Distribuzione

Melphalan attraversa in misura minima la barriera ematoencefalica. In alcuni campioni di liquido cerebrospinale è stata riscontrata una quantità di farmaco non misurabile. Una bassa concentrazione nel liquor (circa il 10% rispetto a quella plasmatica) è stata osservata in un singolo studio clinico in bambini trattati con alte dosi del farmaco.

Eliminazione

In 13 pazienti trattati con melphalan per via orale alla dose di 0,6 mg/kg di peso corporeo, il tempo medio finale di emieliminazione del farmaco dal plasma è stato di 90 ± 57 minuti. L’11% del farmaco è stato escreto nelle urine entro 24 ore. In 18 pazienti trattati con melphalan per via orale in dosi comprese tra 0,2 e 0,25 mg/kg di peso corporeo, il tempo medio di emieliminazione è stato di 1,12 ± 0,15 ore.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Il clearanc del melphalan può ridursi nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Pazienti anziani

Non è stata osservata alcuna correlazione tra l’età del paziente e il clearanc o il tempo finale di emieliminazione del melphalan (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Mieloma multiplo;
• stadi avanzati di adenocarcinoma ovarico;
• carcinoma della mammella: il melfalan, da solo o in combinazione con altri farmaci, ha un significativo effetto terapeutico nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato;
• policitemia vera.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l'uso di vaccini contenenti microrganismi vivi in pazienti con immunosoppressione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’amministrazione endovenosa di alte dosi di melfalan in associazione con acido nalidixico può causare esiti letali nei bambini a causa dello sviluppo di enterocolite emorragica.

Nell’impiego combinato di busulfano e melfalan in bambini, è stato riportato che l’assunzione di melfalan meno di 24 ore dopo l’ultima somministrazione orale di busulfano può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Sono stati descritti casi di alterazione della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo che avevano precedentemente ricevuto alte dosi di melfalan per via endovenosa e successivamente, per la prevenzione della reazione di rigetto «trapianto contro ospite», avevano ricevuto ciclosporina.

Caratteristiche di impiego.

Alkeran™ è un agente citotossico che deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di farmaci di questo gruppo.

La vaccinazione con vaccini contenenti microrganismi vivi può causare complicanze infettive in pazienti immunocompromessi; pertanto, l’uso di tali vaccini durante il trattamento con Alkeran™ non è raccomandato.

Monitoraggio

La soppressione del midollo osseo con leucopenia e trombocitopenia rappresenta l’effetto collaterale principale. Il momento di massima mielosoppressione può variare. È fondamentale effettuare controlli ematici regolari per prevenire una mielosoppressione eccessiva e il rischio di aplasia irreversibile del midollo osseo.

Il conteggio delle cellule ematiche può continuare a diminuire anche dopo l’interruzione del trattamento; pertanto, in caso di segni evidenti di riduzione eccessiva dei leucociti o delle piastrine, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso.

Alkeran™ deve essere utilizzato con cautela in pazienti recentemente sottoposti a radioterapia o chemioterapia, a causa del rischio aumentato di tossicità sul midollo osseo.

Eventi tromboembolici venosi

I pazienti che ricevono melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone hanno un rischio aumentato di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio è maggiore nei primi 5 mesi di terapia, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico (come fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia e storia di trombosi). In questi pazienti è necessario effettuare un monitoraggio accurato e adottare misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili. Le raccomandazioni sulla profilassi antitrombotica e sul dosaggio/terapia anticoagulante sono riportate nella sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Pazienti e medici devono prestare attenzione all’insorgenza di sintomi di tromboembolia. I pazienti devono essere informati della necessità di ricorrere immediatamente all’assistenza medica in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore toracico, gonfiore delle braccia o delle gambe. Se si verificano eventi tromboembolici, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Dopo la stabilizzazione del paziente con terapia anticoagulante e la risoluzione delle complicanze tromboemboliche, il trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere ripreso alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante per tutta la durata del trattamento.

Neutropenia e trombocitopenia

Nei pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi che ricevono melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, si è osservata una maggiore frequenza di tossicità ematologica, in particolare neutropenia e trombocitopenia. Si raccomanda ai pazienti e ai medici di prestare attenzione all’insorgenza di sintomi emorragici, inclusi petecchie ed emorragie nasali, specialmente nei pazienti che ricevono questi regimi terapeutici combinati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Mutagenicità

Il melfalan ha dimostrato proprietà mutagene negli animali e sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con Alkeran™. Il melfalan ha inoltre mostrato proprietà cancerogene negli animali e si deve considerare la possibilità di un effetto simile nella pianificazione di un trattamento prolungato.

Cancerogenicità

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)

È stato riportato che Alkeran™, come altri agenti alchilanti, può indurre leucemia, in particolare in pazienti anziani dopo un trattamento combinato prolungato e radioterapia. Sono stati segnalati casi di leucemia acuta dopo trattamento con melfalan per amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome dell’agglutinina fredda e un aumento significativo di casi di leucemia acuta in pazienti con carcinoma ovarico.

Nei pazienti con carcinoma ovarico, si è osservato un numero significativamente maggiore di casi di leucemia acuta nei pazienti trattati con agenti alchilanti, compreso il melfalan, rispetto a quelli non trattati con tale terapia.

Prima dell’inizio della terapia, si deve confrontare il potenziale beneficio terapeutico dell’uso del farmaco con il rischio di sviluppare leucemia (LMA e SMD), specialmente se si considera l’uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, poiché tali combinazioni possono aumentare il rischio leucemogeno. Pertanto, al fine di garantire un rilevamento precoce di eventuali neoplasie e, se necessario, un tempestivo inizio del trattamento, il paziente deve essere sottoposto a controlli regolari con metodi convenzionali prima, durante e dopo la terapia.

Contraccezione

Si devono utilizzare esclusivamente inibitori dell’ovulazione contenenti solo progestinici (ad esempio desogestrel). A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo, l’uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato. Se una paziente utilizza contraccettivi orali combinati, deve essere passata a uno dei metodi efficaci sopra descritti (utilizzare esclusivamente inibitori dell’ovulazione contenenti progestinici). Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo l’interruzione del contraccettivo orale combinato.

Insufficienza renale

Il clearance di Alkeran™ può essere ridotto in pazienti con insufficienza renale, che possono inoltre presentare soppressione del midollo osseo dovuta all’uremia; pertanto, è necessario ridurre la dose. Tali pazienti richiedono un monitoraggio attento.

All’inizio della terapia con Alkeran™ in pazienti con mieloma e compromissione renale, può verificarsi un aumento transitorio dei livelli ematici di urea.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso di melfalan in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Tuttavia, data la sua capacità mutagena e la somiglianza strutturale con agenti notoriamente teratogeni, è molto probabile che Alkeran™ possa causare malformazioni congenite nei figli di pazienti trattati con questo farmaco.

L’uso di Alkeran™ durante la gravidanza non è raccomandato, specialmente nel I trimestre, salvo nei casi in cui il medico lo ritenga assolutamente necessario. In ogni singolo caso, il potenziale rischio per il feto deve essere confrontato con il beneficio atteso per la madre.

Come con l’uso di altri citostatici, entrambi i partner devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento con Alkeran™.

Allattamento

Alle donne in trattamento con Alkeran™ non deve essere consentito l’allattamento al seno (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Fertilità

In un numero significativo di donne in età premenopausale, Alkeran™ può causare soppressione della funzione ovarica fino all’insorgenza di amenorrea.

Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto negativo di Alkeran™ sulla spermatogenesi. Non si può escludere che Alkeran™ possa causare sterilità temporanea o permanente negli uomini.

Agli uomini in trattamento con melfalan si raccomanda di non procreare durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione, e di ricevere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibile sterilità irreversibile indotta dal melfalan.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non studiata.

Modalità e dosaggio.

Alkeran™ è un agente citotossico appartenente al gruppo degli agenti alchilanti, che deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento delle malattie maligne con questo tipo di farmaci.

Poiché Alkeran™ esercita un effetto mielosoppressivo, è necessario effettuare controlli ematici frequenti e, se necessario, ridurre la dose o interrompere la terapia.

L’assorbimento orale di Alkeran™ è irregolare. Potrebbe essere necessario un graduale aumento della dose fino alla comparsa di segni di mielosoppressione, al fine di garantire il raggiungimento di livelli terapeutici.

Eventi tromboembolici

L’uso di melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone è associato a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). È raccomandata la profilassi antitrombotica per almeno i primi 5 mesi di trattamento, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione riguardo alle misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio individuali del paziente (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Effetti indesiderati»).

In caso di manifestazioni tromboemboliche in un paziente, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Dopo la stabilizzazione del paziente con terapia anticoagulante e la correzione di tutte le complicanze tromboemboliche, il trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere ripreso alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto beneficio/rischio. Al paziente deve essere continuata la terapia anticoagulante durante il corso di trattamento con melfalan.

Dosaggio

Mieloma multiplo

Alkeran™ viene solitamente somministrato per via orale alla dose di 0,15 mg/kg di peso corporeo al giorno, in più somministrazioni, per 4 giorni, con cicli ripetuti ogni 6 settimane. Tuttavia, esistono numerosi regimi terapeutici e informazioni dettagliate sono disponibili nella letteratura scientifica.

L’associazione orale di Alkeran™ con prednisone può essere più efficace rispetto all’uso di Alkeran™ da solo. Questa combinazione viene solitamente utilizzata in modo intermittente (con pause tra i cicli di trattamento).

È stato dimostrato che una durata del trattamento superiore a 1 anno non porta a un miglioramento dei risultati.

Adenocarcinoma ovarico (stadi avanzati)

Il regime terapeutico tipico è di 0,2 mg/kg di peso corporeo al giorno, per via orale in più somministrazioni per 5 giorni. Questo ciclo va ripetuto ogni 4-8 settimane o dopo il recupero della funzione del midollo osseo.

Carcinoma mammario

Alkeran™ deve essere somministrato per via orale alla dose di 0,15 mg/kg di peso corporeo o 6 mg/m² di superficie corporea al giorno per 5 giorni, ripetendo il ciclo ogni 6 settimane. In caso di comparsa di segni di tossicità sul midollo osseo, la dose deve essere ridotta.

Policitemia vera

Per indurre la remissione, si raccomanda di somministrare 6-10 mg al giorno per 5-7 giorni, seguiti da 2-4 mg al giorno fino al raggiungimento di un adeguato controllo della malattia. Per la terapia di mantenimento, si raccomanda di somministrare 2-6 mg una volta alla settimana. A causa del rischio di grave mielosoppressione con l’uso prolungato di Alkeran™, è estremamente importante monitorare costantemente gli emogrammi durante il trattamento e, se necessario, aggiustare la dose o sospendere temporaneamente il trattamento per garantire un controllo accurato dei parametri ematologici.

Bambini

L’uso di Alkeran™ alle dosi abituali nei bambini è molto raro, pertanto non esistono raccomandazioni generali per il dosaggio.

Anziani

Sebbene Alkeran™ venga spesso utilizzato alle dosi abituali nel trattamento dei pazienti anziani, non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio in questa fascia d’età. Tuttavia, in caso di compromissione della funzionalità renale, è necessaria cautela.

Insufficienza renale

La clearance di Alkeran™ risulta ridotta, sebbene in modo non uniforme, nell’insufficienza renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

I dati farmacocinetici attualmente disponibili non forniscono raccomandazioni precise sulla riduzione della dose nell’insufficienza renale quando Alkeran™ viene somministrato per via orale, ma è opportuno ridurre la dose iniziale al fine di valutarne la tollerabilità.

Bambini.

L’uso di Alkeran™ alle dosi abituali nei bambini è molto raro, pertanto non esistono raccomandazioni generali per il dosaggio.

Sovradosaggio.

Sintomi

I sintomi più comuni e precoci di un sovradosaggio acuto di Alkeran™ sono disturbi gastrointestinali, compresi nausea, vomito e diarrea. La manifestazione principale della tossicità è l’inibizione della funzione del midollo osseo, che porta a leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Trattamento

Devono essere adottate misure di supporto generale, insieme a trasfusioni di sangue e piastrine, se necessario. Se necessario, il paziente deve essere ricoverato e devono essere somministrati agenti antiinfettivi e farmaci stimolanti la crescita delle cellule ematiche.

Non esiste un antidoto specifico. È necessario monitorare attentamente gli esami ematici per almeno 4 settimane dopo il sovradosaggio, fino alla comparsa di segni di recupero.

Effetti indesiderati.

Attualmente non sono disponibili dati clinici aggiornati che consentano di stabilire la frequenza degli effetti indesiderati di questo medicinale. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati variano in base alla dose del farmaco, alle indicazioni e alla combinazione di medicinali utilizzati con Alkeran™.

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si è fatto riferimento alla seguente scala: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 e < 1/10, non comune ≥ 1/1.000 e < 1/100, raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000, molto raro < 1/10.000, frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota — leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto comune — depressione del midollo osseo che porta a leucopenia, trombocitopenia, neutropenia e anemia (una maggiore frequenza di tossicità ematologica, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata osservata in pazienti anziani con mieloma multiplo di recente diagnosi che assumevano melphalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); raro — anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario: raro — ipersensibilità (vedere disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo) — reazioni allergiche a melphalan, comprese orticaria, edema, eruzione cutanea, prurito, shock anafilattico, si verificano raramente, soprattutto con somministrazione endovenosa; casi isolati di arresto cardiaco associati a reazioni allergiche.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: raro — malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi esiti letali).

Disturbi del sistema gastrointestinale: molto comune — nausea, vomito e diarrea, stomatite con dosi elevate; raro — stomatite con dosi normali.

I disturbi gastrointestinali, come nausea e vomito, si verificano in circa il 30% dei pazienti che assumono dosi orali normali di Alkeran™.

Disturbi epatobiliari: raro — alterazioni epatiche che vanno da alterazioni nei test di funzionalità epatica fino a manifestazioni cliniche di epatite e ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune — alopecia con dosi elevate; comune — alopecia con dosi normali; raro — eruzione maculopapulare e prurito (vedere disturbi del sistema immunitario).

Disturbi renali e del sistema urinario: comune — aumento transitorio dei livelli ematici di urea nelle fasi iniziali della terapia con melphalan è stato osservato in pazienti con mieloma e interessamento renale.

Disturbi vascolari: frequenza non nota — trombosi venosa profonda ed embolia polmonare sono state reazioni avverse clinicamente significative associate all’uso di melphalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone, e in misura minore con melphalan in combinazione con lenalidomide e prednisone (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: frequenza non nota — azoospermia, amenorrea.

Disturbi generali: molto comune — febbre.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 25 compresse in un flacone. 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Excella GmbH & Co. KG

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Germania.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Aspen Pharma Trading Limited.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda.