Альфа нормикс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЬФА НОРМИКС (ALFA NORMIX®)

Состав:

действующее вещество: рифаксимин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг рифаксимина;

вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), глицерола дистеарат, диоксид кремния коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), динатрия эдетат, пропиленгликоль, оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при кишечных инфекциях. Антибиотики. Рифаксимин. Код АТХ А07А А11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Альфа Нормикс содержит действующее вещество рифаксимин в полиморфной форме α. Рифаксимин — это антибиотик широкого спектра действия, являющийся полусинтетическим производным рифампицина SV. Подобно другим рифампицинам, он необратимо связывается с β-субъединицами зависимой от ДНК РНК-полимеразы бактерий и, таким образом, ингибирует синтез бактериальных РНК и белков. Это необратимое связывание с ферментом обусловливает бактерицидное действие рифаксимина в отношении чувствительных бактерий.

Рифаксимин обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих кишечные инфекции.

Широкий спектр антибактериального действия рифаксимина приводит к уменьшению в кишечнике количества патогенных бактерий, которые вызывают некоторые заболевания или участвуют в их патогенезе.

Рифаксимин может уменьшать:

• образование бактериями аммиака и других токсичных соединений, происходящее при патогенезе и развитии клинических симптомов печеночной энцефалопатии при тяжелых заболеваниях печени с нарушениями детоксикационной функции;
• гиперпролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста бактерий в кишечнике;
• количество бактерий в кишечных дивертикулах, которые могут вызывать интра- и перидивертикулярное воспаление и, вероятно, существенно влиять на развитие симптомов и осложнений дивертикулеза;
• антигенные стимулы, которые при наличии генетически обусловленных дефектов иммунорегуляции и/или барьерной функции слизистой оболочки кишечника могут провоцировать или поддерживать хроническое воспаление кишечника;
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено, прежде всего, обратимой хромосомной одноступенчатой перестройкой гена rpoB, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу. Распространенность резистентности среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественников, очень низкая.

Клинические исследования, изучавшие изменения чувствительности кишечной флоры у пациентов с диареей путешественников в течение 3-дневного курса лечения рифаксимином, не смогли выявить резистентных к препарату грамположительных (например, энтерококков) или грамотрицательных (E. coli) микроорганизмов.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной флоре изучалось при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника. В ходе исследования появились штаммы, резистентные к рифаксимину, однако они были нестабильными, не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли чувствительные к рифаксимину штаммы. После прекращения лечения резистентные штаммы быстро исчезали.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимином пациентов-носителей Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не приведет к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин — это антибактериальное средство, не обладающее способностью к абсорбции. Результаты тестирования чувствительности in vitro нельзя использовать для надежного определения чувствительности или резистентности бактерий к действию рифаксимина. На данный момент недостаточно данных для установления клинической границы чувствительности к рифаксимину.

In vitro оценивалось действие рифаксимина на различные патогены, вызывающие диарею путешественников в 4 различных регионах мира, а именно: на ETEC (ентеротоксигенная E. coli), EAEC (ентероагрегационная E. coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non-V. cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Значение МИК₉₀ (минимальная ингибирующая концентрация) для выделенных бактериальных штаммов, составлявшее 32 мкг/мл, легко достигается в просвете кишечника благодаря высоким концентрациям рифаксимина в фекалиях.

Благодаря очень низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта рифаксимин в полиморфной форме α действует местно в просвете кишечника и клинически неэффективен против инвазивных патогенов, даже при чувствительности этих бактерий к нему in vitro.

Клиническая эффективность

Клинические исследования лечения пациентов с диареей путешественников продемонстрировали клиническую эффективность рифаксимина в отношении ETEC (ентеротоксигенной E. coli) и EAEC (ентероагрегационной E. coli). Эти бактерии являются основной причиной диареи путешественников у лиц, путешествующих в страны Средиземноморья или в тропические и субтропические регионы.

Педиатрическая группа пациентов

Было проведено 9 исследований эффективности применения рифаксимина при лечении диареи бактериального происхождения (подтвержденной до, во время или после лечения), в которых из 371 участника в основном в возрасте от 2 лет — 233 ребенка получали рифаксимин.

Как отдельные исследования, так и метаанализ их результатов указывают на наличие положительного ответа на применение рифаксимина для лечения острой диареи при подтверждении или подозрении, что она вызвана неинвазивными бактериями, чувствительными к рифаксимину, такими как E. coli.

В этих ограниченных клинических исследованиях для лечения детей в возрасте от 6 до 12 лет чаще всего применяли дозу 20–30 мг рифаксимина/кг/сут, разделенную на 2–4 приема.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Результаты фармакокинетических исследований показали практически полное отсутствие абсорбции рифаксимина в полиморфной форме α (менее 1 %) после перорального приема. В сравнительных фармакокинетических исследованиях было показано, что абсорбция других полиморфных форм рифаксимина выше, чем абсорбция полиморфной формы α.

После применения терапевтических доз препарата как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с пораженной слизистой оболочкой кишечника (пациенты с язвенным колитом или болезнью Крона) уровни рифаксимина в плазме крови были очень низкими (менее 10 нг/мл).

При применении рифаксимина в течение 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира наблюдалось клинически незначительное увеличение системной абсорбции рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы крови человека. In vivo средняя степень связывания рифаксимина с белками составляла 67,5 % у здоровых добровольцев и 62 % у пациентов с поражением печени.

Метаболизм

Исследования показали, что рифаксимин не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.

Установлено, что с мочой выводится 0,025 % введенной дозы рифаксимина и менее 0,01 % дозы метаболизируется до 25-дезацетилрифаксимина — единственного идентифицированного метаболита рифаксимина у человека.

Выведение

Результаты исследования с радиоактивно меченным рифаксимином позволяют предположить, что он почти исключительно и полностью выводится с фекалиями (96,9 % введенной дозы). Выделение меченого рифаксимина с мочой не превышает 0,4 % введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Считается, что скорость и степень системного действия рифаксимина у человека характеризуются нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции скоростью растворения рифаксимина.

Педиатрическая группа пациентов

Фармакокинетические параметры рифаксимина у пациентов педиатрической группы любого возраста не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

• Кишечные инфекции, вызванные бактериями, чувствительными к рифаксимину, такие как острые кишечные инфекции и диарея путешественников;
• синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке;
• печеночная энцефалопатия;
• дивертикулярное заболевание кишечника (дивертикулит) в стадии обострения и хроническое воспаление кишечника;
• профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к рифаксимину, другим производным рифамицина или к любым вспомогательным веществам препарата; реакции гиперчувствительности включают эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и анафилаксию;
• непроходимость кишечника;
• тяжелые язвенные поражения кишечника.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Опыт одновременного применения рифаксимина с другими антибактериальными средствами группы рифамицинов для лечения системных бактериальных инфекций отсутствует.

Данные in vitro исследований свидетельствуют, что рифаксимин не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4), ответственные за метаболизм лекарственных средств. В in vitro исследованиях индукции рифаксимин не вызывал индукцию CYP1A2 и CYP2B6, однако проявлял слабую индукцию изофермента CYP3A4 цитохрома Р450.

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев было показано, что рифаксимин существенно не влияет на фармакокинетику субстратов фермента CYP3A4. Однако у пациентов с поражением печени нельзя исключить вероятность того, что рифаксимин может снижать эффективность одновременно применяемых субстратов фермента CYP3A4 (например, варфарина, противосудорожных и противоаритмических средств и пероральных контрацептивов), что обусловлено увеличением системного действия рифаксимина у таких пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателя международного нормализованного отношения. Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения при добавлении или отмене рифаксимина. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Результаты in vitro исследования позволяют предположить, что рифаксимин является субстратом с умеренной аффинностью к гликопротеину-Р (P-gp) и что он метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Неизвестно, может ли одновременное применение с препаратами, ингибирующими CYP3A4, увеличивать системное действие рифаксимина.

У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы 600 мг циклоспорина, являющегося сильным ингибитором гликопротеина-Р, и однократной дозы 550 мг рифаксимина приводило к 83- и 124-кратному увеличению средних значений Cmax и AUC∞ для рифаксимина соответственно. Клиническое значение такого увеличения системного действия неизвестно.

В in vitro исследованиях изучался потенциал лекарственных взаимодействий на уровне транспортных систем; результаты этих исследований позволяют предположить, что клинические взаимодействия между рифаксимином и другими соединениями, выводящимися с участием P-gp и других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP), маловероятны.

При одновременном применении рифаксимин следует принимать не менее чем через 2 часа после приема активированного угля.

Особенности применения.

Клинические данные свидетельствуют о том, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных инвазивными кишечными патогенами, такими как Campylobacter jejuni, Salmonella spp. и Shigella spp., которые обычно вызывают диарею, сопровождающуюся лихорадкой, кровянистыми и очень частыми испражнениями. Если симптомы диареи ухудшаются или не улучшаются в течение 48 часов, применение препарата следует прекратить и назначить альтернативную антимикробную терапию.

Почти для всех антибиотиков, включая рифаксимин, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD). Потенциальная связь лечения рифаксимином с CDAD и псевдомембранозным колитом не может быть исключена.

Рифаксимин следует назначать с осторожностью одновременно с ингибиторами гликопротеина-Р, такими как циклоспорин.

Несмотря на незначительную абсорбцию, рифаксимин, подобно другим производным рифампицина, может окрашивать мочу в красноватый цвет, о чём следует предупредить пациентов.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателя международного нормализованного отношения (что в некоторых случаях сопровождалось явлениями кровотечения). Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения при добавлении или отмене рифаксимина. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Таблетки Альфа Нормикс, покрытые пленочной оболочкой, содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, то есть практически не содержат натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Данные о применении рифаксимина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях не было выявлено прямого или косвенного вредного влияния рифаксимина на фертильность животных.

В качестве меры предосторожности применение рифаксимина в период беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникают ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорождённых, находящихся на грудном вскармливании. Следовательно, в период лактации необходимо принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо применения препарата, учитывая при этом пользу грудного вскармливания для ребёнка и необходимость лечения для матери.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Если во время лечения препаратом наблюдаются головокружение или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: от 1 таблетки 3 раза в сутки до 2 таблеток 2–3 раза в сутки (соответствует суточной дозе 600–1200 мг рифаксимина).

Длительность лечения не должна превышать 7 дней и зависит от клинической реакции на терапию. Повторный курс лечения можно проводить с перерывом 20–40 дней.

Назначаемые дозы и кратность приёма могут быть изменены по рекомендации врача.

Способ применения

Принимать перорально, запивая стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку различий в безопасности и эффективности рифаксимина при применении у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста не выявлено, коррекция дозы при назначении препарата пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с поражением печени

Имеющиеся клинические данные указывают на увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несмотря на это, увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени следует рассматривать с учётом местного действия рифаксимина в желудочно-кишечном тракте и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных о безопасности применения рифаксимина у пациентов с циррозом печени. Таким образом, благодаря местному действию коррекция дозы рифаксимина этим пациентам не рекомендуется. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Пациенты с поражением почек

Клинические данные применения рифаксимина у пациентов с поражением почек отсутствуют. Хотя для таких пациентов изменение дозы не предусмотрено, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с поражением почек.

Дети.

Поскольку эффективность, дозировка и безопасность применения рифаксимина при лечении детей в возрасте до 12 лет не установлены, рекомендации по дозировке препарата для таких пациентов отсутствуют.

Передозировка.

В клинических исследованиях лечения пациентов с диареей путешественников дозы рифаксимина до 1800 мг/сутки переносились без развития каких-либо тяжёлых клинических проявлений. Приём пациентами и здоровыми добровольцами доз до 2400 мг рифаксимина в сутки в течение 7 дней не приводил к каким-либо значимым клиническим симптомам, связанным с применением высоких доз.

В случае передозировки рекомендуется проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Побочные реакции.

Клинические исследования: в ходе двойных слепых контролируемых исследований и исследований клинической фармакологии, в которых рифаксимин сравнивали с плацебо или другими антибиотиками, были получены данные, позволяющие количественно оценить частоту развития побочных реакций.

Примечание. Большинство указанных побочных реакций (в частности, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта) могут также быть симптомами основного заболевания; в клинических исследованиях они наблюдались с той же частотой, что и при приеме плацебо.

Послерегистрационный опыт: в ходе пострегистрационного наблюдения при применении рифаксимина дополнительно сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, частота развития которых неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, развитие которых, по крайней мере, возможно связано с рифаксимином, классифицированы в соответствии с классами систем органов и частотой возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нечасто: кандидоз, герпетическая инфекция, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Частота неизвестна: клостридиальная инфекция.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения.

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Расстройства метаболизма и питания

Нечасто: снижение аппетита, дегидратация.

Психические расстройства

Нечасто: нарушение сна, депрессивное настроение, бессонница, раздражительность.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: гипестезия, мигрень, парестезия, головная боль в области околоносовых пазух, сонливость.

Частота неизвестна: предобморочное состояние.

Расстройства со стороны органа зрения

Нечасто: диплопия.

Расстройства со стороны органа слуха и внутреннего уха

Нечасто: боль в ухе, вертиго.

Сердечные расстройства

Нечасто: учащенное сердцебиение.

Сосудистые расстройства

Нечасто: повышение артериального давления, приливы.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства

Нечасто: кашель, сухость в горле, одышка, заложенность носа, боль в орофарингеальной области, ринорея.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: абдоминальная боль, запор, внезапные позывы к дефекации, диарея, метеоризм, ощущение вздутия в брюшной полости, тошнота, рвота, ректальные тенезмы.

Нечасто: боль в верхней части живота, асцит, сухость губ, диспепсия, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, твердый стул, выделение кала с кровью или слизью, нарушения вкусовых ощущений.

Печеночно-желчные расстройства

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Частота неизвестна: отклонения в лабораторных показателях функции печени.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, крапивница и экзантема, солнечные ожоги (имеются в виду именно солнечные ожоги, а не фоточувствительность).

Частота неизвестна: ангионевротический отек, экссудативный дерматит, дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: гематурия, глюкозурия, поллакиурия, полиурия, протеинурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: полименорея.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: повышение температуры.

Нечасто: астенические состояния, простуда, холодный пот, гипергидроз, гриппоподобный синдром, периферические отеки, боль и ощущение дискомфорта.

Другие

Частота неизвестна: отклонения значений международного нормализованного отношения.

Срок годности. 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

• По 12 таблеток в блистере; 1 блистер в картонной коробке;
• по 14 таблеток в блистере; 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Альфасигма С.п.А./Alfasigma S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.

Виа Энрико Ферми, 1, 65020 Аланно (Пескара), Италия /
Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italy.