Alfa Normix

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ALCUNI NORMIX (ALFA NORMIX®)

Composizione:

Principio attivo: rifaximina;

1 compressa rivestita con film contiene 200 mg di rifaximina;

Eccipienti: sodio carbossimetilamido (tipo A), glicerolo distearato, silice colloidale anidra, talco, cellulosa microcristallina, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), edetato disodico, propilenglicole, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rosa, rivestite con film.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati per il trattamento delle infezioni intestinali. Antibiotici. Rifaximina. Codice ATC A07A A11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Alfa Normix contiene il principio attivo rifassimina nella sua forma polimorfa α. La rifassimina è un antibiotico a spettro ampio, derivato semisintetico della rifampicina SV. Come gli altri antibiotici della classe delle rifampicine, si lega in modo irreversibile alle subunità β della RNA polimerasi dipendente dal DNA batterico, inibendo così la sintesi dell'RNA e delle proteine batteriche. Questo legame irreversibile con l'enzima determina l'azione battericida della rifassimina nei confronti dei microrganismi sensibili.

La rifassimina ha un ampio spettro di attività antimicrobica nei confronti di batteri aerobi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi responsabili di infezioni intestinali.

L'ampio spettro di attività antibatterica della rifassimina determina una riduzione nel tratto intestinale del numero di batteri patogeni coinvolti nella patogenesi o nell'eziologia di alcune malattie.

La rifassimina può ridurre:

• la produzione batterica di ammoniaca e di altre sostanze tossiche, coinvolta nella patogenesi e nello sviluppo dei sintomi clinici dell'encefalopatia epatica in caso di gravi malattie epatiche con alterazioni della funzione detossificante;
• l'iperproliferazione batterica nel sindrome da sovraccrescita batterica intestinale;
• il numero di batteri nei diverticoli intestinali, che possono causare infiammazione intra- e peridiverticolare e probabilmente influenzare in modo significativo lo sviluppo di sintomi e complicanze del diverticolosi;
• gli stimoli antigenici che, in presenza di difetti genetici della regolazione immunitaria e/o della funzione barriera della mucosa intestinale, possono innescare o mantenere l'infiammazione cronica intestinale;
• il rischio di complicanze infettive nei interventi chirurgici colorettali.

Meccanismo di resistenza

Lo sviluppo della resistenza alla rifassimina è dovuto principalmente a una mutazione cromosomica reversibile a un solo passo nel gene rpoB, che codifica per la RNA polimerasi batterica. L'incidenza della resistenza tra i batteri isolati da pazienti con diarrea del viaggiatore è molto bassa.

Gli studi clinici che hanno valutato le variazioni di sensibilità della flora intestinale in pazienti con diarrea del viaggiatore durante un trattamento di 3 giorni con rifassimina non hanno rilevato microrganismi Gram-positivi (ad esempio enterococchi) o Gram-negativi (E. coli) resistenti al farmaco.

Lo sviluppo di resistenza nella normale flora batterica intestinale è stato studiato in volontari sani e in pazienti con malattia infiammatoria intestinale trattati con dosi ripetute e alte di rifassimina. Durante lo studio sono emerse ceppi resistenti alla rifassimina, ma questi si sono rivelati instabili, non sono riusciti a colonizzare il tratto gastrointestinale e non hanno sostituito i ceppi sensibili alla rifassimina. Dopo l'interruzione del trattamento, i ceppi resistenti sono scomparsi rapidamente.

Dati preclinici e clinici suggeriscono che il trattamento con rifassimina in pazienti portatori di Mycobacterium tuberculosis e Neisseria meningitidis non determina lo sviluppo di resistenza alla rifampicina.

Sensibilità

La rifassimina è un agente antibatterico non assorbibile. I risultati dei test di sensibilità in vitro non possono essere utilizzati per stabilire in modo affidabile la sensibilità o resistenza dei batteri alla rifassimina. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per stabilire una soglia clinica di sensibilità alla rifassimina.

In condizioni in vitro, l'attività della rifassimina è stata valutata nei confronti di diversi patogeni responsabili della diarrea del viaggiatore in quattro diverse regioni del mondo: ETEC (Escherichia coli enterotossigeno), EAEC (Escherichia coli enteroaggregante), Salmonella spp., Shigella spp., Non-V. cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Il valore di MIC90 (concentrazione minima inibitoria) per i ceppi batterici isolati, pari a 32 µg/ml, è facilmente raggiungibile nel lume intestinale grazie alle elevate concentrazioni di rifassimina presenti nelle feci.

A causa dell'assorbimento estremamente basso dal tratto gastrointestinale, la rifassimina nella sua forma polimorfa α agisce localmente nel lume intestinale ed è clinicamente inefficace contro i patogeni invasivi, anche qualora questi risultino sensibili in vitro.

Efficacia clinica

Gli studi clinici sul trattamento della diarrea del viaggiatore hanno dimostrato l'efficacia clinica della rifassimina nei confronti di ETEC (Escherichia coli enterotossigeno) ed EAEC (Escherichia coli enteroaggregante). Questi batteri sono principalmente responsabili della diarrea del viaggiatore in persone che si recano in paesi del Mediterraneo o in regioni tropicali e subtropicali.

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti 9 studi sull'efficacia della rifassimina nel trattamento della diarrea di origine batterica (confermata prima, durante o dopo il trattamento), nei quali, su un totale di 371 partecipanti, 233 bambini prevalentemente di età superiore ai 2 anni hanno ricevuto rifassimina.

Sia gli studi singoli che la meta-analisi dei loro risultati indicano una risposta positiva all'uso della rifassimina nel trattamento della diarrea acuta, quando questa è confermata o sospettata essere causata da batteri non invasivi sensibili alla rifassimina, come E. coli.

In questi studi clinici limitati, per il trattamento di bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, la dose più comunemente utilizzata è stata di 20-30 mg di rifassimina/kg/die, suddivisa in 2-4 somministrazioni giornaliere.

Farmacocinetica.

Assorbimento

I risultati degli studi farmacocinetici hanno mostrato un'assenza praticamente totale di assorbimento della rifassimina nella sua forma polimorfa α (meno dell'1%) dopo somministrazione orale. Studi farmacocinetici comparativi hanno dimostrato che altre forme polimorfe della rifassimina presentano un assorbimento maggiore rispetto alla forma polimorfa α.

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche, sia in soggetti sani che in pazienti con mucosa intestinale danneggiata (pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn), i livelli plasmatici di rifassimina sono risultati molto bassi (inferiori a 10 ng/ml).

La somministrazione di rifassimina entro 30 minuti dopo un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento clinicamente irrilevante dell'assorbimento sistemico della rifassimina.

Distribuzione

La rifassimina si lega in misura moderata alle proteine plasmatiche umane. In vivo, il grado medio di legame alle proteine è risultato pari al 67,5% in soggetti sani e al 62% in pazienti con compromissione epatica.

Metabolismo

Gli studi hanno dimostrato che la rifassimina non viene metabolizzata durante il passaggio attraverso il tratto gastrointestinale.

È stato osservato che lo 0,025% della dose somministrata viene escreto nelle urine e meno dello 0,01% della dose viene metabolizzato a 25-desacetil-rifassimina, l'unico metabolita della rifassimina identificato nell'uomo.

Eliminazione

I risultati di uno studio con rifassimina marcata radioattivamente indicano che il farmaco viene eliminato quasi esclusivamente e completamente attraverso le feci (96,9% della dose somministrata). L'escrezione urinaria della rifassimina marcata non supera lo 0,4% della dose somministrata.

Linearità/non linearità

Si ritiene che la velocità e l'entità dell'esposizione sistemica alla rifassimina nell'uomo siano caratterizzate da una cinetica dose-dipendente non lineare, coerente con una possibile limitazione dell'assorbimento legata alla velocità di dissoluzione della rifassimina.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici della rifassimina nei pazienti pediatrici di qualsiasi età non sono stati studiati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Infezioni gastrointestinali causate da batteri sensibili alla rifaximina, come infezioni gastrointestinali acute e diarrea del viaggiatore;
• sindrome da sovracrescita batterica nell'intestino tenue;
• encefalopatia epatica;
• malattia diverticolare intestinale (diverticolite) in fase di esacerbazione e infiammazione intestinale cronica;
• profilassi delle complicanze infettive in seguito a interventi chirurgici colorettali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla rifaximina, ad altri derivati della rifampicina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; le reazioni di ipersensibilità comprendono dermatite esfoliativa, angioedema e anafilassi;
• ostruzione intestinale;
• lesioni ulcerative gravi dell'intestino.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non esiste esperienza clinica relativa all'uso concomitante di rifaximina con altri antibiotici del gruppo delle rifampicine per il trattamento di infezioni batteriche sistemiche.

I dati degli studi in vitro indicano che la rifaximina non inibisce i principali enzimi del sistema del citocromo P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) responsabili del metabolismo dei farmaci. Negli studi di induzione in vitro, la rifaximina non ha indotto CYP1A2 e CYP2B6, ma si è comportata come un debole induttore dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.

Negli studi clinici sull'interazione farmacologica condotti con volontari sani, si è dimostrato che la rifaximina non altera in modo significativo la farmacocinetica dei substrati dell'enzima CYP3A4. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica, non si può escludere la possibilità che la rifaximina riduca l'efficacia di farmaci concomitanti che sono substrati dell'enzima CYP3A4 (ad esempio warfarin, farmaci antiepilettici e antiaritmici e contraccettivi orali), a causa dell'aumento dell'azione sistemica della rifaximina in questi pazienti rispetto ai volontari sani.

Nei pazienti trattati con warfarin, l'associazione con rifaximina è stata segnalata sia con una riduzione che con un aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR). Se tale associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale durante l'aggiunta o la sospensione della rifaximina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli anticoagulanti orali.

I risultati degli studi in vitro suggeriscono che la rifaximina è un substrato con moderata affinità per la glicoproteina-P (P-gp) e che viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4. Non è noto se l'assunzione concomitante di rifaximina con farmaci che inibiscono CYP3A4 possa aumentare l'azione sistemica della rifaximina.

In volontari sani, l'assunzione concomitante di una dose singola di 600 mg di ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina-P, e di una dose singola di 550 mg di rifaximina ha determinato un aumento medio di 83 volte e 124 volte rispettivamente di Cmax e AUC∞ per la rifaximina. Il significato clinico di tale aumento dell'azione sistemica è sconosciuto.

Negli studi in vitro è stato valutato il potenziale di interazioni farmacologiche a livello dei sistemi di trasporto; i risultati suggeriscono che interazioni cliniche tra rifaximina e altre sostanze eliminate tramite P-gp e altre proteine di trasporto (MRP2, MRP4, BCRP e BSEP) sono improbabili.

Nel caso di assunzione concomitante, la rifaximina deve essere assunta almeno 2 ore dopo il carbone attivo.

Caratteristiche particolari di impiego.

I dati clinici indicano che la rifaximina è inefficace nel trattamento delle infezioni intestinali causate da patogeni invasivi come Campylobacter jejuni, Salmonella spp. e Shigella spp., che generalmente provocano diarrea accompagnata da febbre, feci sanguinolente e un'elevata frequenza di evacuazioni. Se i sintomi di diarrea peggiorano o non migliorano entro 48 ore, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziata un’alternativa terapia antimicrobica.

Per quasi tutti gli antibiotici, inclusa la rifaximina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD). Non si può escludere un potenziale legame tra il trattamento con rifaximina e lo sviluppo di CDAD e colite pseudomembranosa.

La rifaximina deve essere somministrata con cautela in concomitanza con inibitori della glicoproteina-P, come il ciclosporina.

Nonostante l’assorbimento trascurabile, la rifaximina, come altri derivati della rifampicina, può colorare l’urina in rosso-brunastro; i pazienti devono essere informati di questo effetto.

Nei pazienti trattati con warfarin, durante la somministrazione concomitante di rifaximina sono stati riportati sia un aumento che una riduzione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR), in alcuni casi accompagnati da emorragie. Se la co-somministrazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dell’INR durante l’avvio o l’interruzione della terapia con rifaximina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli anticoagulanti orali per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione.

Le compresse rivestite con film di Alfa Normix contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero sono praticamente prive di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono disponibili dati sull’uso di rifaximina in donne in gravidanza. Negli studi non è stato evidenziato alcun effetto dannoso diretto o indiretto della rifaximina sulla fertilità negli animali.

Come misura precauzionale, l’uso di rifaximina durante la gravidanza non è raccomandato.

Non è noto se la rifaximina e i suoi metaboliti passino nel latte materno umano; pertanto, non può essere escluso un rischio per i neonati allattati al seno. Di conseguenza, durante l’allattamento, si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con il medicinale, tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno per il neonato e della necessità di trattamento per la madre.

Capacità di influenza sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Se durante il trattamento con il medicinale si manifestano capogiri o sonnolenza, si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età: da 1 compressa 3 volte al giorno fino a 2 compresse 2-3 volte al giorno (corrispondente a una dose giornaliera di 600-1200 mg di rifassimicina).

La durata del trattamento non deve superare i 7 giorni ed è subordinata alla risposta clinica alla terapia. Un ulteriore ciclo di trattamento può essere effettuato dopo un intervallo di 20-40 giorni.

Le dosi e la frequenza di somministrazione possono essere modificate su raccomandazione del medico.

Modalità di somministrazione

Assumere per via orale, accompagnando con un bicchiere d'acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Poiché non vi sono differenze nella sicurezza ed efficacia della rifassimicina tra pazienti giovani e pazienti anziani, non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione epatica

I dati clinici disponibili indicano un aumento dell'azione sistemica della rifassimicina nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai volontari sani. Tuttavia, tale aumento dell'azione sistemica della rifassimicina nei pazienti con compromissione epatica deve essere considerato alla luce dell'azione locale della rifassimicina nel tratto gastrointestinale e della sua bassa biodisponibilità sistemica, nonché dei dati disponibili sulla sicurezza dell'uso della rifassimicina nei pazienti con cirrosi epatica. Pertanto, grazie all'azione locale, non è raccomandata alcuna modifica della dose di rifassimicina in questi pazienti. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti con compromissione renale

Non sono disponibili dati clinici sull'uso della rifassimicina in pazienti con compromissione renale. Sebbene non sia prevista alcuna modifica della dose per tali pazienti, il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione renale.

Bambini

Poiché l'efficacia, il dosaggio e la sicurezza dell'uso della rifassimicina nel trattamento di bambini di età inferiore ai 12 anni non sono stati stabiliti, non sono disponibili raccomandazioni sul dosaggio del medicinale per questi pazienti.

Sovradosaggio

Negli studi clinici sul trattamento della diarrea del viaggiatore, dosi di rifassimicina fino a 1800 mg/giorno sono state ben tollerate senza sviluppo di manifestazioni cliniche gravi. L'assunzione da parte di pazienti e volontari sani di dosi fino a 2400 mg di rifassimicina al giorno per 7 giorni non ha provocato sintomi clinici significativi correlati all'assunzione di alte dosi.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Studi clinici: negli studi clinici controllati in doppio cieco e negli studi di farmacologia clinica in cui il rifaximina è stato confrontato con placebo o altri antibiotici, sono stati ottenuti risultati che permettono di valutare quantitativamente la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati.

Nota. La maggior parte degli effetti indesiderati indicati (in particolare quelli a carico del sistema gastrointestinale) possono anche essere sintomi della malattia di base; negli studi clinici si sono verificati con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di placebo.

Esperienza post-commercializzazione: durante i studi post-marketing sull'uso della rifaximina, sono stati segnalati ulteriori effetti indesiderati elencati di seguito, la cui frequenza di insorgenza è sconosciuta (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati, il cui sviluppo è almeno possibile correlare alla rifaximina, sono classificati per classi di sistemi e organi e frequenza di insorgenza come segue: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comuni (≥ 1/1000 fino a < 1/100); rari (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comuni: candidiasi, infezione da herpes, nasofaringite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Frequenza non nota: infezione da Clostridium.

Alterazioni del sistema ematico e linfatico

Non comuni: linfocitosi, monocitosi, neutropenia.

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Alterazioni del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni: riduzione dell'appetito, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Non comuni: sonno anomalo, umore depressivo, insonnia, nervosismo.

Disturbi del sistema nervoso

Comuni: capogiri, cefalea.

Non comuni: ipoestesia, emicrania, parestesia, cefalea localizzata ai seni paranasali, sonnolenza.

Frequenza non nota: stato pre-sincopale.

Disturbi dell'occhio

Non comuni: diplopia.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Non comuni: dolore all'orecchio, vertigine.

Disturbi cardiaci

Non comuni: tachicardia.

Disturbi vascolari

Non comuni: aumento della pressione arteriosa, vampate di calore.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Non comuni: tosse, secchezza della gola, dispnea, congestione nasale, dolore orofaringeo, rinite.

Disturbi gastrointestinali

Comuni: dolore addominale, stitichezza, impulso improvviso alla defecazione, diarrea, meteorismo, sensazione di distensione addominale, nausea, vomito, tenesmo rettale.

Non comuni: dolore nella parte superiore dell'addome, ascite, secchezza delle labbra, dispepsia, disturbi della motilità gastrointestinale, feci dure, evacuazioni con sangue o muco, alterazioni del senso del gusto.

Disturbi epatobiliari

Non comuni: aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi.

Frequenza non nota: alterazioni nei parametri di laboratorio della funzionalità epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: eruzioni cutanee, orticaria ed esantema, scottature solari (si intende non fotossensibilità, ma effettive scottature solari).

Frequenza non nota: angioedema, dermatite esfoliativa, dermatite, eczema, eritema, prurito, porpora, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comuni: dolore alla schiena, spasmo muscolare, debolezza muscolare, mialgia, dolore al collo.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Non comuni: ematuria, glicosuria, polachiuria, poliuria, proteinuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comuni: polimenorrea.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comuni: aumento della temperatura corporea.

Non comuni: stati astenici, raffreddore, sudorazione fredda, iperidrosi, sindrome simil-influenzale, edema periferico, dolore e sensazione di disagio.

Altri

Frequenza non nota: alterazioni dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

• 12 compresse in blister; 1 blister in una scatola di cartone;
• 14 compresse in blister; 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Alfasigma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italia /
Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italy.