Актемра

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Актемра® (Actemra®)

Состав:

действующее вещество: tocilizumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумаба;

1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл, или 400 мг/20 мл тоцилизумаба;

вспомогательные вещества: полисорбат 80; сахароза; натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветной до бледно-желтой, от прозрачной до опалесцирующей.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код АТС L04А C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса иммуноглобулинов IgG1, получаемое с помощью ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомяка.

Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Доказано, что тоцилизумаб ингибирует опосредованные sIL-6R и mIL-6R сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, который продуцируется различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция продукции белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 участвует в патогенезе различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразования.

В клинических исследованиях тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и уровня сывороточного амилоида А и фибриногена. Наряду с влиянием на показатели острой фазы, терапия тоцилизумабом сопровождалась снижением числа тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Поскольку тоцилизумаб снижает обусловленное ИЛ-6 влияние на продукцию гепсидина, что повышает доступность железа, наблюдалось повышение уровня гемоглобина. У пациентов, получавших тоцилизумаб, уже на 2-й неделе терапии наблюдалось снижение уровней СРБ до диапазона нормы, которое сохранялось в течение всего периода лечения.

При введении тоцилизумаба здоровым добровольцам в дозе от 2 до 28 мг/кг наблюдалось снижение абсолютного числа нейтрофилов до минимального уровня на 3–5-й день после введения препарата. В дальнейшем, в зависимости от дозы, количество нейтрофилов восстанавливалось до исходного уровня. Пациенты с ревматоидным артритом демонстрировали такую же модель изменения абсолютного числа нейтрофилов после применения тоцилизумаба (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с COVID-19, получивших одну дозу тоцилизумаба 8 мг/кг внутривенно, снижение уровня СРБ до пределов нормы наблюдалось уже на 7-й день.

Клиническая эффективность.

Ревматоидный артрит (РА)

Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях.

Клинический ответ

Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50, 70 по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, количества предыдущих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию развивался быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в открытых расширенных исследованиях, продолжающихся.

Значительный клинический ответ

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14 % пациентов была достигнута значительная клиническая эффективность (АКР70 сохранялась в течение 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У пациентов с неадекватным ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 85 % пациентов (n=348), получавших терапию тоцилизумабом/метотрексатом в течение одного года, не было зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Шарпа на уровне нуля или ниже) по сравнению с 67 % пациентов, получавших плацебо/метотрексат (n=290) (p≤0,001). Этот результат сохранялся в течение 2 лет терапии (83 %; n=353). У 93 % пациентов (n=271) не наблюдалось прогрессирования деструкции суставов между 52-й и 104-й неделями терапии.

Показатели качества жизни

Все сообщаемые результаты лечения свидетельствовали об улучшении у пациентов, применявших тоцилизумаб (Опросник оценки состояния здоровья: Индекс инвалидизации — HAQ-DI), по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости — FACIT-F, а также по опроснику SF-36. У пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими БПВП, наблюдались клинически достоверные улучшения физической функции (по индексу HAQ-DI). Улучшение физической функции сохранялось в течение до 2 лет. На 52-й неделе средние изменения в HAQ-DI составили -0,58 для группы тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ по сравнению с -0,39 для группы плацебо + МТ. Средние изменения в HAQ-DI сохранялись на 104-й неделе в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (-0,61).

Лабораторные показатели

Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24-й неделе лечения тоцилизумабом по сравнению с лечением БПВП (p< 0,0001). Средний показатель уровня гемоглобина повышался на 2-й неделе лечения и оставался в пределах нормы до 24-й недели.

Тоцилизумаб по сравнению с монотерапией адалимумабом.

В 24-недельном двойном слепом исследовании, в котором сравнивали монотерапию тоцилизумабом и монотерапию адалимумабом, приняли участие 326 пациентов с ревматоидным артритом, у которых наблюдалась непереносимость метотрексата или продолжение терапии метотрексатом считалось нецелесообразным (включая пациентов с неадекватным ответом на метотрексат). Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 недели. Пациенты в группе адалимумаба получали адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели.

В группе лечения тоцилизумабом была достигнута значительно более высокая эффективность в отношении снижения активности заболевания в течение 24 недель (изменения DAS28 и 20, 50, 70 по критериям АКР) по сравнению с группой лечения адалимумабом.

Пациенты с ранним РА, ранее не получавшие лечение метотрексатом

В двухлетнем исследовании с участием 1 162 пациентов с ранним РА от умеренного до тяжелого (средняя продолжительность заболевания ≤ 6 месяцев), ранее не получавших лечение МТ, изучали эффективность тоцилизумаба при внутривенном введении в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ или тоцилизумаба как монотерапии (8 мг/кг) и монотерапии МТ в отношении уменьшения признаков, симптомов и скорости прогрессирования поражений суставов в течение 104 недель. Первичная конечная точка (доля пациентов, у которых была достигнута ремиссия по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-й неделе)) была достигнута у значительно большей доли пациентов в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (44,8%, p≤0,0001) и в группе монотерапии тоцилизумабом (38,7%, p≤0,0001) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). Группа тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ также продемонстрировала статистически значимые результаты по ключевым вторичным конечным точкам. Значительно большее количество ответов на терапию было продемонстрировано в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг по всем вторичным конечным точкам, включая рентгенологические конечные точки, по сравнению с группой монотерапии МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельной группой.

Клинический эффект (улучшение не менее чем на 30 % по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) на 12-й неделе и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала ≥37,5 °С в течение предыдущих 7 дней) отмечались статистически достоверно чаще (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (у 85 % пациентов), чем при терапии плацебо (у 24,3 % пациентов).

Клинический эффект (улучшение не менее чем на 30 %, 50 %, 70 %, 90 % по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) отмечался статистически достоверно чаще (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (у 90,7 %, 85,3 %, 70,7 %, 37,3 % пациентов соответственно), чем при терапии плацебо (у 24,3 %, 10,8 %, 8,1 %, 5,4 % пациентов соответственно).

Системные проявления

Через 12 недель лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала ≥37,5 °С в течение предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85 % пациентов по сравнению с 21 % пациентов, получавших плацебо.

Средняя скорректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 недель лечения снизилась на 41 балл у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению со снижением этого показателя на 1 балл у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001).

Снижение дозы/отмена кортикостероидов

Доза кортикостероидов была снижена не менее чем на 20 % у 17 пациентов (24 %), получавших тоцилизумаб, по сравнению с 1 пациентом (3 %) в группе плацебо, что не сопровождалось последующим повышением активности заболевания по критериям АКР30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновением системных симптомов в течение 12 недель (р=0,028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, которые прекратили прием кортикостероидов перорально на 44-й неделе, при сохранении ответа по критериям АКР.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось клинически достоверное (р<0,0001) улучшение физической функции (по индексу CHAQ-DI) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (77 % и 19 % соответственно).

Лабораторные показатели

У 50 из 75 (67 %) пациентов в группе тоцилизумаба исходные уровни гемоглобина были ниже нижней границы нормы. Повышение показателя гемоглобина до пределов нормы через 12 недель наблюдалось у 40 (80 %) пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 2 из 29 (7 %) пациентов в группе плацебо (р<0,0001).

Активный полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба изучалась в исследовании WA19977 (состоявшем из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой было количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недель относительно 16-й недели. У 48 % пациентов (48,1 %, 39/81), получавших плацебо, развился рецидив, по сравнению с 25,6 % (21/82) пациентов, получавших тоцилизумаб. При этом разница была статистически значимой (р=0,0024).

COVID-19

RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVID-19) — исследование объединенной группы госпитализированных взрослых пациентов, у которых был диагностирован COVID-19

RECOVERY — масштабное рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое платформенное исследование, проводившееся в Великобритании с целью оценки эффективности и безопасности потенциального лечения госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19. Все подходящие пациенты получали стандартное лечение и участвовали в начальной (основной) рандомизации. Подходящие для участия в исследовании пациенты имели клиническое подозрение на инфекцию SARS-CoV-2 или ее лабораторное подтверждение и не имели медицинских противопоказаний к любому лечению. Пациенты с клиническими признаками прогрессирующего заболевания COVID-19 (определено как сатурация кислородом < 92 % при дыхании комнатным воздухом или при получении оксигенотерапии и уровень СРБ ≥ 75 мг/л) были квалифицированы для второй рандомизации на внутривенное введение препарата Актемра® или только применение стандартного лечения.

Анализ эффективности проводился в совокупности всех рандомизированных пациентов (4116 больных) в соответствии с назначенным лечением (ITT). Пациенты были рандомизированы следующим образом: 2022 пациента — в группу лечения препаратом Актемра® + стандартное лечение и 2094 пациента — в группу только стандартного лечения. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в популяции ITT были хорошо сбалансированы между группами лечения. Средний возраст участников составлял 63,6 года (стандартное отклонение [СО] 13,6 года). Большинство пациентов были мужчинами (67 %) и представителями европеоидной расы (76 %). Средний уровень (диапазон) СРБ составлял 143 мг/л (75–982).

На момент включения в исследование 0,2 % (n = 9) пациентов не получали оксигенотерапию, 45 % пациентов нуждались в проведении низкопоточной оксигенотерапии, 41 % пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции и 14 % пациентов нуждались в проведении искусственной вентиляции легких; 82 % пациентов получали системные кортикостероиды. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (28,4 %), заболевания сердца (22,6 %) и хроническое заболевание легких (23,3 %).

Первичным результатом было время до смерти до дня 28. Отношение рисков для сравнения группы применения препарата Актемра® + стандартного лечения и группы применения только стандартного лечения составило 0,85 (95 % ДИ: 0,76–0,94), что является статистически значимым результатом (p = 0,0028). Вероятность умереть до дня 28 была оценена на уровне 30,7 % и 34,9 % в группах применения препарата Актемра® и стандартного лечения соответственно. Разница в риске составила -4,1 % (95 % ДИ: от -7,0 % до -1,3 %), что соответствовало результатам первичного анализа. Отношение рисков для заранее определенной подгруппы пациентов, получавших системные кортикостероиды на начальном этапе включения в исследование, составило 0,79 (95 % ДИ: 0,70–0,89), и для заранее определенной подгруппы пациентов, не получавших системные кортикостероиды на начальном этапе исследования, составило 1,16 (95 % ДИ: 0,91–1,48).

Среднее время до выписки из больницы составляло 19 дней в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и > 28 дней в группе стандартного лечения (отношение рисков [95 % ДИ] = 1,22 [от 1,12 до 1,33]).

Среди пациентов, не нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции легких на момент включения в исследование, доля пациентов, нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции легких или умерших до дня 28, составила 35 % (619/1754) в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и 42 % (754/1800) в группе только стандартного лечения (отношение рисков [95 % ДИ] = 0,84, [от 0,77 до 0,92] p < 0,0001).

Фармакокинетика.

Ревматоидный артрит

Всасывание

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе данных 1793 больных с ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 недель.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: рассчитанная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 38000 ± 13000 ч • мкг/мл, Cmin и Cmax — 15,9 ± 13,1 мкг/мл и 182 ± 50,4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC и Cmax низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент накопления был выше для Cmin (2,49), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin соответственно.

AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба увеличивались с увеличением массы тела. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± стандартное отклонение) равновесные AUC и Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 50000 ± 16800 мкг•ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50,3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (т.е. пациенты со всеми вариантами массы тела).

Кривая доза-ответ для тоцилизумаба выравнивается при большей экспозиции, демонстрируя меньшую эффективность при каждом последующем увеличении концентрации тоцилизумаба, т.е. клинически значимого повышения эффективности не наблюдалось у пациентов, лечившихся тоцилизумабом в дозе > 800 мг. Таким образом, не рекомендуется применять однократную инфузию тоцилизумаба в дозе, превышающей 800 мг на одну инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

COVID-19

Фармакокинетика тоцилизумаба охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 380 взрослых пациентов с COVID-19 в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA), получавших однократную инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг или две инфузии с интервалом не менее 8 часов. Нижеуказанные параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение) были вычислены для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг: площадь под кривой в течение 28 дней (AUC0-28) составляла 18312 (5184) ч•мкг/мл, концентрация в день 28 (Cдень28) равнялась 0,934 (1,93) мкг/мл, а максимальная концентрация (Cmax) — 154 (34,9) мкг/мл. Также были вычислены AUC0-28, Cдень28 и Cmax после введения двух доз тоцилизумаба по 8 мг/кг с интервалом 8 часов (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение): 42240 (11520) ч•мкг/мл, 8,94 (8,5) мкг/мл и 296 (64,7) мкг/мл соответственно.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,72 л, периферический — 3,35 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 7,07 л.

У взрослых пациентов с COVID-19 центральный объем распределения составлял 4,52 л, периферический объем распределения — 4,23 л, с результирующим объемом распределения на уровне 8,75 л.

Выведение

После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока путем двойной элиминации: линейный клиренс и зависящий от концентрации нелинейный клиренс. У пациентов с ревматоидным артритом линейный клиренс составлял 9,5 мл/ч. У взрослых больных COVID-19 линейный клиренс составлял 17,6 мл/ч у пациентов с исходной категорией 3 по порядковой шкале (OS 3, пациенты, которым необходима оксигенотерапия), 22,5 мл/ч у пациентов с исходным OS 4 (пациенты, которым необходима высокопоточная оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция), 29 мл/ч у пациентов с исходным ОS 5 (пациенты, которым необходима искусственная вентиляция легких) и 35,4 мл/ч у пациентов с исходным OS 6 (пациенты, которым необходима экстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO) или искусственная вентиляция легких и дополнительная поддержка органа). Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. Как только происходит насыщение нелинейного клиренса при условиях высоких концентраций тоцилизумаба, клиренс в основном определяется линейным клиренсом.

У пациентов с ревматоидным артритом период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии, достигнутом после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно с уменьшением концентрации в интервале доз с 18 до 6 дней.

У пациентов с COVID-19 концентрации в сыворотке крови были ниже предела количественного определения в среднем через 35 дней после одной внутривенной инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг.

Линейность

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются во времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии рассчитанные AUC и Cmin были в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетику тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе базы данных 140 пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг), 12 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 1

Рассчитанная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после внутривенного введения пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом

Фармакокинетический параметр препарата Актемра®	8 мг/кг каждые 2 недели при массе тела ≥ 30 кг	12 мг/кг каждые 2 недели при массе тела < 30 кг
Cmax (мкг/мл)	256 ± 60,8	274 ± 63,8
Cmin (мкг/мл)	69,7 ± 29,1	68,4 ± 30,0
Cmean (мкг/мл)	119 ± 36	123 ± 36
Коэффициент накопления Cmax	1,42	1,37
Коэффициент накопления Cmin	3,20	3,41
Коэффициент накопления Cmean или AUCτ*	2,01	1,95

*τ = 2 недели для режимов внутривенного введения

Cmean – средняя концентрация

После внутривенного введения приблизительно 90% равновесного состояния достигалось к 8-й неделе при режимах дозирования 12 мг/кг (масса тела < 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг) каждые 2 недели.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объём распределения составлял 1,87 л, периферический объём распределения – 2,14 л, что приводило к объёму распределения в равновесном состоянии – 4,01 л. Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составлял 5,7 мл/ч.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом период полувыведения тоцилизумаба через 12 недель составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Активный полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом определялась в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем 237 пациентов, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг), 10 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг) или 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 2

Рассчитанная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после внутривенного введения пациентам с пЮИА

Фармакокинетический параметр препарата Актемра®	8 мг/кг каждые 4 недели при массе тела ≥ 30 кг	12 мг/кг каждые 4 недели при массе тела < 30 кг
Cmax (мкг/мл)	183 ± 42,3	168 ± 24,8
Cmin (мкг/мл)	6,55 ± 7,93	1,47 ± 2,44
Cmean (мкг/мл)	42,2 ± 13,4	31,6 ± 7,84
Накопление Cmax	1,04	1,01
Накопление Cmin	2,22	1,43
Накопление Cmean или AUCτ*	1,16	1,05

*τ = 4 недели для режимов внутривенного введения

Cmean – средняя концентрация

После внутривенного введения примерно 90% равновесного состояния достигалось к 12-й неделе при дозировке 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и к 16-й неделе при дозировке 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг).

Период полувыведения тоцилизумаба у пациентов с активным полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом в интервале дозирования в равновесном состоянии составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥30 кг и 10 мг/кг для пациентов с массой тела <30 кг).

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, учитывавшихся при популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта – Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), что не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с COVID-19 показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба.

Результаты популяционного ФК-анализа у пациентов с COVID-19 подтверждают, что масса тела и тяжесть заболевания являются ковариатами, оказывающими значительное влияние на линейный клиренс тоцилизумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит

Актемра**®** в комбинации с метотрексатом показана для:

• лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших терапию метотрексатом;
• лечения ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость предыдущей терапии одним или более препаратами, модифицирующими течение заболевания, или антагонистом фактора некроза опухоли.

Таким пациентам препарат Актемра**®** можно назначать в виде монотерапии при непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно. При назначении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра**®** замедляет прогрессирование деструктивных изменений в суставах по данным рентгенологического исследования и улучшает физическую функцию.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)

Лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых пациентов, получающих системные кортикостероиды и нуждающихся в кислородной терапии или искусственной вентиляции лёгких.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась недостаточная эффективность предыдущей терапии нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра**®** можно назначать как в виде монотерапии (при непереносимости метотрексата или если лечение метотрексатом нецелесообразно), так и в комбинации с метотрексатом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в комбинации с метотрексатом (ревматоидный фактор положительный или отрицательный, либо расширенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась недостаточная эффективность предыдущей терапии метотрексатом. Препарат Актемра**®** можно назначать как в виде монотерапии (при непереносимости метотрексата или если продолжение терапии метотрексатом нецелесообразно), так и в комбинации с метотрексатом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тоцилизумабу или к любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции, за исключением COVID-19 (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг один раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Поскольку образование печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (в частности, тоцилизумабом), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

In vitro-исследования на культурах гепатоцитов человека показали, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатина (субстрата CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57 % по сравнению с аналогичной или несколько повышенной концентрацией симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра**®** необходимо тщательно наблюдать за пациентами, получающими индивидуально подобранные дозы лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью развития синдрома отмены пероральных глюкокортикостероидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокоумон, фени тоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку может возникнуть необходимость в увеличении дозы этих препаратов для обеспечения терапевтического эффекта. Учитывая продолжительный t1/2 препарата Актемра**®**, его влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения.

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и серийный номер применённого препарата должны быть чётко указаны в медицинской документации пациента.

Пациенты с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Инфекции. У пациентов, получающих иммунносупрессивные средства, включая тоцилизумаб, отмечались случаи серьёзных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Противопоказано начинать лечение препаратом Актемра**®** пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьёзных инфекций терапию препаратом Актемра**®** следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским специалистам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра**®** пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание лёгких).

С целью раннего выявления серьёзных инфекционных заболеваний следует особенно внимательно наблюдать за пациентами, получающими биологические препараты, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стёртыми вследствие подавления острой фазы реакции. При оценке возможности развития инфекции у пациента следует учитывать влияние тоцилизумаба на уровень С-реактивного белка, нейтрофилов, симптомы и признаки инфекции. Пациентов и родителей/опекунов детей с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, указывающих на появление инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулёз. Перед назначением препарата Актемра**®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артрита и полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулёза. При выявлении латентного туберкулёза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®**. Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой пробы и интерферон-гамма-теста крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления признаков/симптомов (в частности, персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела), которые могут указывать на развитие туберкулёзной инфекции во время или после терапии препаратом Актемра**®**, следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций. При применении биологических препаратов для лечения РА отмечалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты с положительным результатом скрининга на гепатит не включались в клинические исследования препарата Актемра**®**.

Осложнения дивертикулита. У пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра**®**, сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита (см. раздел «Побочные реакции»). Тоцилизумаб следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, которые потенциально указывают на осложнённый дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности. При инфузии препарата Актемра**®** наблюдались серьёзные реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжёлыми и потенциально летальными у пациентов, у которых ранее уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. Для немедленного применения должен быть доступен весь комплекс мероприятий, необходимых для лечения анафилактической реакции в случае её возникновения при введении тоцилизумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьёзной реакции гиперчувствительности/серьёзной инфузионной реакции введение тоцилизумаба следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра**®**, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с активными заболеваниями печени или с печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность. При лечении препаратом Актемра**®** часто сообщалось о транзиторном или периодическом, лёгком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксичных препаратов (например, метотрексата) в комбинации с препаратом Актемра**®** наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функции печени, включая определение уровня билирубина.

При применении препарата Актемра**®** наблюдались серьёзные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Серьёзное поражение печени возникало через промежуток времени от 2 недель до более чем 5 лет после начала лечения препаратом Актемра**®**. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, приведших к необходимости трансплантации печени. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении симптомов поражения печени.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра® у пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Пациентам с ревматоидным артритом, полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом терапия препаратом Актемра® не рекомендуется при начальном показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо контролировать уровни АЛТ/АСТ каждые 4–8 недель в течение первых 6 месяцев лечения с последующим контролем каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке, включая отмену препарата Актемра**®** в зависимости от активности печеночных трансаминаз, представлены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3–5 раз выше ВГН, подтверждённом повторными тестами, лечение препаратом следует прервать.

Отклонения со стороны крови. После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10⁹/л, ранее не получавших лечение препаратом Актемра**®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра®** у пациентов с низким уровнем тромбоцитов (т.е. при количестве тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с ревматоидным артритом, полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом при АЧН < 0,5 × 10⁹/л или количестве тромбоцитов < 50 × 10³/мкл.

Тяжёлая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьёзных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований препарата Актемра**®**, на данный момент не установлено чёткой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьёзных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4–8 недель с момента начала лечения препаратом Актемра**®** и далее — в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы с учётом уровня АЧН и количества тромбоцитов приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять во время второй инфузии и далее — в соответствии с надлежащей клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших тоцилизумаб. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4–8 недель после начала терапии препаратом Актемра**®**. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства. Следует особенно внимательно наблюдать за больными с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. На данный момент способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна.

Злокачественные новообразования. У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышен. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск злокачественных новообразований.

Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми и ослабленными живыми вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра**®, поскольку клиническая безопасность такого сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании взрослые пациенты с ревматоидным артритом, получавшие лечение препаратом Актемра®** и метотрексатом, были способны продемонстрировать эффективный ответ на 23-валентную противопневмококковую полисахаридную вакцину и анатоксин столбняка. Рекомендуется до начала лечения препаратом Актемра**®** всем пациентам, особенно пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом, при возможности провести вакцинацию в соответствии с действующим национальным календарём прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации пациентов, получающих лечение иммунносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра**®**.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, и при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии) их следует лечить в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли. Опыт одновременного применения препарата Актемра**®** и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра**®** с другими биологическими препаратами.

Натрий. Актемра**®** содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчёте на максимальную дозу 1200 мг, поэтому пациенты, находящиеся на диете, контролирующей поступление натрия в организм, должны учитывать это. Дозы ниже 1025 мг препарата Актемра**®** содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть считаются безнатриевыми.

Пациенты с COVID-19

• Эффективность препарата Актемра® не установлена в лечении COVID-19 у пациентов без повышенного уровня С-реактивного белка (см. подраздел «Клиническая эффективность»).
• Не следует применять препарат Актемра® пациентам с COVID-19, которые не получают системные кортикостероиды, из-за невозможности исключить рост смертности в этой подгруппе пациентов (см. подраздел «Клиническая эффективность»).

Инфекции. Не следует применять препарат Актемра® пациентам с COVID-19 и другими сопутствующими серьёзными активными инфекциями. Медицинские работники должны быть осторожны при рассмотрении вопроса о применении препарата Актемра® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с сопутствующими заболеваниями (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание лёгких), которые могут способствовать увеличению частоты возникновения инфекционных заболеваний у пациентов.

Гепатотоксичность. У госпитализированных пациентов с COVID-19 может повышаться уровень АЛТ или АСТ. Полиорганная недостаточность с поражением печени признана осложнением тяжёлого COVID-19. Решение о применении тоцилизумаба нужно принимать с учётом соотношения пользы для лечения COVID-19 и потенциальных рисков, связанных с применением тоцилизумаба. Пациентам с COVID-19 и повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 10 раз × ВГН лечение тоцилизумабом не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 уровень АЛТ/АСТ необходимо контролировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой.

Отклонения со стороны крови. Пациентам с COVID-19 и АЧН < 1 × 10⁹/л или числом тромбоцитов < 50 × 10³/мкл лечение тоцилизумабом не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 число нейтрофилов и тромбоцитов необходимо контролировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов. Синдром активации макрофагов является серьёзным состоянием, угрожающим жизни, которое может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях тоцилизумаб не изучался у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препарата Актемра**®** в период беременности. Исследования на животных выявили повышенный риск спонтанных абортов/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста необходимо соблюдать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после завершения приёма препарата.

Не следует применять препарат Актемра**®** в период беременности; препарат следует назначать только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Актемра**®** в грудное молоко человека. Проникновение тоцилизумаба в грудное молоко животных не изучалось. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратом Актемра**®** следует принимать, взвешивая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу проведения лечения препаратом Актемра**®** для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения тоцилизумабом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Актемра**®** оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Способ применения и дозы.

Лечение должен назначать специалист, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, COVID-19, системного ювенильного идиопатического артрита или полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита.

Всем пациентам, получающим препарат Актемра®, необходимо выдавать памятку пациента.

После разведения препарат Актемра® следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа пациентам с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом, полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом и COVID-19.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг 1 раз в 4 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа. Препарат Актемра® следует разводить до 100 мл стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела более 100 кг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Доза выше 1,2 г не изучалась в клинических исследованиях.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН* более чем в 1–3 раза	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует уменьшить дозу препарата Актемра® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в зависимости от клинической необходимости.
Превышение ВГН более чем в 3–5 раз (подтверждено при повторном исследовании, см. раздел «Побочные реакции»)	Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН менее чем в 3 раза; далее следовать рекомендациям при превышении ВГН более чем в 1–3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра® при стойком повышении показателя, превышающего ВГН более чем в 3 раза.
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра®.

*ВГН – верхняя граница нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Пациентам, которые ранее не получали лечение препаратом Актемра**®**, начало терапии не рекомендуется при АЧН менее 2 × 10⁹/л.

Значение показателя (число клеток × 109/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не изменять.
АЧН 0,5 – 1	Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя до >1 × 109/л возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя (число клеток × 103/мкл)	Коррекция лечения
50 – 100	Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя >100 × 103/мкл возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)

Рекомендуемая доза для лечения COVID-19 составляет 8 мг/кг в виде однократной 60-минутной внутривенной инфузии для пациентов, получающих системные кортикостероиды и нуждающихся в кислородной терапии или искусственной вентиляции лёгких (см. раздел «Клиническая эффективность»). Если клинические симптомы ухудшились или не улучшились после первой дозы, может быть введена одна дополнительная инфузия препарата Актемра® в дозе 8 мг/кг. Интервал между двумя инфузиями должен составлять не менее 8 часов.

Пациентам с массой тела более 100 кг не рекомендуются дозы, превышающие 800 мг/инфузию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение препарата Актемра® не рекомендуется пациентам с COVID-19 с нижеперечисленными отклонениями лабораторных показателей:

Лабораторный показатель	Данные лабораторных анализов	Рекомендации
Печеночные ферменты	>10 × ВГН	Применение препарата Актемра® не рекомендуется
Абсолютное число нейтрофилов	< 1 × 109 /л
Число тромбоцитов	< 50 × 103 /мкл

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра**®** для внутривенного введения детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет с массой тела <30 кг составляет 12 мг/кг 1 раз в 2 недели, пациентам с массой тела ≥30 кг — 8 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа.

Пациентам с массой тела ≥30 кг препарат Актемра**®** следует разводить до 100 мл стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Пациентам с массой тела <30 кг препарат Актемра**®** следует разводить до конечного объёма 50 мл стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Дозу препарата следует рассчитывать при каждом назначении на основе массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только при соответствующем изменении массы тела пациента со временем.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Побочные реакции»)

При необходимости рекомендуется провести коррекцию дозы или прекратить применение одновременно назначаемых метотрексата и/или других лекарственных средств и прервать применение тоцилизумаба до оценки клинической ситуации. Поскольку существует множество сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели при системном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приёма тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН* более чем в 1–3 раза	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует прервать лечение препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Превышение ВГН более чем в 3–5 раз	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня, который превышает ВГН менее чем в 3 раза; далее следовать рекомендациям при превышении ВГН в 1–3 раза (см. выше).
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра®. Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® пациентов с ювенильным идиопатическим артритом системного типа в результате отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

*ВГН – верхняя граница нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток × 109/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не изменять.
АЧН 0,5 – 1	Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя до >1 × 109/л возобновить лечение препаратом Актемра®.
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра®. Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое количество тромбоцитов

Значение показателя (число клеток × 103/мкл)	Коррекция лечения
50 – 100	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя >100 × 103/мкл возобновить лечение препаратом Актемра®.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра®. Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом системной формы вследствие отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Недостаточно клинических данных для оценки влияния снижения дозы тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, у которых наблюдались отклонения лабораторных показателей.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 6 недель с начала лечения препаратом Актемра**®**. Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продолжении лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в течение проводимой терапии.

Полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра**®** для внутривенного введения детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Рекомендуемая доза препарата пациентам в возрасте от 2 лет составляет 8 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела ≥30 кг или 10 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела менее 30 кг. Доза препарата должна рассчитываться при каждом назначении с учетом массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только при соответствующем изменении массы тела пациента со временем.

В таблице ниже приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, при которых рекомендуется приостановить прием тоцилизумаба у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом. При необходимости дозу сопутствующего метотрексата и/или других лекарственных средств следует изменить или прекратить прием этих препаратов и приостановить прием тоцилизумаба до проведения клинической оценки состояния. Поскольку существует множество сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели при полиартрикулярном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН в >1 – 3 раза	При необходимости следует провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата. При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует прервать лечение препаратом Актемра® до нормализации показателей АЛТ/АСТ.
Превышение ВГН в >3 – 5 раз	При необходимости следует провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН менее чем в <3 раза; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1 – 3 раза.
Превышение ВГН в >5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра®. Решение о прекращении приёма препарата Актемра® у пациентов с полиартрикулярной формой ювенильного идиопатического артрита в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток × 109/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не изменять.
АЧН 0,5 – 1	Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя до >1 × 109/л возобновить лечение препаратом Актемра®.
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра®. Решение о прекращении приёма препарата Актемра® у пациентов с полиартрикулярной ювенильной идиопатической артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое число тромбоцитов

Значения показателей (число клеток × 103/мкл)	Коррекция лечения
50 – 100	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении числа тромбоцитов до >100 × 103/мкл возобновить лечение препаратом Актемра®.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра®. Решение о прекращении приема препарата Актемра® у пациентов с полиартрикулярной формой ювенильного идиопатического артрита в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Снижение дозы тоцилизумаба в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы не изучалось у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом.

Имеющиеся данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 12 недель с начала лечения препаратом Актемра**®**. Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продолжении лечения у пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в течение проводимой терапии.

Дозирование в особых случаях.

Дети. Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба детям в возрасте до 2 лет не изучались.

Пациенты пожилого возраста. Корректировать дозу не нужно пациентам пожилого возраста (>65 лет).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировать дозу не нужно пациентам с лёгкой степенью почечной недостаточности. Применение тоцилизумаба пациентам со средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности не изучалось. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение препарата Актемра**®** не изучалось у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому рекомендации по дозированию предоставить невозможно.

Приготовление раствора

Перед введением парентеральные лекарственные средства необходимо визуально осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения окраски. Только раствор, представляющий собой прозрачную или опалесцирующую бесцветную или бледно-жёлтую жидкость без видимых посторонних примесей, может быть использован для разведения. Для приготовления препарата Актемра® к введению используют стерильные иглу и шприц.

Пациентам с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом, полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом и COVID-19 с массой тела ≥ 30 кг препарат Актемра**®** следует разводить до конечного объёма 100 мл с помощью стерильного апирогенного 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций в асептических условиях.

Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг препарат Актемра**®** следует разводить до конечного объёма 50 мл с помощью стерильного апирогенного 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций в асептических условиях.

При возникновении симптомов инфузионной реакции необходимо замедлить или прекратить инфузию и немедленно применить соответствующие лекарственные средства/ поддерживающую терапию, см. раздел «Особенности применения».

Пациенты с ревматоидным артритом и COVID-19

В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 100 мл инфузионного пакета в объёме, эквивалентном объёму концентрата препарата Актемра®, необходимому для приготовления требуемой дозы для пациента. Необходимое количество концентрата препарата Актемра® (0,4 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объёмом 100 мл. Конечный объём раствора должен составлять 100 мл. Для смешивания раствора аккуратно переверните пакет для инфузии, чтобы избежать образования пены.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела ≥ 30 кг

В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 100 мл инфузионного пакета в объёме, эквивалентном объёму концентрата препарата Актемра®, необходимому для приготовления требуемой дозы для пациента. Необходимое количество концентрата препарата Актемра® (0,4 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объёмом 100 мл. Конечный объём раствора должен составлять 100 мл. Для смешивания раствора аккуратно переверните пакет для инфузии, чтобы избежать образования пены.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг

В асептических условиях отобрать стерильный, апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 50 мл инфузионного пакета в объёме, эквивалентном объёму концентрата препарата Актемра®, необходимому для приготовления требуемой дозы для пациента. Необходимое количество концентрата препарата Актемра® (0,6 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объёмом 50 мл. Конечный объём раствора должен составлять 50 мл. Для смешивания раствора аккуратно переверните пакет для инфузии, чтобы избежать образования пены.

Пациенты с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг

В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 50 мл инфузионного пакета в объёме, эквивалентном объёму концентрата препарата Актемра®, необходимому для приготовления требуемой дозы для пациента. Необходимое количество концентрата препарата Актемра® (0,5 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объёмом 50 мл. Конечный объём раствора должен составлять 50 мл. Для смешивания раствора аккуратно переверните пакет для инфузии, чтобы избежать образования пены.

Правила хранения раствора

Приготовленный (разведённый) инфузионный раствор препарата Актемра**®** физически и химически стабилен в 0,9 % растворе натрия хлорида.

С точки зрения физической и химической стабильности раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 30 °C и до 2 недель в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью лица, выполняющего введение, и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра**®** детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Передозировка.

Данные о передозировке препаратом Актемра**®** ограничены. При одном случайном передозировке препаратом в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций. Также не отмечалось серьёзных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра**®** в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитирующая нейтропения.

Дети

Случаев передозировки у детей не наблюдалось.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще всего (возникали у ≥5 % пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и базисным противовоспалительным препаратом при ревматоидном артрите, полиартрикулярном ювенильном идиопатическом артрите и системном ювенильном идиопатическом артрите), включали инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головную боль, артериальную гипертензию и повышение уровня АЛТ.

В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены тяжелыми инфекциями, осложнениями дивертикулита, реакциями гиперчувствительности.

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции (возникали у ≥ 5 % пациентов, получавших лечение тоцилизумабом при COVID-19) включали повышение уровня печеночных трансаминаз, запор и инфекцию мочевыводящих путей.

Данные о побочных реакциях, известных из клинических испытаний и/или пострегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведены ниже с использованием терминов Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) по классам органов и систем и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Ревматоидный артрит (РА)

Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования фазы II, III, IV и V), в одном контролируемом исследовании с применением метотрексата (исследование фазы I) и в расширенных периодах этих исследований.

Период двойного слепого контроля в четырех исследованиях составлял 6 месяцев (исследования фазы I, III, IV и V) и до 2 лет — в одном исследовании (исследование фазы II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов — тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом или другими базисными противоревматическими препаратами, и 288 пациентов — монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.

Исследуемая популяция длительного воздействия препарата включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу тоцилизумаба как в периоде двойного слепого контроля, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов данной популяции 3577 получали лечение не менее 6 месяцев, 3296 — не менее 1 года, 2806 — не менее 2 лет и 1222 — не менее 3 лет.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; нечасто — дивертикулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия (летальная)1,2,3.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — гиперхолестеринемия*; нечасто — гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, боли в животе; нечасто — стоматит, язва желудка.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — поражение печени, индуцированное лекарственным средством, гепатит, желтуха; очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд, крапивница; редко — синдром Стивенса – Джонсона.3

Со стороны почек: нечасто — нефролитиаз.

Общие нарушения: часто — периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Лабораторные исследования: часто — повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина*.

*Включая повышение показателя, выявленное в рамках рутинного лабораторного мониторинга (см. текст ниже).

1См. раздел «Противопоказания».

2См. раздел «Особенности применения».

3Данная побочная реакция была выявлена в пострегистрационный период, однако не наблюдалась в контролируемых клинических исследованиях.

Категория частоты была оценена как верхняя граница 95 % доверительного интервала, рассчитанного на основе общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

Ниже приведена дополнительная информация о отдельных нежелательных реакциях.

Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом составляла 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом. В общей исследуемой популяции общая частота инфекций составляла 108 на 100 пациенто-лет.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра**®** в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, составляла 5,3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3,9 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра**®** частота серьезных инфекций составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).

В общей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составляла 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы такие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом: активный туберкулез, проявлявшийся легочными или внелегочными формами; инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистную пневмонию; пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальное заболевание легких. Нарушения функции легких могут повышать риск развития инфекций. Имеются постмаркетинговые сообщения об интерстициальном заболевании легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальные исходы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В ходе 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра**®**, общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,26 события на 100 пациенто-лет. В общей исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,28 события на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции. В ходе 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9 % пациентов, получавших препарат Актемра**®** в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, и у 5,1 % пациентов, получавших плацебо + базисный противовоспалительный препарат. Нежелательными реакциями, отмечавшимися во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в течение 24 часов после завершения введения препарата, были головная боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0,2 %) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра®, и такие, которые требовали прекращения лечения, наблюдались у 56 из 4009 пациентов (1,4 %). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра® (см. раздел «Особенности применения»). О случае анафилактической реакции с летальным исходом при лечении тоцилизумабом было сообщено после регистрации препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 46 из 2876 обследованных пациентов (1,6 %) в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 из них отмечались клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1 %) были выявлены нейтрализующие антитела.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л отмечалось у 3,4 % пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 109/л возникало в течение 8 недель после начала лечения. О снижении числа нейтрофилов ниже 0,5 × 109/л сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших препарат Актемра**®** в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций на фоне нейтропении.

В общей контролируемой и общей исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл наблюдалось у 1,7 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В общей контролируемой и общей исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, которая наблюдалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВОН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг, и у 4,9 % пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6,5 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом.

Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, превышающее ВОН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра®, и у 1,4 % пациентов, получавших препарат Актемра® в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом. При этом у большинства пациентов терапию препаратом Актемра® прекратили. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, составляла 6,2 %. В целом у 5,8 % пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и у 0,4 % — более чем в 2 раза выше ВОН.

В общей контролируемой и общей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра**®** часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л — у 15 % пациентов.

Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

В общей контролируемой и общей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса – Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось редко.

Пациенты с COVID-19

Оценка безопасности применения препарата Актемра® при COVID-19 основывалась на данных, полученных в 3 рандомизированных двойных слепых и плацебо-контролируемых исследованиях (ML42528, WA42380 и WA42511). В целом в этих исследованиях 974 пациента получали препарат Актемра**®**. Данные о безопасности из исследования RECOVERY не приведены, поскольку в этом исследовании сбор данных о безопасности был ограниченным.

Ниже приведены побочные реакции по категориям «система – орган – класс» MedDRA, указанные на основании явлений, возникших у не менее чем 3 % пациентов, получавших препарат Актемра®, и наблюдавшихся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, в объединенной популяции пациентов, оценивавшихся по безопасности в клинических исследованиях ML42528, WA42380 и WA42511.

Перечень побочных реакций1, идентифицированных в объединенной популяции пациентов, оценивавшихся по безопасности, в клинических исследованиях препарата Актемра® при COVID-192

Инфекции и инвазии: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто — гипокалиемия.

Психические расстройства: часто — тревожность, бессонница.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных трансаминаз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, диарея, тошнота.

1 Пациенты учитываются один раз для каждой категории частоты побочных реакций, независимо от количества побочных реакций.

2 Включая установленные реакции, сообщенные в исследованиях WA42511, WA42380 и ML42528.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В объединенной популяции пациентов, оценивавшихся по безопасности в исследованиях ML42528, WA42380 и WA42511, частота инфекций / серьезных инфекций была приблизительно одинаковой у пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб (30,3 % / 18,6 %, n = 974), и пациентов, получавших плацебо (32,1 % / 22,8 %, n = 483).

Профиль безопасности, наблюдавшийся в исходной группе лечения системными кортикостероидами, совпадал с профилем безопасности тоцилизумаба в общей популяции, приведенным выше. В этой подгруппе инфекции и серьезные инфекции возникали соответственно у 27,8 % и 18,1 % пациентов, получавших тоцилизумаб внутривенно, и у 30,5 % и 22,9 % пациентов, получавших плацебо.

Отклонения лабораторных показателей

Частота отклонения лабораторных показателей в целом была схожей у пациентов с COVID-19, получивших одну или две дозы препарата Актемра® внутривенно, и пациентов, получавших плацебо, в рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, за некоторыми исключениями. Снижение числа тромбоцитов и нейтрофилов и повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось чаще у пациентов, получавших препарат Актемра® внутривенно, по сравнению с показателями при применении плацебо (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Данные о профиле безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом приведены ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом были схожи с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом.

Данные о побочных реакциях, зарегистрированных у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом, приведены ниже по категориям «Система – Орган – Класс» и с указанием их частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10) или нечасто (≥1/1000 до <1/100).

Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: головная боль (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота (у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом), диарея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: инфузионные реакции1.

Лабораторные исследования: часто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз) у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом; очень часто: снижение числа нейтрофилов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом); часто: снижение числа нейтрофилов (у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: снижение числа тромбоцитов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: снижение числа тромбоцитов (у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: повышение уровня холестерина (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: повышение уровня холестерина (у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом).

1 Инфузионные реакции у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются сыпью, крапивницей, диареей, дискомфортом в эпигастральной области, артралгией и головной болью.

Пациенты с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра**®** для внутривенного введения изучался у 188 пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция составила 184,4 пациенто-года. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом были схожи с побочными реакциями у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. По сравнению со взрослыми пациентами с РА, назофарингит, головная боль, тошнота и снижение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

Частота возникновения инфекций в общей популяции пациентов составляла 163,7 на 100 пациенто-лет. Наиболее часто возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 на 100 пациенто-лет) по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавшими тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4,0 на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, приведших к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4 %), по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавшими тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7,6 %).

Инфузионные реакции

У пациентов с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, возникающие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5,9 %) развивались инфузионные реакции во время инфузии и у 38 пациентов (20,2 %) — в течение 24 часов после инфузии. Наиболее частыми инфузионными реакциями, развившимися во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии — головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 часов после инфузии, были схожи с инфузионными реакциями, зарегистрированными у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требовавшие прекращения лечения, не были зарегистрированы.

Иммуногенность

У одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, развивались положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования.

Нейтрофилы

В ходе стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, получавших тоцилизумаб, снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 3,7 % пациентов.

Тромбоциты

В ходе стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, получавших тоцилизумаб, снижение числа тромбоцитов ≤50 × 103/мкл наблюдалось у 1 % пациентов без ассоциированного кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, получавших тоцилизумаб, повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВОН ≥3 раза) наблюдалось у 3,7 % и у <1 % пациентов соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

В ходе стандартного лабораторного мониторинга при изучении препарата Актемра**®** для внутривенного введения в исследовании WA19977 повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина с исходного уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно наблюдалось у 3,4% и 10,4% пациентов в любой момент в течение исследования.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра® для внутривенного введения изучался у 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельном двойном слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или в случае ухудшения течения заболевания пациенты переходили на лечение препаратом Актемра® в открытом расширенном периоде.

В целом побочные эффекты у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были схожи с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. По сравнению со взрослыми пациентами с РА, назофарингит, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции. В 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе применения препарата Актемра® для внутривенного введения составляла 344,7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде (часть II) общая частота инфекций оставалась схожей — 306,6 на 100 пациенто-лет.

В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе применения препарата Актемра**®** для внутривенного введения составляла 11,5 на 100 пациенто-лет. В открытом расширенном периоде общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной — 11,3 на 100 пациенто-лет. Сообщенные серьезные инфекции были схожи с таковыми, наблюдавшимися у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветряная оспа и средний отит.

Инфузионные реакции. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, возникающие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4 % пациентов в группе тоцилизумаба, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни, и стало причиной полной отмены лечения.

В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, возникшие в течение 24 часов после инфузии, были зарегистрированы у 16 % пациентов группы тоцилизумаба и у 5,4 % пациентов группы плацебо. В группе тоцилизумаба инфузионные реакции включали, но не ограничивались сыпью, крапивницей, диареей, ощущением дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требовавшие отмены тоцилизумаба, были сообщены у 1 из 112 пациентов (<1 %), получавших лечение тоцилизумабом в контролируемом и открытом расширенном периоде клинического исследования.

Иммуногенность. Исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводилось у всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у двух пациентов. У одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, приведшие к полной отмене тоцилизумаба. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на тест на определение антител и более высокой концентрации тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым.

Нейтрофилы. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 7 % пациентов группы тоцилизумаба и не наблюдалось в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 15 % пациентов группы тоцилизумаба.

Тромбоциты: в ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании снижение числа тромбоцитов ≤100 × 103/мкл наблюдалось у 1 % пациентов группы тоцилизумаба и у 3 % группы плацебо.

В открытом расширенном периоде снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл наблюдалось у 3 % пациентов группы тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВОН ≥3 раза) наблюдалось у 5 % и 3 % пациентов соответственно в группе тоцилизумаба и у 0 % пациентов в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВОН более чем в 3 раза) наблюдалось у 12 % и 4 % пациентов соответственно в группе тоцилизумаба.

Иммуноглобулин G. В ходе терапии снижаются уровни IgG. В различных точках исследования снижение ниже нормальной границы наблюдалось у 15 пациентов.

Изменение показателей липидного обмена. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе (исследование WA18221) у 13,4% и 33,3% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина с исходного уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любой момент в течение исследования.

В открытом расширенном периоде исследования (WA18221) у 13,2% и 27,7% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина с исходного уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любой момент в течение исследования.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка.

По 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл концентрата для раствора для инфузий (20 мг/мл), в стеклянном флаконе из бесцветного нейтрального стекла типа I, укупоренном пробкой из бутилкаучука, обжатой алюминиевой крышкой и закрытой пластмассовой крышкой. По 1 или 4 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария