Actemra®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Actemra® (Actemra®)

Composizione:

sostanza attiva: tocilizumab;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di tocilizumab;

1 flaconcino contiene 80 mg/4 ml oppure 200 mg/10 ml oppure 400 mg/20 ml di tocilizumab;

sostanze ausiliarie: polisorbato 80; saccarosio; fosfato monosodico di sodio, dodecaidrato; fosfato disodico di sodio, diidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido da incolore a giallo pallido, da trasparente a opalescente.

Categoria farmacoterapeutica.

Immunosoppressori. Inibitori dell'interleuchina. Codice ATC L04AC07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1 diretto contro il recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) umana, ottenuto mediante tecnologia del DNA ricombinante da cellule ovariche di criceto cinese.

Tocilizumab si lega selettivamente e inibisce sia i recettori solubili che quelli membranari dell'IL-6 (sIL-6R e mIL-6R). È stato dimostrato che tocilizumab inibisce i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. L'IL-6 è una citochina pro-infiammatoria multifunzionale prodotta da diversi tipi cellulari, inclusi linfociti T e B, monociti e fibroblasti. L'IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, come la stimolazione della secrezione di Ig, l'attivazione dei linfociti T, la stimolazione della produzione di proteine della fase acuta nel fegato e la stimolazione dell'emopoiesi. L'IL-6 è coinvolta nella patogenesi di diverse malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.

Negli studi clinici con tocilizumab in pazienti con artrite reumatoide è stata osservata una rapida riduzione dei livelli di proteina C-reattiva (PCR), della velocità di eritrosedimentazione (VES) e dei livelli sierici di amiloide A e fibrinogeno. Oltre all'effetto sui parametri della fase acuta, la terapia con tocilizumab è stata associata a una riduzione del numero di piastrine entro la norma. Poiché tocilizumab riduce l'effetto indotto dall'IL-6 sulla produzione di epcidina, aumentando la disponibilità di ferro, è stato osservato un aumento dell'emoglobina. Nei pazienti trattati con tocilizumab, già alla seconda settimana di terapia si è osservata una riduzione dei livelli di PCR entro la norma, che si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Dopo somministrazione di tocilizumab a volontari sani in dosi da 2 a 28 mg/kg è stata osservata una riduzione del numero assoluto di neutrofili fino al livello più basso al 3°-5° giorno dall'infusione. Successivamente, in base alla dose, il numero di neutrofili si è ripristinato al livello basale. I pazienti con artrite reumatoide hanno mostrato lo stesso modello di variazione del numero assoluto di neutrofili dopo l'applicazione di tocilizumab (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Nei pazienti con COVID-19 che hanno ricevuto una singola dose di tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa, la riduzione dei livelli di PCR entro i limiti normali è stata osservata già al giorno 7.

Efficacia clinica.

Artrite reumatoide (AR)

L'efficacia di tocilizumab (sia in monoterapia che in combinazione con metotrexato (MT) o farmaci antireumatici modificanti la malattia (FARM)) nel ridurre i segni e i sintomi dell'artrite reumatoide è stata studiata in 5 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, multicentrici.

Risposta clinica

In tutti gli studi, la risposta clinica del 20, 50 e 70 secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) a 6 mesi è risultata statisticamente significativa più frequente con la terapia con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto ai farmaci di confronto, indipendentemente dalla presenza di fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di precedenti cicli di trattamento o stadio della malattia. La risposta al trattamento si è manifestata rapidamente (già alla seconda settimana), si è intensificata durante tutto il periodo di trattamento ed è stata mantenuta per oltre 3 anni negli studi aperti in estensione in corso.

Risposta clinica significativa

Dopo 2 anni di terapia con tocilizumab/metotrexato, il 14% dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica significativa (ACR70 mantenuta per almeno 24 settimane).

Valutazione radiologica

In pazienti con insufficiente risposta al trattamento con metotrexato è stata effettuata una valutazione radiologica dell'inibizione della distruzione articolare. Nell'85% dei pazienti (n=348) trattati con tocilizumab/metotrexato per un anno non è stato osservato alcun progresso della distruzione articolare (variazione dell'indice totale di Sharp pari a zero o inferiore) rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo/metotrexato (n=290) (p≤0,001). Questo risultato si è mantenuto per 2 anni di terapia (83%; n=353). Nel 93% dei pazienti (n=271) non è stato osservato alcun progresso della distruzione articolare tra la 52ª e la 104ª settimana di trattamento.

Parametri di qualità della vita

Tutti i risultati riportati indicavano un miglioramento nei pazienti trattati con tocilizumab (Questionario di valutazione dello stato di salute: Indice di disabilità – HAQ-DI), nella scala di valutazione funzionale per la stanchezza nei disturbi cronici – FACIT-F, e nel questionario SF-36. Nei pazienti trattati con tocilizumab, rispetto a quelli trattati con FARM, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi della funzione fisica (secondo l'indice HAQ-DI). Il miglioramento della funzione fisica è stato mantenuto fino a 2 anni. Alla 52ª settimana, le variazioni medie nell'HAQ-DI sono state -0,58 nel gruppo tocilizumab 8 mg/kg + MT rispetto a -0,39 nel gruppo placebo + MT. Le variazioni medie nell'HAQ-DI sono state mantenute alla 104ª settimana nel gruppo tocilizumab 8 mg/kg + MT (-0,61).

Parametri di laboratorio

Un miglioramento statisticamente significativo dei livelli di emoglobina è stato osservato alla 24ª settimana di trattamento con tocilizumab rispetto al trattamento con FARM (p<0,0001). Il livello medio di emoglobina è aumentato alla seconda settimana di trattamento ed è rimasto entro la norma fino alla 24ª settimana.

Tocilizumab in confronto alla monoterapia con adalimumab.

In uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane, che ha confrontato la monoterapia con tocilizumab e la monoterapia con adalimumab, hanno partecipato 326 pazienti con artrite reumatoide che presentavano intolleranza al metotrexato o nei quali la prosecuzione del trattamento con metotrexato era considerata inappropriata (inclusi pazienti con risposta inadeguata al metotrexato). I pazienti nel gruppo di trattamento con tocilizumab hanno ricevuto tocilizumab come infusione endovenosa alla dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane più placebo come iniezione sottocutanea ogni 2 settimane. I pazienti nel gruppo adalimumab hanno ricevuto adalimumab come iniezione sottocutanea alla dose di 40 mg ogni 2 settimane più placebo come infusione endovenosa ogni 4 settimane.

Il gruppo di trattamento con tocilizumab ha ottenuto un'efficacia significativamente maggiore nella riduzione dell'attività della malattia durante le 24 settimane (variazioni del DAS28 e risposta ACR20, 50, 70) rispetto al gruppo di trattamento con adalimumab.

Pazienti con AR precoce, mai trattati in precedenza con metotrexato

In uno studio di due anni con 1.162 pazienti con AR precoce da moderata a grave (durata media della malattia ≤6 mesi), mai trattati in precedenza con MT, è stata valutata l'efficacia di tocilizumab somministrato per via endovenosa alle dosi di 4 o 8 mg/kg ogni 4 settimane in combinazione con MT o come monoterapia (8 mg/kg) e della monoterapia con MT nel ridurre i segni, i sintomi e la velocità di progressione delle lesioni articolari per 104 settimane. Il punto finale primario (la frazione di pazienti che ha raggiunto la remissione secondo DAS28 (DAS28 < 2,6 alla 24ª settimana)) è stato raggiunto in modo significativamente maggiore nel gruppo tocilizumab 8 mg/kg + MT (44,8%, p≤0,0001) e nel gruppo di monoterapia con tocilizumab (38,7%, p≤0,0001) rispetto al gruppo di monoterapia con MT (15%). Il gruppo tocilizumab 8 mg/kg + MT ha mostrato anche risultati statisticamente significativi per i punti finali secondari chiave. Un numero significativamente maggiore di risposte al trattamento è stato dimostrato nel gruppo di monoterapia con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg per tutti i punti finali secondari, inclusi quelli radiologici, rispetto al gruppo di monoterapia con MT.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

L'efficacia di tocilizumab nel trattamento dell'artrite idiopatica giovanile sistemica attiva è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane con gruppo parallelo.

L'effetto clinico (miglioramento di almeno il 30% secondo i criteri ACR per l'artrite idiopatica giovanile sistemica) alla 12ª settimana e l'assenza di febbre (temperatura corporea non superiore a ≥37,5 °C negli ultimi 7 giorni) sono stati osservati in modo statisticamente significativo più frequentemente (p<0,0001) con la terapia con tocilizumab (nell'85% dei pazienti) rispetto al placebo (nel 24,3% dei pazienti).

L'effetto clinico (miglioramento di almeno il 30%, 50%, 70%, 90% secondo i criteri ACR per l'artrite idiopatica giovanile sistemica) è stato osservato in modo statisticamente significativo più frequentemente (p<0,0001) con la terapia con tocilizumab (rispettivamente nel 90,7%, 85,3%, 70,7%, 37,3% dei pazienti) rispetto al placebo (rispettivamente nel 24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% dei pazienti).

Sintomi sistemici

Dopo 12 settimane di trattamento, nel gruppo di terapia con tocilizumab l'assenza di febbre (temperatura corporea non superiore a ≥37,5 °C negli ultimi 14 giorni) è stata osservata nell'85% dei pazienti rispetto al 21% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

L'intensità media corretta del dolore secondo la scala visuo-analogica (VAS) dopo 12 settimane di trattamento è diminuita di 41 punti nei pazienti trattati con tocilizumab, rispetto a una riduzione di 1 punto nei pazienti trattati con placebo (p<0,0001).

Riduzione della dose/sospensione dei corticosteroidi

La dose di corticosteroidi è stata ridotta di almeno il 20% in 17 pazienti (24%) che hanno ricevuto tocilizumab, rispetto a 1 paziente (3%) nel gruppo placebo, senza conseguente aumento dell'attività della malattia secondo i criteri ACR30 per l'artrite idiopatica giovanile sistemica o comparsa di sintomi sistemici entro 12 settimane (p=0,028). La riduzione della dose di corticosteroidi è proseguita in 44 pazienti che hanno interrotto l'assunzione orale di corticosteroidi alla 44ª settimana, mantenendo la risposta secondo i criteri ACR.

Parametri di qualità della vita

Nei pazienti trattati con tocilizumab è stato osservato un miglioramento clinicamente significativo (p<0,0001) della funzione fisica (secondo l'indice CHAQ-DI) rispetto ai pazienti trattati con placebo (77% e 19% rispettivamente).

Parametri di laboratorio

In 50 su 75 (67%) pazienti del gruppo tocilizumab i livelli iniziali di emoglobina erano inferiori al limite inferiore della norma. L'aumento dei livelli di emoglobina entro i limiti normali dopo 12 settimane è stato osservato in 40 (80%) pazienti trattati con tocilizumab, rispetto a 2 su 29 (7%) pazienti del gruppo placebo (p<0,0001).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva

L'efficacia di tocilizumab è stata studiata nello studio WA19977 (composto da tre parti), inclusa una fase aperta in estensione, in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva. Il punto finale primario era il numero di pazienti con recidiva secondo i criteri ACR30 a 40 settimane dall'inizio della 16ª settimana. La recidiva si è sviluppata nel 48% dei pazienti (48,1%, 39/81) che hanno ricevuto placebo, rispetto al 25,6% (21/82) dei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab. Tale differenza è risultata statisticamente significativa (p=0,0024).

COVID-19

RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) studio del gruppo congiunto di pazienti adulti ospedalizzati, nei quali era stata diagnosticata la COVID-19

RECOVERY è uno studio di grande portata, randomizzato, controllato, aperto, multicentrico e di tipo "piattaforma", condotto nel Regno Unito per valutare l'efficacia e la sicurezza di potenziali trattamenti per pazienti adulti ospedalizzati con forma grave di COVID-19. Tutti i pazienti idonei hanno ricevuto il trattamento standard e hanno partecipato alla randomizzazione iniziale (di base). I pazienti idonei allo studio avevano sospetto clinico di infezione da SARS-CoV-2 o conferma di laboratorio e non avevano controindicazioni mediche a nessun trattamento. I pazienti con segni clinici di malattia COVID-19 in progressione (definita come saturazione di ossigeno < 92% in aria ambiente o con ossigenoterapia e livello di PCR ≥ 75 mg/l) sono stati qualificati per una seconda randomizzazione per la somministrazione endovenosa del medicinale Actemra® o solo trattamento standard.

L'analisi dell'efficacia è stata condotta sull'intera popolazione di pazienti randomizzati (4116 pazienti) secondo il trattamento assegnato (ITT). I pazienti sono stati randomizzati come segue: 2022 pazienti nel gruppo trattamento con Actemra® + trattamento standard e 2094 pazienti nel gruppo solo trattamento standard. Le caratteristiche demografiche e cliniche basali nella popolazione ITT erano ben bilanciate tra i gruppi di trattamento. L'età media dei partecipanti era di 63,6 anni (deviazione standard [DS] 13,6 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (67%) e di razza caucasica (76%). Il livello medio (intervallo) di PCR era di 143 mg/l (75–982).

Al momento dell'inclusione nello studio, lo 0,2% (n = 9) dei pazienti non riceveva ossigenoterapia, il 45% dei pazienti richiedeva ossigenoterapia a basso flusso, il 41% richiedeva ventilazione non invasiva e il 14% richiedeva ventilazione meccanica; l'82% dei pazienti riceveva corticosteroidi sistemici. Le comorbidità più comuni erano diabete mellito (28,4%), malattie cardiache (22,6%) e malattie croniche polmonari (23,3%).

L'esito primario era il tempo fino alla morte al giorno 28. Il rapporto dei rischi per il confronto tra il gruppo Actemra® + trattamento standard e il gruppo solo trattamento standard era di 0,85 (95% IC: 0,76–0,94), risultato statisticamente significativo (p = 0,0028). La probabilità di morte entro il giorno 28 è stata stimata al 30,7% e al 34,9% rispettivamente nei gruppi Actemra® e trattamento standard. La differenza di rischio era di -4,1% (95% IC: da -7,0% a -1,3%), in linea con i risultati dell'analisi primaria. Il rapporto dei rischi per il sottogruppo predefinito di pazienti che ricevevano corticosteroidi sistemici all'inizio dell'inclusione nello studio era di 0,79 (95% IC: 0,70–0,89), e per il sottogruppo predefinito di pazienti che non ricevevano corticosteroidi sistemici all'inizio dello studio era di 1,16 (95% IC: 0,91–1,48).

Il tempo medio fino alla dimissione dall'ospedale era di 19 giorni nel gruppo tocilizumab + trattamento standard e >28 giorni nel gruppo trattamento standard (rapporto dei rischi [95% IC] = 1,22 [da 1,12 a 1,33]).

Tra i pazienti che non richiedevano ventilazione meccanica al momento dell'inclusione nello studio, la frazione di pazienti che richiedevano ventilazione meccanica o morivano entro il giorno 28 era del 35% (619/1754) nel gruppo tocilizumab + trattamento standard e del 42% (754/1800) nel gruppo solo trattamento standard (rapporto dei rischi [95% IC] = 0,84 [da 0,77 a 0,92], p < 0,0001).

Farmacocinetica.

Artrite reumatoide

Assorbimento

I parametri farmacocinetici di tocilizumab sono stati valutati in un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di 1793 pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto infusione di tocilizumab (dose di 4 mg/kg o 8 mg/kg) per 1 ora ogni 4 settimane per 24 settimane.

Per tocilizumab alla dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, i seguenti parametri sono stati osservati: AUC predetta media (± deviazione standard) a stato stazionario – 38000 ± 13000 ore • mcg/ml, Cmin e Cmax – rispettivamente 15,9 ± 13,1 mcg/ml e 182 ± 50,4 mcg/ml. I coefficienti di accumulo per AUC e Cmax sono bassi: 1,22 e 1,06 rispettivamente. Il coefficiente di accumulo è più alto per Cmin (2,49), come previsto a causa del clearance non lineare a basse concentrazioni. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione e alla 8ª e 20ª settimana per Cmax, AUC e Cmin rispettivamente.

AUC, Cmin e Cmax di tocilizumab aumentano con l'aumento del peso corporeo. Con un peso corporeo ≥ 100 kg, i valori predetti medi (± deviazione standard) di AUC, Cmin e Cmax a stato stazionario di tocilizumab sono stati rispettivamente 50000 ± 16800 mcg•ore/ml, 24,4 ± 17,5 mcg/ml e 226 ± 50,3 mcg/ml, superando i valori medi di esposizione nella popolazione dei pazienti (cioè pazienti con tutte le categorie di peso corporeo).

La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce con esposizioni maggiori, mostrando un'efficacia minore con ogni ulteriore aumento della concentrazione di tocilizumab, cioè non è stato osservato un aumento clinicamente significativo dell'efficacia nei pazienti trattati con tocilizumab a dosi > 800 mg. Pertanto, non è raccomandato somministrare una singola infusione di tocilizumab a dosi superiori a 800 mg per infusione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

COVID-19

La farmacocinetica di tocilizumab è stata caratterizzata mediante analisi farmacocinetica di popolazione del database di 380 pazienti adulti con COVID-19 negli studi WA42380 (COVACTA) e CA42481 (MARIPOSA), che hanno ricevuto una singola infusione di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg o due infusioni con intervallo di almeno 8 ore. I parametri seguenti (media predetta ± deviazione standard) sono stati calcolati per tocilizumab alla dose di 8 mg/kg: area sotto la curva per 28 giorni (AUC0-28) pari a 18312 (5184) ore•mcg/ml, concentrazione al giorno 28 (Cgiorno28) pari a 0,934 (1,93) mcg/ml e concentrazione massima (Cmax) pari a 154 (34,9) mcg/ml. Sono stati inoltre calcolati AUC0-28, Cgiorno28 e Cmax dopo somministrazione di due dosi di tocilizumab da 8 mg/kg con intervallo di 8 ore (media predetta ± deviazione standard): 42240 (11520) ore•mcg/ml, 8,94 (8,5) mcg/ml e 296 (64,7) mcg/ml rispettivamente.

Distribuzione

Nei pazienti con artrite reumatoide, il volume di distribuzione centrale è di 3,72 l, quello periferico di 3,35 l e il volume di distribuzione a stato stazionario è di 7,07 l.

Negli adulti con COVID-19, il volume di distribuzione centrale è di 4,52 l, quello periferico di 4,23 l, con un volume di distribuzione risultante di 8,75 l.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione sistemica attraverso un doppio processo di eliminazione: clearance lineare e clearance non lineare dipendente dalla concentrazione. Nei pazienti con artrite reumatoide, il clearance lineare è di 9,5 ml/ora. Negli adulti con COVID-19, il clearance lineare è di 17,6 ml/ora nei pazienti con categoria iniziale 3 sulla scala ordinale (OS 3, pazienti che richiedono ossigenoterapia), 22,5 ml/ora nei pazienti con OS iniziale 4 (pazienti che richiedono ossigenoterapia ad alto flusso o ventilazione non invasiva), 29 ml/ora nei pazienti con OS iniziale 5 (pazienti che richiedono ventilazione meccanica) e 35,4 ml/ora nei pazienti con OS iniziale 6 (pazienti che richiedono ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) o ventilazione meccanica e supporto d'organo aggiuntivo). Il clearance non lineare, dipendente dalla concentrazione, è più rilevante a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che il clearance non lineare è saturato a concentrazioni elevate di tocilizumab, il clearance è principalmente determinato dal clearance lineare.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l'emivita (t1/2) dipende dalla concentrazione. A stato stazionario, raggiunto dopo la somministrazione della dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, l'emivita efficace t1/2 diminuisce parallelamente alla riduzione della concentrazione nell'intervallo tra dosi da 18 a 6 giorni.

Nei pazienti con COVID-19, le concentrazioni sieriche sono state inferiori al limite di quantificazione in media dopo 35 giorni da una singola infusione endovenosa di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg.

Linearità

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano nel tempo. L'aumento dose-dipendente più marcato di AUC e Cmin si osserva per dosi di 4 e 8 mg/kg ogni quattro settimane. Cmax aumenta proporzionalmente all'aumento della dose. A stato stazionario, le AUC e Cmin calcolate sono state rispettivamente 3,2 e 30 volte superiori alla dose di 8 mg/kg rispetto alla dose di 4 mg/kg.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

La farmacocinetica di tocilizumab è stata valutata in un'analisi farmacocinetica di popolazione del database di 140 pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica che hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg endovenoso ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo ≥30 kg), 12 mg/kg endovenoso ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg), 162 mg per via sottocutanea settimanalmente (pazienti con peso corporeo ≥30 kg), 162 mg per via sottocutanea ogni 10 giorni o ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg).

Tabella 1

Mediana calcolata ± deviazione standard dei parametri farmacocinetici a stato stazionario dopo somministrazione endovenosa a pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica

Parametro farmacocinetico del medicinale Actemra®	8 mg/kg ogni 2 settimane con peso corporeo ≥ 30 kg	12 mg/kg ogni 2 settimane con peso corporeo < 30 kg
Cmax (μg/ml)	256 ± 60,8	274 ± 63,8
Cmin (μg/ml)	69,7 ± 29,1	68,4 ± 30,0
Cmean (μg/ml)	119 ± 36	123 ± 36
Rapporto di accumulo Cmax	1,42	1,37
Rapporto di accumulo Cmin	3,20	3,41
Rapporto di accumulo Cmean o AUCτ*	2,01	1,95

*τ = 2 settimane per le modalità di somministrazione endovenosa

Cmean – concentrazione media

Dopo somministrazione endovenosa, circa il 90% dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 8 con i regimi di dose di 12 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) e 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg) ogni 2 settimane.

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica, il volume centrale di distribuzione era di 1,87 l, il volume periferico di distribuzione era di 2,14 l, portando a un volume di distribuzione allo stato stazionario di 4,01 l. L'eliminazione lineare è stata stimata come parametro nell'analisi farmacocinetica popolazionale ed era pari a 5,7 ml/ora.

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica, l'emivita del tocilizumab dopo 12 settimane è di circa 16 giorni per entrambe le categorie di peso corporeo (8 mg/kg per pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg e 12 mg/kg per pazienti con peso corporeo < 30 kg).

Artrite idiopatica giovanile poliartritica attiva (pJIA)

La farmacocinetica del tocilizumab nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliartritica è stata determinata mediante un’analisi farmacocinetica popolazionale che ha incluso 237 pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg endovena ogni 4 settimane (pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg), 10 mg/kg endovena ogni 4 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg), 162 mg sottocute ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg) oppure 162 mg sottocute ogni 3 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg).

Tabella 2

Mediana stimata ± deviazione standard dei parametri farmacocinetici allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa in pazienti con pJIA

Parametro farmacocinetico del medicinale Actemra®	8 mg/kg ogni 4 settimane con peso corporeo ≥ 30 kg	12 mg/kg ogni 4 settimane con peso corporeo < 30 kg
Cmax (μg/ml)	183 ± 42,3	168 ± 24,8
Cmin (μg/ml)	6,55 ± 7,93	1,47 ± 2,44
Cmean (μg/ml)	42,2 ± 13,4	31,6 ± 7,84
Rapporto di accumulo Cmax	1,04	1,01
Rapporto di accumulo Cmin	2,22	1,43
Rapporto di accumulo Cmean o AUCτ*	1,16	1,05

*τ = 4 settimane per le modalità di somministrazione endovenosa

Cmean – concentrazione media

Dopo somministrazione endovenosa, circa il 90% dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con un dosaggio di 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) e entro la settimana 16 con un dosaggio di 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg).

Il tempo di dimezzamento di tocilizumab nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva durante l'intervallo di dosaggio allo stato stazionario è di circa 16 giorni per entrambe le categorie di peso (8 mg/kg per pazienti con peso corporeo ≥30 kg e 10 mg/kg per pazienti con peso corporeo <30 kg).

Farmacocinetica in particolari gruppi clinici

Pazienti con insufficienza epatica: la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata.

Pazienti con insufficienza renale: la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. La maggior parte dei pazienti inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione aveva una funzione renale normale o un lieve grado di compromissione renale (clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault <80 ml/min e ≥50 ml/min), che non ha influenzato la farmacocinetica di tocilizumab.

Sesso, razza, età: l’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con artrite reumatoide e nei pazienti con COVID-19 ha mostrato che età, sesso e razza non influenzano la farmacocinetica di tocilizumab.

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con COVID-19 confermano che il peso corporeo e la gravità della malattia sono covariate che hanno un effetto significativo sulla clearance lineare di tocilizumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide

Actemra® in associazione con metotrexato è indicato per:

• il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e in rapida evoluzione negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con metotrexato;
• il trattamento dell’artrite reumatoide con attività moderata o elevata negli adulti in cui si è verificata una risposta inadeguata o un’intolleranza alla terapia precedente con uno o più farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARD) o con un antagonista del fattore di necrosi tumorale (TNF).

In questi pazienti, Actemra® può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione del trattamento con metotrexato non è appropriata. Quando somministrato in associazione con metotrexato, Actemra® inibisce la progressione delle alterazioni distruttive articolari evidenziate radiologicamente e migliora la funzione fisica.

Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)

Trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che ricevono corticosteroidi sistemici e necessitano di ossigenoterapia o ventilazione meccanica.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva in pazienti a partire dai 2 anni di età, in cui si è verificata una risposta inadeguata alla terapia precedente con farmaci antinfiammatori non steroidei e corticosteroidi sistemici. Actemra® può essere somministrato sia come monoterapia (in caso di intolleranza al metotrexato o quando il trattamento con metotrexato non è appropriato), sia in associazione con metotrexato.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva in associazione con metotrexato (fattore reumatoide positivo o negativo o oligoartrite estesa) in pazienti a partire dai 2 anni di età, in cui si è verificata una risposta inadeguata alla terapia precedente con metotrexato. Actemra® può essere somministrato sia come monoterapia (in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è appropriata), sia in associazione con metotrexato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tocilizumab o a qualsiasi altro componente del medicinale. Infezioni attive e gravi, ad eccezione della COVID-19 (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Un’analisi farmacocinetica popolare non ha evidenziato alcun effetto del metotrexato, dei farmaci antinfiammatori non steroidei o dei corticosteroidi sul clearance del tocilizumab.

La somministrazione concomitante singola di tocilizumab alla dose di 10 mg/kg e di metotrexato alla dose di 10-25 mg una volta alla settimana non ha influenzato in modo significativo l’esposizione al metotrexato.

Poiché la formazione degli isoenzimi epatici CYP450 è inibita dall’azione delle citochine (ad esempio IL-6, che promuove l’infiammazione cronica), durante il trattamento con farmaci che inibiscono l’azione delle citochine (in particolare tocilizumab), l’espressione degli isoenzimi CYP450 può essere alterata.

Studi in vitro, condotti su colture di epatociti umani, hanno dimostrato che l’IL-6 determina una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Il trattamento con tocilizumab normalizza l’espressione di questi isoenzimi.

La concentrazione di simvastatina (substrato del CYP3A4) una settimana dopo la somministrazione singola di tocilizumab in pazienti con artrite reumatoide risultava ridotta del 57% rispetto alla concentrazione osservata in volontari sani o leggermente aumentata.

All’inizio o al termine del trattamento con Actemra®, è necessario monitorare attentamente i pazienti che ricevono dosi individualizzate di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (ad esempio metilprednisolone, desametasone (con possibile rischio di sindrome da sospensione dei glucocorticoidi orali), atorvastatina, inibitori dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocoumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine), poiché potrebbe rendersi necessario aumentare la dose di questi farmaci per mantenere l’effetto terapeutico. Considerando l’emivita prolungata di Actemra®, il suo effetto sull’attività degli enzimi CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Caratteristiche particolari di impiego.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente indicati nella documentazione medica del paziente.

Pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile sistemica e artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Infezioni. Nei pazienti in trattamento con agenti immunosoppressori, incluso tocilizumab, sono stati riportati casi di infezioni gravi (talvolta con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È controindicato iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti con infezioni attive (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di sviluppo di infezioni gravi, la terapia con Actemra® deve essere interrotta fino alla risoluzione dell’infezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I medici devono prestare particolare cautela nell’uso di Actemra® in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o in presenza di malattie concomitanti che favoriscono lo sviluppo di infezioni (diverticolite, diabete mellito e malattia polmonare interstiziale).

Per individuare precocemente infezioni gravi, è necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con medicinali biologici, poiché i sintomi di infiammazione acuta possono essere attenuati a causa dell’inibizione della risposta di fase acuta. Nella valutazione del possibile sviluppo di infezioni, si deve tenere conto dell’effetto di tocilizumab su proteina C-reattiva, neutrofili, sintomi e segni di infezione. Pazienti, genitori e tutori di bambini con artrite idiopatica giovanile sistemica o poliarticolare devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi che possano indicare un’infezione, al fine di garantire una diagnosi tempestiva e un trattamento appropriato.

Tubercolosi. Prima di iniziare il trattamento con Actemra®, come per altri medicinali biologici utilizzati nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite idiopatica giovanile sistemica e poliarticolare, è necessario eseguire un’indagine per escludere la presenza di tubercolosi latente. In caso di tubercolosi latente, deve essere avviata una terapia antimiobatterica standard prima dell’inizio del trattamento con Actemra®. I medici devono considerare il rischio di risultati falsi negativi nel test cutaneo della tubercolina e nel test del sangue con interferone-gamma, specialmente in pazienti gravemente malati o con immunodeficienza.

I pazienti devono essere informati che, durante o dopo il trattamento con Actemra®, in caso di comparsa di segni/sintomi (in particolare tosse persistente, astenia/perdita di peso, temperatura corporea subfebrile) che possano indicare lo sviluppo di un’infezione tubercolare, devono consultare immediatamente un medico.

Reattivazione di infezioni virali. Con l’uso di medicinali biologici nel trattamento dell’AR, sono state osservate reattivazioni di infezioni virali (ad esempio epatite B). I pazienti con risultato positivo allo screening per epatite non sono stati inclusi negli studi clinici con Actemra®.

Complicanze da diverticolite. In pazienti con artrite reumatoide in trattamento con Actemra®, sono stati riportati casi di perforazione del diverticolo come complicanza della diverticolite (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tocilizumab deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di ulcere gastrointestinali o diverticolite. I pazienti con segni che potenzialmente indicano una diverticolite complicata (dolore addominale, emorragia e/o modifiche inspiegabili del ritmo defecatorio, associati a febbre) devono essere immediatamente sottoposti a indagini diagnostiche per individuare precocemente una diverticolite potenzialmente associata a perforazione gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità gravi durante l’infusione di Actemra® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni possono essere più gravi e potenzialmente letali nei pazienti che hanno già manifestato reazioni di ipersensibilità durante precedenti infusioni, anche se sottoposti a premedicazione con steroidi e antistaminici. Deve essere disponibile immediatamente tutta l’attrezzatura necessaria per il trattamento di una reazione anafilattica in caso di insorgenza durante la somministrazione di tocilizumab. In caso di reazione anafilattica o di altra grave reazione di ipersensibilità/reattività da infusione, la somministrazione di tocilizumab deve essere immediatamente interrotta e il trattamento con tocilizumab deve essere sospeso.

Malattie epatiche attive e insufficienza epatica. La terapia con Actemra®, specialmente in associazione con metotrexato, può essere associata a un aumento dell’attività delle transaminasi epatiche; pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con malattie epatiche attive o insufficienza epatica (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità. Con il trattamento con Actemra® sono stati spesso riportati aumenti transitori o intermittenti, lievi o moderati, dell’attività delle transaminasi epatiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso concomitante di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio metotrexato) in combinazione con Actemra® ha determinato un aumento della frequenza di tale innalzamento enzimatico. In caso di indicazioni cliniche, si deve considerare l’esecuzione di ulteriori esami della funzionalità epatica, inclusa la determinazione del livello di bilirubina.

Con l’uso di Actemra® sono stati osservati gravi danni epatici indotti da farmaco, inclusi insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali danni epatici gravi si sono verificati da 2 settimane a oltre 5 anni dopo l’inizio del trattamento con Actemra®. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno richiesto il trapianto di fegato. Ai pazienti deve essere consigliato di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi di danno epatico.

Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti con valori di ALAT/ASAT superiori al limite superiore della norma (LSN) di oltre 1,5 volte. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite idiopatica giovanile sistemica, il trattamento con Actemra® non è raccomandato se il valore iniziale di ALAT/ASAT supera il LSN di oltre 5 volte.

Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite idiopatica giovanile sistemica, i livelli di ALAT/ASAT devono essere monitorati ogni 4-8 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 12 settimane. Le raccomandazioni relative alla posologia, compresa l’interruzione di Actemra®, in base all’attività delle transaminasi epatiche sono riportate nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». In caso di aumento confermato da test ripetuti dei livelli di ALAT o ASAT da 3 a 5 volte il LSN, il trattamento deve essere interrotto.

Alterazioni ematiche. Dopo il trattamento con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in combinazione con metotrexato, si è osservata una riduzione del numero di neutrofili e piastrine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti precedentemente trattati con antagonisti del fattore di necrosi tumorale, il rischio di neutropenia può essere aumentato.

Non è raccomandato iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti con numero assoluto di neutrofili (NAN) inferiore a 2 × 10⁹/l che non hanno precedentemente ricevuto Actemra®. Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti con bassi livelli di piastrine (cioè con numero di piastrine inferiore a 100 × 10³/µl). Non è raccomandato continuare il trattamento con Actemra® in pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite idiopatica giovanile sistemica con NAN < 0,5 × 10⁹/l o numero di piastrine < 50 × 10³/µl.

La neutropenia grave può essere associata a un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene negli studi clinici con Actemra® non sia stato finora dimostrato un chiaro legame tra riduzione del numero di neutrofili e insorgenza di infezioni gravi.

Nei pazienti con artrite reumatoide, il numero di neutrofili e piastrine deve essere controllato ogni 4-8 settimane dall’inizio del trattamento con Actemra® e successivamente secondo la pratica clinica standard. Le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose in base al NAN e al numero di piastrine sono riportate nella sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e poliarticolare, il numero di neutrofili e piastrine deve essere controllato durante la seconda infusione e successivamente secondo la pratica clinica appropriata.

Modificazioni dei parametri del metabolismo lipidico. Si è osservato un aumento dei parametri del metabolismo lipidico (colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi) (vedi sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti in trattamento con tocilizumab. Nella maggior parte dei pazienti non si è osservato un aumento dell’indice di aterogenicità e i livelli elevati di colesterolo totale hanno risposto al trattamento con farmaci ipolipemizzanti.

Nei pazienti con artrite reumatoide e nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica o poliarticolare, i parametri del metabolismo lipidico devono essere valutati 4-8 settimane dopo l’inizio del trattamento con Actemra®. Nella gestione dei pazienti si deve seguire le raccomandazioni nazionali per il trattamento dell’iperlipidemia.

Disturbi neurologici. I pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare precocemente sintomi che potrebbero indicare lo sviluppo di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Attualmente non è noto se tocilizumab possa indurre malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale.

Neoplasie maligne. Nei pazienti con artrite reumatoide il rischio di sviluppare neoplasie maligne è aumentato. L’uso di farmaci immunomodulatori può aumentare ulteriormente questo rischio.

Vaccinazione. Non si devono somministrare vaccini vivi o vivi attenuati contemporaneamente al trattamento con Actemra®, poiché la sicurezza clinica di tale associazione non è stata stabilita. In uno studio randomizzato in aperto, adulti con artrite reumatoide in trattamento con Actemra® e metotrexato hanno mostrato una risposta efficace al vaccino polisaccaridico antipneumococcico a 23 valenze e all’anatossina tetanica. Si raccomanda che tutti i pazienti, specialmente quelli con artrite idiopatica giovanile sistemica e poliarticolare, siano vaccinati secondo il calendario vaccinale nazionale vigente prima dell’inizio del trattamento con Actemra®. Si deve rispettare l’intervallo raccomandato (secondo le attuali linee guida per la vaccinazione di pazienti in trattamento con agenti immunosoppressori) tra la vaccinazione con vaccini vivi e l’inizio del trattamento con Actemra®.

Rischio di disturbi cardiovascolari. I pazienti con artrite reumatoide hanno un rischio aumentato di disturbi cardiovascolari; i fattori di rischio (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia) devono essere trattati secondo le linee guida standard.

Uso combinato con antagonisti del fattore di necrosi tumorale. Non esiste esperienza sull’uso concomitante di Actemra® con antagonisti del fattore di necrosi tumorale o con altri medicinali biologici nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile sistemica o poliarticolare. Non è raccomandato l’uso concomitante di Actemra® con altri medicinali biologici.

Sodio. Actemra® contiene 1,17 mmol (cioè 26,55 mg) di sodio per la dose massima di 1200 mg; i pazienti sottoposti a dieta iposodica devono tenerne conto. Le dosi inferiori a 1025 mg di Actemra® contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg), quindi sono considerate prive di sodio.

Pazienti con COVID-19

• L’efficacia di Actemra® non è stata dimostrata nel trattamento del COVID-19 in pazienti senza aumento della proteina C-reattiva (vedi sottosezione «Efficacia clinica»).
• Non si deve usare Actemra® in pazienti con COVID-19 che non ricevono corticosteroidi sistemici, a causa dell’impossibilità di escludere un aumento della mortalità in questo sottogruppo di pazienti (vedi sottosezione «Efficacia clinica»).

Infezioni. Non si deve usare Actemra® in pazienti con COVID-19 e altre infezioni concomitanti gravi attive. I medici devono prestare cautela nell’usare Actemra® in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con malattie concomitanti (ad esempio diverticolite, diabete mellito, malattia polmonare interstiziale) che possono aumentare il rischio di infezioni.

Epatotossicità. Nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, i livelli di ALAT o ASAT possono aumentare. L’insufficienza multiorgano con coinvolgimento epatico è riconosciuta come complicanza del COVID-19 grave. La decisione di usare tocilizumab deve essere presa considerando il rapporto beneficio/rischio rispetto al trattamento del COVID-19 e ai potenziali rischi legati all’uso di tocilizumab. Il trattamento con tocilizumab non è raccomandato in pazienti con COVID-19 e livelli di ALAT o ASAT superiori a 10 volte il LSN. Nei pazienti con COVID-19, i livelli di ALAT/ASAT devono essere monitorati secondo la pratica clinica standard corrente.

Alterazioni ematiche. Il trattamento con tocilizumab non è raccomandato in pazienti con COVID-19 e NAN < 1 × 10⁹/l o numero di piastrine < 50 × 10³/µl. Nei pazienti con COVID-19, il numero di neutrofili e piastrine deve essere monitorato secondo la pratica clinica standard corrente (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Sindrome da attivazione macrofagica. La sindrome da attivazione macrofagica è una condizione grave, potenzialmente letale, che può svilupparsi in pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica. Tocilizumab non è stato studiato in pazienti durante un episodio di sindrome da attivazione macrofagica negli studi clinici.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso di Actemra® durante la gravidanza. Studi negli animali hanno evidenziato un aumento del rischio di aborto spontaneo/morte embrionale/fetale con dosi elevate. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Actemra® non deve essere usato durante la gravidanza; deve essere somministrato solo in caso di stretta necessità.

Allattamento

Non è noto se Actemra® passi nel latte materno umano. Non è stato studiato il passaggio di tocilizumab nel latte materno degli animali. La decisione di continuare/sospendere l’allattamento o continuare/sospendere il trattamento con Actemra® deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno per il neonato e i benefici del trattamento con Actemra® per la madre.

Fertilità

I dati preclinici disponibili indicano l’assenza di effetti sulla fertilità durante il trattamento con tocilizumab.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Actemra® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati», capogiri).

Modalità e dosaggio.

Il trattamento deve essere prescritto da uno specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, COVID-19, artrite idiopatica giovanile sistemica o artrite idiopatica giovanile poliarticolare.

A tutti i pazienti ai quali viene somministrato Actemra® deve essere consegnato il foglietto illustrativo per il paziente.

Dopo la ricostituzione, Actemra® deve essere somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 1 ora ai pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile sistemica, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e COVID-19.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane, per infusione endovenosa lenta nell'arco di almeno 1 ora. Actemra® deve essere diluito fino a 100 ml con soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% in condizioni asettiche.

Non è raccomandato aumentare la dose oltre gli 800 mg per singola infusione nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Dosi superiori a 1,2 g non sono state studiate negli studi clinici.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di variazioni dei parametri di laboratorio (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Aumento dell'attività degli enzimi epatici

Valore del parametro	Modifica del trattamento
Superamento del LSN* da >1 a 3 volte	Se necessario, si deve aggiustare la dose di metotrexato somministrato contemporaneamente. In caso di aumento persistente dell'attività delle transaminasi in questo intervallo, ridurre la dose del medicinale Actemra® a 4 mg/kg o interrompere il trattamento con Actemra® fino alla normalizzazione dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST). Riprendere il trattamento con il medicinale alla dose di 4 mg/kg o 8 mg/kg in base alla necessità clinica.
Superamento del LSN da >3 a 5 volte (confermato da un esame ripetuto, vedere la sezione «Effetti indesiderati»)	Interrompere il trattamento con il medicinale Actemra® fino a quando il valore non si riduce a un livello che supera il LSN meno di 3 volte; successivamente seguire le raccomandazioni per il superamento del LSN da >1 a 3 volte (vedere sopra). Interrompere definitivamente il trattamento con Actemra® in caso di aumento persistente del valore che supera il LSN più di 3 volte.
Superamento del LSN più di 5 volte	Interrompere definitivamente il trattamento con il medicinale Actemra®.

*VSN – valore limite superiore della norma

Numero assoluto di neutrofili basso (ANC)

Nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto il trattamento con Actemra®**, l'inizio della terapia non è raccomandato se l'ANC è inferiore a 2 × 109/l.

Valore del parametro (numero di cellule × 109/l)	Adattamento della terapia
ANC >1	Non modificare la dose.
ANC 0,5 – 1	Sospendere il trattamento con Actemra®. Quando il valore aumenta a >1 × 109/l, riprendere il trattamento con Actemra® alla dose di 4 mg/kg e aumentare la dose fino a 8 mg/kg in base alla necessità clinica.
ANC <0,5	Interrompere il trattamento con Actemra®.

Piastrinopenia

Valore del parametro (numero di cellule × 103/µL)	Modifica del trattamento
50 – 100	Sospendere il trattamento con Actemra®. Se il valore aumenta a >100 × 103/µL, riprendere il trattamento con il medicinale alla dose di 4 mg/kg e aumentare la dose a 8 mg/kg secondo necessità clinica.
<50	Interrompere il trattamento con Actemra®.

Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)

La dose raccomandata per il trattamento del COVID-19 è di 8 mg/kg sotto forma di infusione endovenosa singola della durata di 60 minuti per i pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici e che necessitano di ossigenoterapia o ventilazione meccanica (vedere il paragrafo "Efficacia clinica"). Se i sintomi clinici peggiorano o non migliorano dopo la prima dose, può essere somministrata un'ulteriore infusione di Actemra® alla dose di 8 mg/kg. L'intervallo tra le due infusioni deve essere di almeno 8 ore.

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg/infusione (vedere il paragrafo "Farmacocinetica").

L'uso di Actemra® non è raccomandato nei pazienti con COVID-19 che presentano le seguenti alterazioni dei parametri di laboratorio:

Parametro di laboratorio	Dati degli esami di laboratorio	Raccomandazioni
Enzimi epatici	>10 × VSL	L'uso del medicinale Actemra® non è raccomandato
Numero assoluto di neutrofili	< 1 × 109 /l
Numero di piastrine	< 50 × 103 /µl

Artrite idiopatica giovanile sistemica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Actemra® per somministrazione endovenosa nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 2 anni con un peso corporeo <30 kg è di 12 mg/kg ogni 2 settimane; per i pazienti con un peso corporeo ≥30 kg è di 8 mg/kg ogni 2 settimane, per infusione endovenosa in bolo lento per almeno 1 ora.

Nei pazienti con peso corporeo ≥30 kg, Actemra® deve essere diluito fino a un volume finale di 100 ml con soluzione sterile, apirogena di sodio cloruro 0,9% in condizioni asettiche.

Nei pazienti con peso corporeo <30 kg, Actemra® deve essere diluito fino a un volume finale di 50 ml con soluzione sterile, apirogena di sodio cloruro 0,9% in condizioni asettiche.

La dose del medicinale deve essere calcolata ogni volta in base al peso corporeo del paziente. Eventuali modifiche della dose devono avvenire solo in caso di effettive variazioni del peso corporeo nel tempo.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di alterazioni degli esami di laboratorio (vedere sezione «Effetti indesiderati»)

Se necessario, si raccomanda di aggiustare la dose o interrompere la somministrazione di metotrexato e/o di altri farmaci concomitanti e di sospendere temporaneamente il trattamento con tocilizumab in attesa di una valutazione clinica. Poiché esistono molte patologie concomitanti che possono influenzare i parametri di laboratorio nell'artrite idiopatica giovanile sistemica, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab a causa di alterazioni degli esami ematici deve basarsi sulla valutazione clinica individuale di ogni paziente.

Aumento dell'attività degli enzimi epatici

Valore del parametro	Adattamento del trattamento
Superamento dei VSN* da più di 1 a 3 volte	Se necessario, si deve adattare la dose di metotressato somministrato contemporaneamente. In caso di aumento persistente dell'attività delle transaminasi in questo intervallo, interrompere il trattamento con il medicinale Actemra® fino alla normalizzazione dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST).
Superamento dei VSN da più di 3 a 5 volte	Se necessario, si deve adattare la dose di metotressato somministrato contemporaneamente. Interrompere il trattamento con il medicinale Actemra® fino a quando il valore non si riduce a un livello inferiore a 3 volte i VSN; successivamente seguire le raccomandazioni per il superamento dei VSN da più di 1 a 3 volte (vedi sopra).
Superamento dei VSN da più di 5 volte	Interrompere il trattamento con il medicinale Actemra®. La decisione di interrompere il trattamento con Actemra® nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica a causa di anomalie nei parametri di laboratorio deve essere basata sulla valutazione medica dello stato di ciascun paziente.

*VSN – valore superiore del limite normale

Numero assoluto di neutrofili basso (ANC)

Valore del parametro (numero di cellule × 109/l)	Adattamento del trattamento
ANC >1	Non modificare la dose.
ANC 0,5 – 1	Sospendere il trattamento con Actemra®. Riprendere il trattamento con Actemra® quando il valore aumenta a >1 × 109/l.
ANC <0,5	Interrompere il trattamento con Actemra®. La decisione di interrompere il trattamento con Actemra® nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica a causa di anomalie nei parametri di laboratorio deve essere basata sulla valutazione medica dello stato di ciascun paziente.

Piastrinopenia

Valore del parametro (numero di cellule × 10³/mcL)	Modifica della terapia
50 – 100	Se necessario, correggere la dose di metotrexato somministrato contemporaneamente. Interrompere il trattamento con Actemra®. Quando il valore aumenta a >100 × 10³/mcL, riprendere il trattamento con Actemra®.
<50	Interrompere il trattamento con Actemra®. La decisione di interrompere il trattamento con Actemra® nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica a causa di anomalie nei parametri di laboratorio deve essere basata sulla valutazione medica individuale di ogni paziente.

Non vi sono dati clinici sufficienti per valutare l'impatto della riduzione della dose di tocilizumab nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica in cui si sono verificati scostamenti dei parametri di laboratorio.

I dati esistenti confermano che il miglioramento dei parametri clinici si verifica entro 6 settimane dall'inizio del trattamento con Actemra**®**. È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti in cui non si osservano segni di miglioramento dello stato di salute entro il periodo di trattamento previsto.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Actemra**®** per somministrazione endovenosa nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 2 anni è di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane per i pazienti con peso corporeo ≥30 kg oppure di 10 mg/kg una volta ogni 4 settimane per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg. La dose del medicinale deve essere calcolata ad ogni somministrazione in base al peso corporeo del paziente. La modifica della dose deve avvenire solo in caso di un corrispondente cambiamento del peso corporeo nel tempo.

Nella tabella riportata di seguito sono indicati gli scostamenti dei parametri di laboratorio dalla norma per i quali si raccomanda l'interruzione del tocilizumab nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare. Se necessario, la dose del metotressato concomitante e/o di altri medicinali deve essere modificata o sospesa, e il trattamento con tocilizumab deve essere interrotto fino a una valutazione clinica della situazione. Poiché esistono molte patologie concomitanti che possono influenzare i parametri di laboratorio nell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab a causa di scostamenti dei parametri ematico-ematochimici dalla norma deve basarsi sulla valutazione medica individuale di ogni paziente.

Aumento dell'attività degli enzimi epatici

Valore del parametro	Modifica del trattamento
Eccesso del LMR da >1 a 3 volte	Se necessario, si deve modificare il metotressato somministrato contemporaneamente. In caso di aumento persistente dell'attività delle transaminasi in questo intervallo, interrompere il trattamento con Actemra® fino alla normalizzazione dei valori di ALT/AST.
Eccesso del LMR da >3 a 5 volte	Se necessario, si deve modificare il metotressato somministrato contemporaneamente. Interrompere il trattamento con Actemra® fino a quando il valore non si riduce a un livello che supera il LMR in meno di 3 volte; successivamente seguire le raccomandazioni per l'eccesso del LMR da >1 a 3 volte.
Eccesso del LMR >5 volte	Interrompere il trattamento con Actemra®. La decisione di interrompere l'assunzione di Actemra® nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare a causa di anomalie nei parametri di laboratorio deve essere basata sulla valutazione clinica individuale di ogni paziente.

Basso numero assoluto di neutrofili (ANC)

Valore del parametro (numero di cellule × 109/l)	Modifica del trattamento
ANC >1	Non modificare la dose.
ANC 0,5 – 1	Sospendere il trattamento con Actemra®. Riprendere il trattamento con Actemra® quando il valore aumenta a >1 × 109/l.
ANC <0,5	Interrompere il trattamento con Actemra®. La decisione di interrompere l'assunzione di Actemra® nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare a causa di anomalie nei parametri di laboratorio deve essere basata sulla valutazione medica dello stato di ciascun paziente.

Piastrinopenia

Valori del parametro (numero di cellule × 103/µl)	Adattamento della terapia
50 – 100	Se necessario, si deve adattare la dose di metotressato somministrato contemporaneamente. Sospendere il trattamento con Actemra®. Riprendere il trattamento con Actemra® quando il numero delle piastrine aumenta a >100 × 103/µl.
<50	Interrompere il trattamento con Actemra®. La decisione di interrompere l'assunzione di Actemra® nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare a causa di anomalie dei parametri di laboratorio deve essere basata sulla valutazione medica dello stato di ciascun paziente.

La riduzione della dose di tocilizumab in seguito ad alterazioni dei parametri di laboratorio non è stata studiata nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare.

I dati disponibili confermano che il miglioramento dei parametri clinici si verifica entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con Actemra**®**. È necessario rivalutare attentamente la prosecuzione del trattamento nei pazienti nei quali non si osservano segni di miglioramento dello stato di salute entro il periodo di trattamento previsto.

Dosaggio in situazioni particolari.

Bambini. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di tocilizumab nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state studiate.

Pazienti anziani. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani (>65 anni).

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve. L'uso di tocilizumab nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave non è stato studiato. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale in questi pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica. L'uso di Actemra**®** non è stato studiato nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Preparazione della soluzione

Prima dell'infusione, i medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o variazioni di colore. Solo la soluzione limpida o opalescente, incolore o di colore giallo pallido, senza particelle visibili, può essere utilizzata per la diluizione. Per la preparazione di Actemra® prima dell'infusione si devono utilizzare aghi e siringhe sterili.

Ai pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile sistemica, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e COVID-19 con peso corporeo ≥ 30 kg, Actemra**®** deve essere diluito fino a un volume finale di 100 ml utilizzando soluzione sterile apirigena di cloruro di sodio 0,9 % (9 mg/ml) per iniezioni, in condizioni asettiche.

Ai pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e artrite idiopatica giovanile poliarticolare con peso corporeo < 30 kg, Actemra**®** deve essere diluito fino a un volume finale di 50 ml utilizzando soluzione sterile apirigena di cloruro di sodio 0,9 % (9 mg/ml) per iniezioni, in condizioni asettiche.

In caso di comparsa di sintomi di reazione da infusione, è necessario rallentare o interrompere l'infusione e somministrare immediatamente i farmaci appropriati o la terapia di supporto, vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche».

Pazienti con artrite reumatoide e COVID-19

In condizioni asettiche, prelevare dal sacchetto per infusione da 100 ml di soluzione sterile apirigena di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per iniezioni un volume equivalente al volume del concentrato di Actemra® necessario per preparare la dose richiesta per il paziente. Prelevare la quantità necessaria di concentrato di Actemra® (0,4 ml/kg) dal flaconcino e iniettarlo nel sacchetto per infusione da 100 ml. Il volume finale della soluzione deve essere di 100 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere delicatamente il sacchetto per infusione, evitando la formazione di schiuma.

Pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e artrite idiopatica giovanile poliarticolare con peso corporeo ≥ 30 kg

In condizioni asettiche, prelevare dal sacchetto per infusione da 100 ml di soluzione sterile apirigena di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per iniezioni un volume equivalente al volume del concentrato di Actemra® necessario per preparare la dose richiesta per il paziente. Prelevare la quantità necessaria di concentrato di Actemra® (0,4 ml/kg) dal flaconcino e iniettarlo nel sacchetto per infusione da 100 ml. Il volume finale della soluzione deve essere di 100 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere delicatamente il sacchetto per infusione, evitando la formazione di schiuma.

Pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica con peso corporeo < 30 kg

In condizioni asettiche, prelevare dal sacchetto per infusione da 50 ml di soluzione sterile apirigena di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per iniezioni un volume equivalente al volume del concentrato di Actemra® necessario per preparare la dose richiesta per il paziente. Prelevare la quantità necessaria di concentrato di Actemra® (0,6 ml/kg) dal flaconcino e iniettarlo nel sacchetto per infusione da 50 ml. Il volume finale della soluzione deve essere di 50 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere delicatamente il sacchetto per infusione, evitando la formazione di schiuma.

Pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare con peso corporeo < 30 kg

In condizioni asettiche, prelevare dal sacchetto per infusione da 50 ml di soluzione sterile apirigena di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per iniezioni un volume equivalente al volume del concentrato di Actemra® necessario per preparare la dose richiesta per il paziente. Prelevare la quantità necessaria di concentrato di Actemra® (0,5 ml/kg) dal flaconcino e iniettarlo nel sacchetto per infusione da 50 ml. Il volume finale della soluzione deve essere di 50 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere delicatamente il sacchetto per infusione, evitando la formazione di schiuma.

Conservazione della soluzione

La soluzione per infusione di Actemra**®** preparata (diluita) è fisicamente e chimicamente stabile nella soluzione di cloruro di sodio 0,9 %.

Dal punto di vista della stabilità fisica e chimica, la soluzione può essere conservata per 24 ore a una temperatura di 30 °C e fino a 2 settimane in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato subito, il tempo e le condizioni di conservazione della soluzione preparata sono di responsabilità dell'operatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, e solo se la preparazione della soluzione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Il medicinale non utilizzato o i suoi scarti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Bambini.

Sicurezza ed efficacia dell'uso di Actemra**®** nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

I dati relativi al sovradosaggio con Actemra**®** sono limitati. In un caso accidentale di sovradosaggio con una dose di 40 mg/kg in un paziente con mieloma multiplo, non sono state osservate reazioni avverse. Non sono state osservate neanche reazioni avverse gravi in volontari sani che hanno ricevuto una dose singola di Actemra**®** fino a 28 mg/kg, anche se è stata osservata neutropenia dose-limitante.

Bambini

Non sono stati osservati casi di sovradosaggio nei bambini.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (insorti in ≥5 % dei pazienti trattati con monoterapia o terapia combinata con tocilizumab in associazione a un farmaco antireumatico modificante la malattia per artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite idiopatica giovanile sistemica) sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione arteriosa e aumento dei livelli di ALT.

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati gravi sono stati rappresentati da infezioni gravi, complicanze da diverticolite e reazioni di ipersensibilità.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati (insorti in ≥ 5 % dei pazienti trattati con tocilizumab per COVID-19) sono stati aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, stitichezza e infezione delle vie urinarie.

I dati sugli effetti indesiderati noti dagli studi clinici e/o dall'esperienza post-commercializzazione, dalle segnalazioni spontanee, dalle fonti letterarie e dagli studi non interventistici sono riportati di seguito utilizzando i termini del dizionario medico per l'attività regolatoria (MedDRA), raggruppati per classi di sistemi organi e frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Artrite reumatoide (AR)

Il profilo di sicurezza del tocilizumab è stato studiato in 4 studi controllati con placebo (studi di Fase II, III, IV e V), in uno studio controllato con metotrexato (studio di Fase I) e nei periodi estesi di questi studi.

Il periodo controllato in doppio cieco di quattro studi è stato di 6 mesi (studi di Fase I, III, IV e V) e fino a 2 anni in uno studio (studio di Fase II). Negli studi in doppio cieco controllati, 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 4 mg/kg in combinazione con metotrexato, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in combinazione con metotrexato o altri farmaci antireumatici modificanti la malattia e 288 pazienti hanno ricevuto monoterapia con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg.

La popolazione studiata per l'esposizione prolungata al farmaco includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di tocilizumab, sia durante il periodo controllato in doppio cieco che durante il periodo esteso aperto di questi studi. Dei 4009 pazienti di questa popolazione, 3577 sono stati trattati per almeno 6 mesi, 3296 per almeno 1 anno, 2806 per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori; comune – flemmone, polmonite, infezioni causate da Herpes simplex di tipo 1 e Herpes zoster; non comune – diverticolite.

Sistema emolinfopoietico: comune – leucopenia, neutropenia, ipofibrinogenemia.

Sistema immunitario: raro – anafilassi (fatale)^1,2,3.

Sistema endocrino: non comune – ipotiroidismo.

Metabolismo e nutrizione: molto comune – ipercolesterolemia*; non comune – ipertrigliceridemia.

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri.

Organi di senso: comune – congiuntivite.

Patologie vascolari: comune – ipertensione arteriosa.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali: comune – ulcere della mucosa orale, gastrite, dolore addominale; non comune – stomatite, ulcera gastrica.

Patologie epatobiliari: raro – epatopatia indotta da farmaco, epatite, ittero; molto raro – insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, prurito, orticaria; raro – sindrome di Stevens-Johnson³.

Patologie renali: non comune – nefrolitiasi.

Condizioni generali: comune – edemi periferici, reazioni di ipersensibilità.

Esami diagnostici: comune – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, aumento del peso corporeo, aumento del livello di bilirubina totale*.

*Incluso l'aumento del parametro rilevato durante il monitoraggio di laboratorio di routine (vedere testo seguente).

¹ Vedi sezione «Controindicazioni».

² Vedi sezione «Avvertenze speciali».

³ Questo effetto indesiderato è stato osservato durante il monitoraggio post-commercializzazione, ma non negli studi clinici controllati.

La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%, calcolato sulla base del numero totale di pazienti trattati con tocilizumab negli studi clinici.

Informazioni aggiuntive su singoli effetti indesiderati.

Infezioni: negli studi controllati della durata di 6 mesi, l'incidenza di infezioni con somministrazione di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia è stata di 127 casi per 100 pazienti-anno, rispetto a 112 casi per 100 pazienti-anno nel gruppo che riceveva placebo in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia. Nell'intera popolazione studiata, l'incidenza totale di infezioni è stata di 108 per 100 pazienti-anno.

Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi, l'incidenza di infezioni gravi nel gruppo di pazienti trattati con Actemra**®** alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia è stata di 5,3 casi per 100 pazienti-anno, rispetto a 3,9 casi per 100 pazienti-anno nel gruppo che riceveva placebo in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia. Con la monoterapia con Actemra**®**, l'incidenza di infezioni gravi è stata di 3,6 casi per 100 pazienti-anno, rispetto alla monoterapia con metotrexato (1,5 casi per 100 pazienti-anno).

Nell'intera popolazione studiata, l'incidenza totale di infezioni gravi (batteriche, virali, fungine) è stata di 4,7 per 100 pazienti-anno. Sono state registrate infezioni gravi, alcune con esito fatale: tubercolosi attiva, con forme polmonari o extrapolmonari; infezioni polmonari invasive, comprese candidosi, aspergillosi, coccidioidomicosi e pneumocistosi; polmonite, flemmone, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, setticemia e artrite batterica. Sono state segnalate infezioni opportunistiche.

Malattia polmonare interstiziale. Alterazioni della funzione polmonare possono aumentare il rischio di infezioni. Sono state segnalate, in fase post-marketing, malattie polmonari interstiziali (inclusi pneumonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.

Perforazioni del tratto gastrointestinale (GI). Negli studi controllati di 6 mesi, nel gruppo di pazienti trattati con Actemra**®**, l'incidenza totale di perforazione GI è stata di 0,26 eventi per 100 pazienti-anno. Nell'intera popolazione studiata, l'incidenza totale di perforazione GI è stata di 0,28 eventi per 100 pazienti-anno. I casi di perforazione GI sono stati principalmente segnalati come complicanze della diverticolite e hanno incluso peritonite purulenta diffusa, perforazione del tratto GI inferiore, fistola e ascesso.

Reazioni da infusione. Negli studi controllati di 6 mesi, le reazioni avverse legate alla somministrazione del farmaco (eventi singoli che si verificano durante o entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco) sono state osservate nel 6,9 % dei pazienti trattati con Actemra**®** alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia e nel 5,1 % dei pazienti trattati con placebo + farmaco antinfiammatorio modificante la malattia. Le reazioni avverse osservate durante la somministrazione del farmaco sono state principalmente episodi di aumento della pressione arteriosa. Le reazioni avverse osservate entro 24 ore dal termine dell'infusione sono state cefalea e reazioni cutanee (eruzioni, orticaria). Queste reazioni non hanno portato a limitazioni della terapia.

L'incidenza di anafilassi (8 su 4009 pazienti, 0,2 %) è stata più elevata nei pazienti trattati con la dose di 4 mg/kg rispetto a quelli trattati con la dose di 8 mg/kg. Negli studi clinici controllati e aperti, reazioni di ipersensibilità clinicamente significative indotte da Actemra® e che hanno richiesto l'interruzione del trattamento sono state osservate in 56 su 4009 pazienti (1,4 %). Tali reazioni si sono verificate principalmente tra la seconda e la quinta infusione di Actemra® (vedere sezione «Avvertenze speciali»). È stata segnalata una reazione anafilattica fatale durante il trattamento con tocilizumab dopo l'immissione in commercio (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Immunogenicità. Anticorpi diretti contro il tocilizumab sono stati rilevati in 46 su 2876 pazienti (1,6 %) negli studi controllati di 6 mesi. In 6 di questi pazienti sono state osservate reazioni di ipersensibilità clinicamente significative, che hanno portato all'interruzione completa del trattamento in 5 pazienti. In 30 pazienti (1,1 %) sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti.

Variazioni degli esami di laboratorio

Neutrofili. Negli studi controllati di 6 mesi, una riduzione del numero di neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/l è stata osservata nel 3,4 % dei pazienti trattati con Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia, rispetto a meno dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia. Circa la metà delle riduzioni del CHC al di sotto di 1 × 10⁹/l si è verificata entro 8 settimane dall'inizio del trattamento. Una riduzione del numero di neutrofili al di sotto di 0,5 × 10⁹/l è stata riportata nello 0,3 % dei pazienti trattati con Actemra**®** alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia. Sono stati riportati casi di infezioni con neutropenia.

Nella popolazione controllata e in quella studiata nel suo complesso, il profilo e l'incidenza della riduzione del numero di neutrofili corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

Trombociti. Negli studi controllati di 6 mesi, una riduzione del numero di piastrine al di sotto di 100 × 10³/µl è stata osservata nell'1,7 % dei pazienti trattati con Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia, rispetto a meno dell'1 % nei pazienti trattati con placebo in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia. Queste variazioni non sono state associate a episodi emorragici.

Nella popolazione controllata e in quella studiata nel suo complesso, il profilo e l'incidenza della riduzione del numero di piastrine corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

È stata riportata molto raramente pancitopenia, osservata nel periodo post-marketing.

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche. Negli studi clinici controllati di 6 mesi, un aumento transitorio dell'attività di ALT/AST (superiore a 3 volte il LSN) è stato osservato nel 2,1 % dei pazienti trattati con Actemra® alla dose di 8 mg/kg e nel 4,9 % dei pazienti trattati con metotrexato. Tali variazioni si sono verificate nel 6,5 % dei pazienti trattati con Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia e nell'1,5 % dei pazienti trattati con placebo in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia.

L'aggiunta di farmaci potenzialmente epatotossici (ad es. metotrexato) alla monoterapia con tocilizumab ha portato a un aumento dell'incidenza di aumenti delle transaminasi. Un aumento dell'attività di ALT/AST superiore a 5 volte il LSN è stato osservato nello 0,7 % dei pazienti trattati con monoterapia con Actemra® e nell'1,4 % dei pazienti trattati con Actemra® in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia. In questi casi, la terapia con Actemra® è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti. Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nel periodo controllato in doppio cieco, l'incidenza di aumento della bilirubina indiretta oltre il limite superiore della norma nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificante la malattia è stata del 6,2 %. Nel complesso, nel 5,8 % dei pazienti si è osservato un aumento della bilirubina indiretta da 1 a 2 volte il limite superiore della norma e nello 0,4 % più di 2 volte il LSN.

Nella popolazione controllata e in quella studiata nel suo complesso, la natura e l'incidenza dell'aumento dei livelli di ALT/AST corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

Variazioni dei parametri del metabolismo lipidico. Durante il monitoraggio di laboratorio di routine negli studi controllati di 6 mesi, con il trattamento con Actemra**®** si è spesso osservato un aumento dei parametri del metabolismo lipidico (colesterolo totale, trigliceridi, LDL e/o HDL). Un aumento persistente del colesterolo totale >6,2 mmol/l è stato osservato nel 24 % dei pazienti e un aumento persistente delle LDL ≥4,1 mmol/l nel 15 % dei pazienti.

L'aumento dei parametri lipidici è stato efficacemente corretto con farmaci ipolipemizzanti.

Nella popolazione controllata e in quella studiata nel suo complesso, la natura e l'incidenza dell'aumento dei parametri lipidici corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

Neoplasie maligne

I dati clinici non sono sufficienti per valutare il possibile rischio di sviluppo di neoplasie maligne dopo l'uso di tocilizumab. La valutazione a lungo termine della sicurezza del farmaco è in corso.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate raramente casi di sindrome di Stevens-Johnson nel periodo post-marketing.

Pazienti con COVID-19

La valutazione della sicurezza di Actemra® in COVID-19 si è basata sui dati di 3 studi randomizzati in doppio cieco e controllati con placebo (ML42528, WA42380 e WA42511). Nel complesso, in questi studi 974 pazienti hanno ricevuto Actemra**®**. I dati di sicurezza dello studio RECOVERY non sono riportati poiché in questo studio la raccolta dei dati di sicurezza era limitata.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito per categorie MedDRA «Sistema-Organo-Classe» sono stati identificati in base agli eventi verificatisi in almeno il 3 % dei pazienti trattati con Actemra® e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo, nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza negli studi clinici ML42528, WA42380 e WA42511.

Elenco degli effetti indesiderati¹ identificati nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza negli studi clinici di Actemra® in COVID-19²

Infezioni e infestazioni: comune – infezioni delle vie urinarie.

Metabolismo e nutrizione: comune – ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: comune – ansia, insonnia.

Patologie vascolari: comune – ipertensione arteriosa.

Patologie epatobiliari: comune – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.

Patologie gastrointestinali: comune – stitichezza, diarrea, nausea.

¹ I pazienti sono conteggiati una sola volta per ogni categoria di frequenza di effetti indesiderati, indipendentemente dal numero di effetti indesiderati.

² Include eventi riportati negli studi WA42511, WA42380 e ML42528.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Infezioni

Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza negli studi ML42528, WA42380 e WA42511, l'incidenza di infezioni/ infezioni gravi è stata approssimativamente simile nei pazienti con COVID-19 trattati con tocilizumab (30,3 % / 18,6 %, n = 974) e nei pazienti trattati con placebo (32,1 % / 22,8 %, n = 483).

Il profilo di sicurezza osservato nel sottogruppo iniziale trattato con corticosteroidi sistemici corrispondeva al profilo di sicurezza del tocilizumab nella popolazione generale sopra riportato. In questo sottogruppo, infezioni e infezioni gravi si sono verificate rispettivamente nel 27,8 % e 18,1 % dei pazienti trattati con tocilizumab per via endovenosa e nel 30,5 % e 22,9 % dei pazienti trattati con placebo.

Alterazioni degli esami di laboratorio

L'incidenza di alterazioni degli esami di laboratorio è stata in generale simile nei pazienti con COVID-19 che hanno ricevuto una o due dosi di Actemra® per via endovenosa e nei pazienti trattati con placebo negli studi randomizzati in doppio cieco e controllati con placebo, con alcune eccezioni. Una riduzione del numero di piastrine e neutrofili e un aumento dei livelli di ALT e AST si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con Actemra® per via endovenosa rispetto al placebo (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e artrite idiopatica giovanile poliarticolare

I dati sul profilo di sicurezza del tocilizumab nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono descritti di seguito. Nel complesso, gli effetti indesiderati nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati simili a quelli osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

I dati sugli effetti indesiderati osservati nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono riportati di seguito per categorie MedDRA «Sistema-Organo-Classe» e con indicazione della loro frequenza: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10) o non frequente (≥1/1.000 a <1/100).

Infezioni e infestazioni: molto frequente: infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite.

Sistema nervoso: molto frequente: cefalea (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare); frequente: cefalea (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica).

Patologie gastrointestinali: frequente: nausea (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare), diarrea.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequente: reazioni da infusione¹.

Esami diagnostici: frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi) nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare; molto frequente: riduzione del numero di neutrofili (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica); frequente: riduzione del numero di neutrofili (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare); frequente: riduzione del numero di piastrine (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica), non frequente: riduzione del numero di piastrine (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare); frequente: aumento del livello di colesterolo (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica), non frequente: aumento del livello di colesterolo (nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare).

¹ Le reazioni da infusione nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare includono, ma non sono limitate a, cefalea, nausea e ipotensione. Le reazioni da infusione nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica includono, ma non sono limitate a, eruzioni cutanee, orticaria, diarrea, malessere epigastrico, artralgia e cefalea.

Pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Il profilo di sicurezza di Actemra**®** per somministrazione endovenosa è stato studiato in 188 pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e 17 anni. L'esposizione totale è stata di 184,4 pazienti-anno. La frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare è indicata sopra. I tipi di effetti indesiderati nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati simili a quelli osservati nei pazienti con AR e artrite idiopatica giovanile sistemica. Rispetto ai pazienti adulti con AR, nasofaringite, cefalea, nausea e riduzione del numero di neutrofili sono stati registrati più frequentemente nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare. L'aumento del colesterolo è stato registrato meno frequentemente nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare rispetto ai pazienti adulti con AR.

Infezioni

L'incidenza di infezioni nell'intera popolazione di pazienti è stata di 163,7 per 100 pazienti-anno. Le infezioni più comuni sono state nasofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori. L'incidenza di infezioni gravi è stata numericamente più alta nei pazienti con peso corporeo <30 kg trattati con tocilizumab alla dose di 10 mg/kg (12,2 per 100 pazienti-anno) rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥30 kg trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg (4,0 per 100 pazienti-anno). L'incidenza di infezioni che hanno portato all'interruzione del trattamento è stata anche numericamente più alta nei pazienti con peso corporeo <30 kg trattati con tocilizumab alla dose di 10 mg/kg (21,4 %), rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥30 kg trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg (7,6 %).

Reazioni da infusione

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, le reazioni da infusione sono state definite come tutti gli eventi che si sono verificati durante o entro 24 ore dall'infusione. Nella popolazione di tutti i pazienti trattati con tocilizumab, 11 pazienti (5,9 %) hanno sviluppato reazioni da infusione durante l'infusione e 38 pazienti (20,2 %) hanno sviluppato reazioni da infusione entro 24 ore dall'infusione. Le reazioni da infusione più comuni durante l'infusione sono state cefalea, nausea e ipotensione, mentre entro 24 ore dall'infusione capogiri e ipotensione. Nel complesso, le reazioni avverse osservate durante o entro 24 ore dall'infusione sono state simili a quelle registrate nei pazienti con AR e artrite idiopatica giovanile sistemica.

Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate all'uso di tocilizumab che avrebbero richiesto l'interruzione del trattamento non sono state registrate.

Immunogenicità

In un paziente con peso corporeo <30 kg trattato con tocilizumab alla dose di 10 mg/kg si sono sviluppati anticorpi positivi contro il tocilizumab senza reazione di ipersensibilità. Questo paziente ha abbandonato lo studio.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine in tutti i pazienti trattati con tocilizumab, una riduzione del numero di neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/l è stata osservata nel 3,7 % dei pazienti.

Trombociti

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine in tutti i pazienti trattati con tocilizumab, una riduzione del numero di piastrine ≤50 × 10³/µl è stata osservata nell'1 % dei pazienti, senza emorragia associata.

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine in tutti i pazienti trattati con tocilizumab, un aumento dell'attività di ALT o AST (superiore a 3 volte il LSN) è stato osservato rispettivamente nel 3,7 % e in meno dell'1 % dei pazienti.

Variazioni dei parametri del metabolismo lipidico

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio WA19977 con Actemra**®** per somministrazione endovenosa, un aumento del colesterolo LDL e del colesterolo totale dal valore basale a ≥130 mg/dl e ≥200 mg/dl rispettivamente è stato osservato nel 3,4% e nel 10,4% dei pazienti in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.

Pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica

Il profilo di sicurezza di Actemra® per somministrazione endovenosa è stato studiato in 112 bambini con artrite idiopatica giovanile sistemica di età compresa tra 2 e 17 anni. Nel periodo controllato in doppio cieco della durata di 12 settimane dello studio clinico, 75 pazienti hanno ricevuto tocilizumab (8 mg/kg o 12 mg/kg a seconda del peso corporeo). Dopo 12 settimane o in caso di peggioramento della malattia, i pazienti hanno proseguito il trattamento nel periodo esteso aperto.

Nel complesso, gli effetti indesiderati nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica sono stati simili a quelli osservati nei pazienti con artrite reumatoide. La frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica è indicata sopra. Rispetto ai pazienti adulti con AR, nasofaringite, riduzione del numero di neutrofili, aumento delle transaminasi epatiche e diarrea sono stati registrati più frequentemente nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica. L'aumento del colesterolo è stato registrato meno frequentemente nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica rispetto ai pazienti adulti con AR.

Infezioni. Nello studio controllato della durata di 12 settimane, l'incidenza di tutte le infezioni nel gruppo trattato con Actemra® per somministrazione endovenosa è stata di 344,7 per 100 pazienti-anno e di 287 per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo. Nel periodo esteso aperto (parte II), l'incidenza totale di infezioni è rimasta simile – 306,6 per 100 pazienti-anno.

Nello studio controllato della durata di 12 settimane, l'incidenza di infezioni gravi nel gruppo trattato con Actemra**®** per somministrazione endovenosa è stata di 11,5 per 100 pazienti-anno. Nel periodo esteso aperto, l'incidenza totale di infezioni gravi dopo 1 anno è rimasta stabile – 11,3 per 100 pazienti-anno. Le infezioni gravi riportate sono state simili a quelle osservate nei pazienti con artrite reumatoide. Inoltre, tra le infezioni gravi sono state registrate varicella e otite media.

Reazioni da infusione. Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica, le reazioni da infusione sono state definite come tutti gli eventi che si sono verificati durante o entro 24 ore dall'infusione. Nello studio controllato della durata di 12 settimane, reazioni da infusione si sono verificate nel 4 % dei pazienti nel gruppo tocilizumab, con un evento (angioedema) grave e potenzialmente letale che ha portato all'interruzione completa del trattamento.

Nello studio controllato della durata di 12 settimane, reazioni da infusione che si sono verificate entro 24 ore dall'infusione sono state registrate nel 16 % dei pazienti del gruppo tocilizumab e nel 5,4 % dei pazienti del gruppo placebo. Nel gruppo tocilizumab, le reazioni da infusione includevano, ma non erano limitate a, eruzioni cutanee, orticaria, diarrea, malessere epigastrico, dolori articolari e cefalea. Uno di questi eventi (orticaria) è stato grave.

Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate all'uso di tocilizumab che hanno richiesto l'interruzione del farmaco sono state riportate in 1 su 112 pazienti (<1 %) trattati con tocilizumab durante il periodo controllato e aperto esteso dello studio clinico.

Immunogenicità. Il test per la ricerca di anticorpi contro il tocilizumab è stato eseguito su tutti i 112 pazienti. Anticorpi contro il tocilizumab sono stati rilevati in due pazienti. In uno di questi pazienti si sono osservate reazioni di ipersensibilità che hanno portato all'interruzione completa del tocilizumab. L'incidenza della formazione di anticorpi contro il tocilizumab potrebbe essere sottostimata a causa dell'interferenza del tocilizumab nel test di rilevamento degli anticorpi e della maggiore concentrazione di tocilizumab nell'organismo del bambino rispetto all'adulto.

Neutrofili. Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio controllato della durata di 12 settimane, una riduzione del numero di neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/l è stata osservata nel 7 % dei pazienti del gruppo tocilizumab e non è stata osservata nel gruppo placebo.

Nel periodo esteso aperto, una riduzione del numero di neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/l è stata osservata nel 15 % dei pazienti del gruppo tocilizumab.

Trombociti: durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio controllato della durata di 12 settimane, una riduzione del numero di piastrine ≤100 × 10³/µl è stata osservata nell'1 % dei pazienti del gruppo tocilizumab e nel 3 % del gruppo placebo.

Nel periodo esteso aperto, una riduzione del numero di piastrine al di sotto di 100 × 10³/µl è stata osservata nel 3 % dei pazienti del gruppo tocilizumab. Queste variazioni non sono state associate a emorragie.

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche. Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio controllato della durata di 12 settimane, un aumento dell'attività di ALT o AST (superiore a 3 volte il LSN) è stato osservato rispettivamente nel 5 % e 3 % dei pazienti del gruppo tocilizumab e nello 0 % dei pazienti del gruppo placebo.

Nel periodo esteso aperto dello studio, un aumento dell'attività di ALT o AST (superiore a 3 volte il LSN) è stato osservato rispettivamente nel 12 % e 4 % dei pazienti del gruppo tocilizumab.

Immunoglobulina G. Durante il trattamento, i livelli di IgG diminuiscono. In diversi momenti dello studio, una riduzione al di sotto del limite normale è stata osservata in 15 pazienti.

Variazioni dei parametri del metabolismo lipidico. Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nella fase controllata della durata di 12 settimane (studio WA18221), un aumento del colesterolo LDL e del colesterolo totale dal valore basale a ≥130 mg/dl e ≥200 mg/dl rispettivamente è stato osservato nel 13,4% e 33,3% dei pazienti in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.

Nel periodo esteso aperto dello studio (WA18221), un aumento del colesterolo LDL e del colesterolo totale dal valore basale a ≥130 mg/dl e ≥200 mg/dl rispettivamente è stato osservato nel 13,2% e 27,7% dei pazienti in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nell'imballaggio originale, al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto la soluzione di cloruro di sodio 0,9 % (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Confezionamento.

80 mg/4 ml o 200 mg/10 ml o 400 mg/20 ml di concentrato per soluzione per infusione (20 mg/ml), in flacone di vetro incolore neutro di tipo I, chiuso con tappo in butilgomma, sigillato con capsula in alluminio e chiuso con tappo in plastica. 1 o 4 flaconi in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera