Actemra®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Actemra® (Actemra®)

Composición:

Principio activo: tocilizumab;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de tocilizumab;

1 frasco contiene 80 mg/4 ml ó 200 mg/10 ml, ó 400 mg/20 ml de tocilizumab;

Excipientes: polisorbato 80; sacarosa; fosfato de sodio hidrógeno, dodecahidrato; fosfato de sodio dihidrógeno, dihidrato; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: líquido de incoloro a amarillo pálido, de transparente a opalescente.

Grupo farmacoterapéutico.
Inmunosupresores. Inhibidores de interleucina. Código ATC L04A C07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el receptor humano de interleucina-6 (IL-6), del subclase de inmunoglobulinas IgG1, producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Tocilizumab se une selectivamente e inhibe tanto a los receptores solubles como a los membranosos de IL-6 (sIL-6R y mIL-6R). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe las señales mediadas por sIL-6R y mIL-6R. La IL-6 es una citocina proinflamatoria multifuncional producida por diversos tipos celulares, incluyendo linfocitos T y B, monocitos y fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos, tales como la estimulación de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la estimulación de la producción de proteínas de fase aguda en el hígado y la estimulación de la hematopoyesis. La IL-6 también interviene en la patogénesis de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

En estudios clínicos con tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide, se observó una rápida reducción de los niveles de proteína C-reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG) y niveles séricos de amiloide A y fibrinógeno. Junto con el efecto sobre los marcadores de fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció con una disminución del número de plaquetas dentro del rango normal. Debido a que tocilizumab reduce el efecto de la IL-6 sobre la producción de hepcidina, lo que incrementa la disponibilidad de hierro, se observó un aumento en el nivel de hemoglobina. En pacientes que recibieron tocilizumab, ya en la segunda semana de tratamiento se observó una reducción de los niveles de PCR al rango normal, lo cual se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En voluntarios sanos que recibieron tocilizumab en dosis de 2 a 28 mg/kg, se observó una disminución del número absoluto de neutrófilos hasta el nivel más bajo entre los días 3 y 5 tras la administración. Posteriormente, según la dosis, el número de neutrófilos se recuperó al nivel basal. Los pacientes con artritis reumatoide mostraron un patrón similar de cambio en el número absoluto de neutrófilos tras la administración de tocilizumab (véase la sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con COVID-19 que recibieron una dosis única de tocilizumab 8 mg/kg por vía intravenosa, la reducción de los niveles de PCR al rango normal se observó ya en el día 7.

Eficacia clínica.

Artritis reumatoide (AR)

La eficacia de tocilizumab (tanto en monoterapia como en combinación con metotrexato (MTX) o con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME)) respecto a la reducción de signos y síntomas de artritis reumatoide fue evaluada en cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos.

Respuesta clínica

En todos los estudios, la respuesta clínica del 20, 50 y 70 % según los criterios de la American College of Rheumatology (ACR) a los 6 meses fue estadísticamente significativa más frecuente con el tratamiento con tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg que con los fármacos de comparación, independientemente de la presencia de factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estadio de la enfermedad. La respuesta al tratamiento se desarrolló rápidamente (ya en la segunda semana), aumentó durante todo el curso del tratamiento y se mantuvo por más de 3 años en estudios abiertos de extensión en curso.

Respuesta clínica significativa

A los 2 años de tratamiento con tocilizumab/metotrexato, se alcanzó una respuesta clínica significativa (ACR70 mantenida durante 24 semanas o más) en el 14 % de los pacientes.

Evaluación radiológica

En pacientes con respuesta inadecuada al tratamiento con metotrexato, se evaluó radiológicamente la inhibición de la destrucción articular. En el 85 % de los pacientes (n=348) que recibieron tratamiento con tocilizumab/metotrexato durante un año no se registró progresión de la destrucción articular (cambio en el índice total de Sharp igual o menor que cero) en comparación con el 67 % de los pacientes que recibieron placebo/metotrexato (n=290) (p≤0,001). Este resultado se mantuvo durante 2 años de tratamiento (83 %; n=353). En el 93 % de los pacientes (n=271) no se observó progresión de la destrucción articular entre las semanas 52 y 104 del tratamiento.

Indicadores de calidad de vida

Todos los resultados reportados indicaron mejoría en los pacientes que recibieron tocilizumab (Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud: Índice de Discapacidad – HAQ-DI), en la escala de evaluación funcional de la terapia para enfermedades crónicas respecto al indicador de fatiga – FACIT-F, así como en el cuestionario SF-36. Los pacientes que recibieron tocilizumab mostraron mejorías clínicamente significativas en la función física (según el índice HAQ-DI) en comparación con los pacientes que recibieron FARME. La mejora en la función física se mantuvo hasta 2 años. En la semana 52, los cambios medios en el HAQ-DI fueron de -0,58 en el grupo tocilizumab 8 mg/kg + MTX en comparación con -0,39 en el grupo placebo + MTX. Los cambios medios en el HAQ-DI se mantuvieron en la semana 104 en el grupo tocilizumab 8 mg/kg + MTX (-0,61).

Indicadores de laboratorio

Se observó una mejora estadísticamente significativa en el nivel de hemoglobina a las 24 semanas de tratamiento con tocilizumab en comparación con el tratamiento con FARME (p<0,0001). El nivel medio de hemoglobina aumentó desde la segunda semana de tratamiento y se mantuvo dentro del rango normal hasta las 24 semanas.

Tocilizumab comparado con monoterapia con adalimumab.

En un estudio doble ciego de 24 semanas que comparó la monoterapia con tocilizumab frente a la monoterapia con adalimumab, participaron 326 pacientes con artritis reumatoide que presentaban intolerancia al metotrexato o en quienes continuar con este fármaco se consideraba inapropiado (incluyendo pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato). Los pacientes en el grupo de tratamiento con tocilizumab recibieron tocilizumab mediante infusión intravenosa a la dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas más placebo mediante inyección subcutánea cada 2 semanas. Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron adalimumab mediante inyección subcutánea a la dosis de 40 mg cada 2 semanas más placebo mediante infusión intravenosa cada 4 semanas.

El grupo de tratamiento con tocilizumab logró una eficacia significativamente mayor respecto a la reducción de la actividad de la enfermedad durante 24 semanas (cambios en DAS28 y respuestas ACR20, 50, 70) en comparación con el grupo de tratamiento con adalimumab.

Pacientes con AR temprana que no habían recibido previamente tratamiento con metotrexato

En un estudio de 2 años con 1.162 pacientes con AR temprana de moderada a grave (duración media de la enfermedad ≤ 6 meses), que no habían recibido previamente tratamiento con MTX, se evaluó la eficacia de tocilizumab administrado por vía intravenosa a la dosis de 4 o 8 mg/kg cada 4 semanas en combinación con MTX, o tocilizumab como monoterapia (8 mg/kg), frente a la monoterapia con MTX, respecto a la reducción de signos, síntomas y velocidad de progresión de lesiones articulares durante 104 semanas. El punto final primario (proporción de pacientes que alcanzaron remisión según DAS28 (DAS28 < 2,6 en la semana 24)) se alcanzó en una proporción significativamente mayor en el grupo tocilizumab 8 mg/kg + MTX (44,8 %, p≤0,0001) y en el grupo de monoterapia con tocilizumab (38,7 %, p≤0,0001) en comparación con el grupo de monoterapia con MTX (15 %). El grupo tocilizumab 8 mg/kg + MTX también demostró resultados estadísticamente significativos respecto a los puntos finales secundarios clave. Se observó un número significativamente mayor de respuestas al tratamiento en el grupo de monoterapia con tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg respecto a todos los puntos finales secundarios, incluyendo los puntos finales radiológicos, en comparación con el grupo de monoterapia con MTX.

Artritis juvenil idiopática sistémica

La eficacia de tocilizumab en el tratamiento de la artritis juvenil idiopática sistémica activa fue evaluada en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas con grupo paralelo.

El efecto clínico (mejoría de al menos un 30 % según los criterios ACR para artritis juvenil idiopática sistémica) en la semana 12 y la ausencia de fiebre (temperatura corporal no superior a ≥37,5 °C durante los 7 días previos) se observaron estadísticamente significativos más frecuentemente (p<0,0001) con el tratamiento con tocilizumab (en el 85 % de los pacientes) que con el tratamiento con placebo (en el 24,3 % de los pacientes).

El efecto clínico (mejoría de al menos un 30 %, 50 %, 70 %, 90 % según los criterios ACR para artritis juvenil idiopática sistémica) se observó estadísticamente significativo más frecuentemente (p<0,0001) con el tratamiento con tocilizumab (en el 90,7 %, 85,3 %, 70,7 %, 37,3 % de los pacientes, respectivamente) que con el tratamiento con placebo (en el 24,3 %, 10,8 %, 8,1 %, 5,4 % de los pacientes, respectivamente).

Síntomas sistémicos

A las 12 semanas de tratamiento, en el grupo de tratamiento con tocilizumab, la fiebre (temperatura corporal no superior a ≥37,5 °C durante los 14 días previos) estuvo ausente en el 85 % de los pacientes en comparación con el 21 % de los pacientes que recibieron placebo.

La intensidad media ajustada del dolor según la escala visual analógica (EVA) a las 12 semanas de tratamiento disminuyó en 41 puntos en los pacientes que recibieron tocilizumab, en comparación con una disminución de 1 punto en los pacientes que recibieron placebo (p<0,0001).

Reducción de la dosis/ suspensión de corticosteroides

La dosis de corticosteroides se redujo al menos en un 20 % en 17 pacientes (24 %) que recibieron tocilizumab, en comparación con 1 paciente (3 %) del grupo placebo, sin que esto se asociara con un aumento posterior de la actividad de la enfermedad según los criterios ACR30 para artritis juvenil idiopática sistémica o la aparición de síntomas sistémicos durante 12 semanas (p=0,028). La reducción de la dosis de corticosteroides continuó en 44 pacientes, que dejaron de tomar corticosteroides por vía oral en la semana 44, manteniendo la respuesta según los criterios ACR.

Indicadores de calidad de vida

En los pacientes que recibieron tocilizumab, se observó una mejora clínicamente significativa (p<0,0001) en la función física (según el índice CHAQ-DI) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (77 % frente a 19 %, respectivamente).

Indicadores de laboratorio

En 50 de 75 (67 %) pacientes del grupo tocilizumab, los niveles iniciales de hemoglobina estaban por debajo del límite inferior normal. El aumento del nivel de hemoglobina al rango normal a las 12 semanas se observó en 40 (80 %) pacientes que recibieron tocilizumab, en comparación con 2 de 29 (7 %) pacientes del grupo placebo (p<0,0001).

Artritis juvenil idiopática poliarticular activa

La eficacia de tocilizumab fue evaluada en el estudio WA19977 (que constaba de tres partes), incluyendo una fase abierta de extensión en niños con artritis juvenil idiopática poliarticular activa. El punto final primario fue el número de pacientes con recaída según los criterios ACR30 entre la semana 16 y la semana 40. La recaída ocurrió en el 48 % de los pacientes (48,1 %, 39/81) que recibieron placebo, en comparación con el 25,6 % (21/82) de los pacientes que recibieron tocilizumab. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p=0,0024).

COVID-19

Estudio RECOVERY (Evaluación aleatorizada del tratamiento de la COVID-19) en un grupo combinado de pacientes adultos hospitalizados, en quienes se diagnosticó COVID-19

RECOVERY es un gran estudio aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico y en plataforma, realizado en el Reino Unido, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de posibles tratamientos en pacientes adultos hospitalizados con forma grave de COVID-19. Todos los pacientes elegibles recibieron tratamiento estándar y participaron en una aleatorización inicial (básica). Los pacientes elegibles para el estudio tenían sospecha clínica de infección por SARS-CoV-2 o confirmación de laboratorio y no presentaban contraindicaciones médicas a ningún tratamiento. Los pacientes con signos clínicos de enfermedad progresiva por COVID-19 (definida como saturación de oxígeno < 92 % con aire ambiente o con oxigenoterapia y nivel de PCR ≥ 75 mg/l) fueron calificados para una segunda aleatorización para recibir infusión intravenosa del fármaco Actemra® o solo tratamiento estándar.

El análisis de eficacia se realizó en la población total de pacientes aleatorizados (4116 pacientes) según el tratamiento asignado (ITT). Los pacientes fueron aleatorizados de la siguiente manera: 2022 pacientes al grupo de tratamiento con Actemra® + tratamiento estándar y 2094 pacientes al grupo de solo tratamiento estándar. Las características demográficas y clínicas basales en la población ITT estuvieron bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media de los participantes fue de 63,6 años (desviación estándar [DE] 13,6 años). La mayoría de los pacientes eran hombres (67 %) y de raza caucásica (76 %). El nivel medio (rango) de PCR fue de 143 mg/l (75–982).

Al momento de la inclusión en el estudio, el 0,2 % (n = 9) de los pacientes no recibieron oxigenoterapia, el 45 % requirió oxigenoterapia de bajo flujo, el 41 % requirió ventilación no invasiva y el 14 % requirió ventilación mecánica; el 82 % de los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos. Las comorbilidades más frecuentes fueron diabetes mellitus (28,4 %), enfermedad cardíaca (22,6 %) y enfermedad pulmonar crónica (23,3 %).

El resultado primario fue el tiempo hasta la muerte al día 28. La razón de riesgos para comparar el grupo de Actemra® + tratamiento estándar con el grupo de solo tratamiento estándar fue de 0,85 (IC del 95 %: 0,76–0,94), lo que representa un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0028). La probabilidad de morir al día 28 fue del 30,7 % y del 34,9 % en los grupos de Actemra® y tratamiento estándar, respectivamente. La diferencia de riesgo fue de -4,1 % (IC del 95 %: de -7,0 % a -1,3 %), lo que coincidió con los resultados del análisis primario. La razón de riesgos en la subpoblación predefinida de pacientes que recibieron corticosteroides sistémicos al inicio del estudio fue de 0,79 (IC del 95 %: 0,70–0,89), y en la subpoblación predefinida de pacientes que no recibieron corticosteroides sistémicos al inicio del estudio fue de 1,16 (IC del 95 %: 0,91–1,48).

El tiempo medio hasta el alta hospitalaria fue de 19 días en el grupo de tocilizumab + tratamiento estándar y > 28 días en el grupo de tratamiento estándar (razón de riesgos [IC del 95 %] = 1,22 [1,12–1,33]).

Entre los pacientes que no requirieron ventilación mecánica al momento de la inclusión, la proporción de pacientes que requirieron ventilación mecánica o fallecieron al día 28 fue del 35 % (619/1754) en el grupo de tocilizumab + tratamiento estándar y del 42 % (754/1800) en el grupo de solo tratamiento estándar (razón de riesgos [IC del 95 %] = 0,84 [0,77–0,92], p < 0,0001).

Farmacocinética.

Artritis reumatoide

Absorción

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab se evaluaron mediante un análisis farmacocinético poblacional de datos de 1793 pacientes con artritis reumatoide que recibieron infusión de tocilizumab (4 mg/kg o 8 mg/kg) durante 1 hora cada 4 semanas durante 24 semanas.

Para tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, los parámetros característicos son: AUC en estado estacionario calculada como media (± desviación estándar) de 38000 ± 13000 h • µg/ml, Cmin y Cmax de 15,9 ± 13,1 µg/ml y 182 ± 50,4 µg/ml, respectivamente. Los coeficientes de acumulación para AUC y Cmax son bajos: 1,22 y 1,06, respectivamente. El coeficiente de acumulación fue mayor para Cmin (2,49), como se esperaba debido al aclaramiento no lineal a bajas concentraciones. Se alcanzó el estado estacionario tras la primera dosis y a las semanas 8 y 20 para Cmax, AUC y Cmin, respectivamente.

La AUC, Cmin y Cmax de tocilizumab aumentaron con el aumento del peso corporal. En pacientes con peso corporal ≥ 100 kg, la AUC, Cmin y Cmax en estado estacionario predichas (± desviación estándar) fueron de 50000 ± 16800 µg•h/ml, 24,4 ± 17,5 µg/ml y 226 ± 50,3 µg/ml, respectivamente, lo que supera los valores medios de exposición en la población de pacientes (es decir, pacientes con todos los rangos de peso corporal).

La curva dosis-respuesta para tocilizumab se aplana a exposiciones más altas, mostrando menor eficacia con cada incremento adicional en la concentración de tocilizumab; es decir, no se observó un aumento clínicamente significativo en la eficacia en pacientes tratados con tocilizumab en dosis > 800 mg. Por lo tanto, no se recomienda administrar una infusión única de tocilizumab en dosis superior a 800 mg por infusión (véase la sección «Posología y forma de administración»).

COVID-19

La farmacocinética de tocilizumab fue caracterizada mediante un análisis farmacocinético poblacional de la base de datos de 380 pacientes adultos con COVID-19 en los estudios WA42380 (COVACTA) y CA42481 (MARIPOSA), que recibieron una infusión única de tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg o dos infusiones con un intervalo de al menos 8 horas. Los parámetros siguientes (media predicha ± desviación estándar) se calcularon para tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg: área bajo la curva durante 28 días (AUC0-28) de 18312 (5184) h•µg/ml, concentración en el día 28 (Cdía28) de 0,934 (1,93) µg/ml y concentración máxima (Cmax) de 154 (34,9) µg/ml. También se calcularon AUC0-28, Cdía28 y Cmax tras la administración de dos dosis de tocilizumab de 8 mg/kg con un intervalo de 8 horas (media predicha ± desviación estándar): 42240 (11520) h•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml y 296 (64,7) µg/ml, respectivamente.

Distribución

En pacientes con artritis reumatoide, el volumen de distribución central es de 3,72 l, el periférico de 3,35 l y el volumen de distribución en estado estacionario es de 7,07 l.

En adultos con COVID-19, el volumen de distribución central fue de 4,52 l, el periférico de 4,23 l, con un volumen de distribución resultante de 8,75 l.

Eliminación

Tras la administración intravenosa, tocilizumab se elimina del torrente sanguíneo mediante una doble eliminación: aclaramiento lineal y aclaramiento no lineal dependiente de la concentración. En pacientes con artritis reumatoide, el aclaramiento lineal fue de 9,5 ml/h. En adultos con COVID-19, el aclaramiento lineal fue de 17,6 ml/h en pacientes con categoría basal 3 en la escala ordinal (OS 3, pacientes que requieren oxigenoterapia), 22,5 ml/h en pacientes con OS basal 4 (pacientes que requieren oxigenoterapia de alto flujo o ventilación no invasiva), 29 ml/h en pacientes con OS basal 5 (pacientes que requieren ventilación mecánica) y 35,4 ml/h en pacientes con OS basal 6 (pacientes que requieren oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) o ventilación mecánica y soporte orgánico adicional). El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración tiene mayor relevancia a bajas concentraciones de tocilizumab. Una vez que se satura el aclaramiento no lineal a concentraciones altas de tocilizumab, el aclaramiento está determinado principalmente por el aclaramiento lineal.

En pacientes con artritis reumatoide, el período de semieliminación (t1/2) depende de la concentración. En estado estacionario, alcanzado tras la administración de la dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, el período de semieliminación efectivo (t1/2) disminuyó paralelamente a la disminución de la concentración entre dosis, de 18 a 6 días.

En pacientes con COVID-19, las concentraciones séricas fueron inferiores al límite de cuantificación en promedio a los 35 días tras una infusión intravenosa única de tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg.

Linealidad

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. El mayor aumento dependiente de la dosis en AUC y Cmin se observa con dosis de 4 y 8 mg/kg cada cuatro semanas. Cmax aumenta proporcionalmente al incremento de la dosis. En estado estacionario, las AUC y Cmin calculadas fueron 3,2 y 30 veces mayores, respectivamente, con la dosis de 8 mg/kg en comparación con la dosis de 4 mg/kg.

Artritis juvenil idiopática sistémica

La farmacocinética de tocilizumab fue evaluada mediante un análisis farmacocinético poblacional de la base de datos de 140 pacientes con artritis juvenil idiopática sistémica que recibieron tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg intravenoso cada 2 semanas (pacientes con peso corporal ≥30 kg), 12 mg/kg intravenoso cada 2 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg), 162 mg subcutáneo semanalmente (pacientes con peso corporal ≥30 kg), 162 mg subcutáneo cada 10 días o cada 2 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg).

Tabla 1

Mediana calculada ± desviación estándar de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario tras la administración intravenosa en pacientes con artritis juvenil idiopática sistémica

*τ = 2 semanas para regímenes de administración intravenosa

Cmean – concentración media

Tras la administración intravenosa, aproximadamente el 90 % del estado de equilibrio se alcanzó en la semana 8 con los regímenes de dosificación de 12 mg/kg (peso corporal < 30 kg) y 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg) cada 2 semanas.

En pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica, el volumen central de distribución fue de 1,87 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,14 l, lo que condujo a un volumen de distribución en estado de equilibrio de 4,01 l. La depuración lineal se estimó como un parámetro del análisis farmacocinético poblacional y fue de 5,7 ml/h.

En pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica, la vida media de eliminación del tocilizumab a las 12 semanas es de aproximadamente 16 días para ambas categorías de peso (8 mg/kg para pacientes con peso corporal ≥ 30 kg y 12 mg/kg para pacientes con peso corporal < 30 kg).

Artritis idiopática juvenil poliarticular activa (AIJp)

La farmacocinética del tocilizumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular se determinó mediante un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 237 pacientes que recibieron tratamiento con tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg intravenoso cada 4 semanas (pacientes con peso corporal ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenoso cada 4 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg), 162 mg subcutáneo cada 2 semanas (pacientes con peso corporal ≥ 30 kg) o 162 mg subcutáneo cada 3 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg).

Tabla 2

Mediana estimada ± desviación estándar de los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio tras la administración intravenosa en pacientes con AIJp

*τ = 4 semanas para regímenes de administración intravenosa

Cmean – concentración media

Después de la administración intravenosa, aproximadamente el 90% del estado de equilibrio se alcanzó en la semana 12 con una dosis de 10 mg/kg (peso corporal < 30 kg) y en la semana 16 con una dosis de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg).

El período de semivida de tocilizumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular activa durante el intervalo de dosificación en estado de equilibrio es de aproximadamente 16 días para ambas categorías de peso (8 mg/kg en pacientes con peso corporal ≥30 kg y 10 mg/kg en pacientes con peso corporal <30 kg).

Farmacocinética en grupos clínicos especiales

Pacientes con insuficiencia hepática: la farmacocinética de tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada.

Pacientes con insuficiencia renal: la farmacocinética de tocilizumab en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada. La mayoría de los pacientes incluidos en el análisis farmacocinético poblacional tenían función renal normal o alteración leve de la función renal (depuración de creatinina según la fórmula de Cockcroft-Gault <80 ml/min y ≥50 ml/min), lo cual no influyó en la farmacocinética de tocilizumab.

Sexo, raza, edad: el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con artritis reumatoide y en pacientes con COVID-19 mostró que la edad, el sexo y la raza no influyen en la farmacocinética de tocilizumab.

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con COVID-19 confirman que el peso corporal y la gravedad de la enfermedad son covariables que tienen un impacto significativo en el aclaramiento lineal de tocilizumab.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide

Actemra**®** en combinación con metotrexato está indicado para:

• el tratamiento de la artritis reumatoide grave, activa y progresiva en adultos que previamente no han recibido tratamiento con metotrexato;
• el tratamiento de la artritis reumatoide con actividad moderada o alta en adultos que han mostrado respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o con un antagonista del factor de necrosis tumoral.

En estos pacientes, Actemra**®** puede administrarse como monoterapia si existe intolerancia al metotrexato o si continuar con metotrexato no es adecuado. Cuando se administra en combinación con metotrexato, Actemra**®** inhibe la progresión de las alteraciones destructivas articulares según los hallazgos radiológicos y mejora la función física.

Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)

Tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-9) en pacientes adultos que reciben corticosteroides sistémicos y que requieren oxigenoterapia o ventilación mecánica.

Artritis idiopática juvenil sistémica

Tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa en pacientes a partir de 2 años de edad que han mostrado respuesta inadecuada al tratamiento previo con antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides sistémicos. Actemra**®** puede administrarse tanto como monoterapia (en caso de intolerancia al metotrexato o si el tratamiento con metotrexato no es adecuado) como en combinación con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en combinación con metotrexato (factor reumatoide positivo o negativo o oligoartritis extendida) en pacientes a partir de 2 años de edad que han mostrado respuesta inadecuada al tratamiento previo con metotrexato. Actemra**®** puede administrarse tanto como monoterapia (en caso de intolerancia al metotrexato o si continuar con el tratamiento con metotrexato no es adecuado) como en combinación con metotrexato.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tocilizumab o a cualquier otro componente del medicamento. Infecciones activas y graves, excepto la COVID-19 (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Un análisis farmacocinético poblacional no detectó influencia del metotrexato, los antiinflamatorios no esteroideos ni los corticosteroides sobre el aclaramiento del tocilizumab.

La administración única y simultánea de tocilizumab a una dosis de 10 mg/kg y metotrexato a una dosis de 10–25 mg una vez por semana no afectó significativamente la exposición al metotrexato.

Dado que la formación de las isoenzimas hepáticas CYP450 se ve suprimida por la acción de citocinas (por ejemplo, IL-6, que estimula la inflamación crónica), durante el tratamiento con fármacos que inhiben la acción de citocinas (como el tocilizumab), la expresión de las isoenzimas CYP450 puede alterarse.

En estudios in vitro realizados en cultivos de hepatocitos humanos, se ha demostrado que la IL-6 provoca una disminución de la expresión de las enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El uso de tocilizumab normaliza la expresión de estas isoenzimas.

La concentración de simvastatina (un sustrato del CYP3A4) una semana después de una dosis única de tocilizumab en pacientes con AR se redujo en un 57 % en comparación con concentraciones similares o ligeramente elevadas en voluntarios sanos.

Al iniciar o finalizar el tratamiento con Actemra**®, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes que reciben dosis individualizadas de medicamentos que se metabolizan mediante las isoenzimas CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (por ejemplo, metilprednisolona, dexametasona (con riesgo de síndrome de retirada de glucocorticoides orales), atorvastatina, bloqueantes de los canales de calcio, teofilina, warfarina, fenprocoumón, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), ya que puede ser necesario aumentar la dosis de estos fármacos para mantener su efecto terapéutico. Debido a la larga semivida (t1/2) de Actemra®**, su efecto sobre la actividad de las enzimas CYP450 puede persistir durante varias semanas tras la interrupción del tratamiento.

Características de uso.

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente en la documentación médica del paciente.

Pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica y artritis idiopática juvenil poliarticular

Infecciones. En pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluyendo tocilizumab, se han observado casos de infecciones graves (a veces con desenlace fatal) (véase la sección «Reacciones adversas»). Está contraindicado iniciar el tratamiento con el medicamento Actemra**®** en pacientes con enfermedades infecciosas activas (véase la sección «Contraindicaciones»). En caso de desarrollarse infecciones graves, el tratamiento con Actemra**®** debe suspenderse hasta la resolución de la infección (véase la sección «Reacciones adversas»). Los profesionales médicos deben tener precaución al administrar Actemra**®** a pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas, así como en aquellos con enfermedades concomitantes que predispongan a infecciones (diverticulitis, diabetes mellitus y enfermedad pulmonar intersticial).

Con el fin de detectar precozmente enfermedades infecciosas graves, debe observarse con especial cuidado a los pacientes que reciben medicamentos biológicos, ya que los síntomas de inflamación aguda pueden estar enmascarados debido a la supresión de la respuesta de fase aguda. Debe considerarse el efecto del tocilizumab sobre la proteína C reactiva, los neutrófilos, los síntomas y signos de infección al evaluar la posibilidad de infección en un paciente. Los pacientes y los padres/tutores de niños con artritis idiopática juvenil sistémica o artritis idiopática juvenil poliarticular deben informarse sobre la necesidad de acudir inmediatamente al médico ante cualquier síntoma que sugiera una infección, con el fin de lograr un diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado.

Tuberculosis. Antes de prescribir Actemra**®, al igual que con otros medicamentos biológicos para el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica y artritis idiopática juvenil poliarticular, se debe realizar una evaluación previa para detectar tuberculosis latente. Si se identifica tuberculosis latente, debe administrarse un tratamiento antimicrobiano estándar antes de iniciar el tratamiento con Actemra®**. Los médicos deben tener en cuenta el riesgo de resultados falsos negativos en la prueba cutánea de tuberculina y en la prueba de interferón-gamma en sangre, especialmente en pacientes gravemente enfermos y en aquellos con inmunodeficiencia.

Los pacientes deben recibir instrucciones para que, si presentan signos/síntomas (como tos persistente, astenia/pérdida de peso, temperatura subfebril) que puedan indicar el desarrollo de una infección tuberculosa durante o después del tratamiento con Actemra**®**, acudan al médico.

Reactivación de infecciones virales. Con el uso de medicamentos biológicos para el tratamiento de la AR, se ha observado reactivación de infecciones virales (por ejemplo, hepatitis B). Los pacientes con resultados positivos en pruebas de cribado para hepatitis no fueron incluidos en los estudios clínicos con Actemra**®**.

Complicaciones de la diverticulitis. En pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con Actemra**®**, se han notificado casos de perforación del divertículo como complicación de la diverticulitis (véase la sección «Reacciones adversas»). El tocilizumab debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de úlceras gastrointestinales o diverticulitis. Los pacientes con signos que potencialmente indiquen diverticulitis complicada (dolor abdominal, hemorragia y/o cambios inexplicables en el ritmo de defecación acompañados de fiebre) deben ser evaluados inmediatamente para detectar precozmente la diverticulitis, que puede asociarse con perforación del tracto gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad. Durante la infusión de Actemra**®** se han observado reacciones graves de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente fatales en pacientes que previamente hayan presentado reacciones de hipersensibilidad durante infusiones anteriores, incluso si recibieron premedicación con esteroides y antihistamínicos. Debe estar disponible de inmediato todo el equipo necesario para tratar una reacción anafiláctica en caso de que ocurra durante la administración de tocilizumab. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción grave de hipersensibilidad/reacción grave relacionada con la infusión, la administración de tocilizumab debe interrumpirse inmediatamente y debe suspenderse el tratamiento con tocilizumab.

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática. El tratamiento con Actemra**®**, especialmente en combinación con metotrexato, puede asociarse con un aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas; por lo tanto, debe tenerse precaución con pacientes que tengan enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad. Durante el tratamiento con Actemra**®, se han notificado frecuentemente aumentos transitorios o intermitentes, leves o moderados, de la actividad de las transaminasas hepáticas (véase la sección «Reacciones adversas»). Cuando se usan medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, metotrexato) en combinación con Actemra®**, se ha observado un aumento en la frecuencia de este tipo de elevación enzimática. Cuando existan indicaciones clínicas, debe considerarse la realización de otras pruebas de función hepática, incluyendo la determinación de bilirrubina.

Durante el uso de Actemra**®, se han observado lesiones hepáticas graves inducidas por fármacos, incluyendo insuficiencia hepática aguda, hepatitis y ictericia (véase la sección «Reacciones adversas»). Las lesiones hepáticas graves ocurrieron entre 2 semanas y más de 5 años después del inicio del tratamiento con Actemra®**. Se han notificado casos de insuficiencia hepática que requirieron trasplante de hígado. Se debe aconsejar a los pacientes que acudan inmediatamente a atención médica si presentan síntomas de lesión hepática.

Debe tenerse precaución al considerar el inicio del tratamiento con Actemra**®** en pacientes con niveles de ALT/AST que excedan el límite superior normal (LSN) en más de 1,5 veces. En pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis idiopática juvenil sistémica, no se recomienda iniciar el tratamiento con Actemra**®** si los niveles basales de ALT/AST exceden el LSN en más de 5 veces.

En pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis idiopática juvenil sistémica, se debe monitorear los niveles de ALT/AST cada 4 a 8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y posteriormente cada 12 semanas. Las recomendaciones sobre la dosificación, incluyendo la suspensión del medicamento Actemra**®**, según la actividad de las transaminasas hepáticas, se detallan en la sección «Instrucciones de uso y dosis». Si se confirma en pruebas repetidas un aumento de los niveles de ALT o AST entre 3 y 5 veces el LSN, el tratamiento debe interrumpirse.

Alteraciones hematológicas. Tras el tratamiento con tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en combinación con metotrexato, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos y plaquetas (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes previamente tratados con antagonistas del factor de necrosis tumoral, puede haber un mayor riesgo de desarrollar neutropenia.

No se recomienda iniciar el tratamiento con Actemra**®** en pacientes que no hayan recibido previamente este medicamento y que tengan un recuento absoluto de neutrófilos (CAN) inferior a 2 × 10⁹/l. Debe tenerse precaución al considerar el inicio del tratamiento con Actemra**®** en pacientes con niveles bajos de plaquetas (es decir, recuento de plaquetas inferior a 100 × 10³/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular o artritis idiopática juvenil sistémica si presentan CAN < 0,5 × 10⁹/l o recuento de plaquetas < 50 × 10³/μl.

La neutropenia grave puede estar asociada con un mayor riesgo de infecciones graves, aunque los estudios clínicos con Actemra**®** no han establecido claramente una relación entre la disminución del recuento de neutrófilos y la aparición de infecciones graves.

En pacientes con artritis reumatoide, el recuento de neutrófilos y plaquetas debe evaluarse cada 4 a 8 semanas desde el inicio del tratamiento con Actemra**®** y posteriormente según la práctica clínica habitual. Las recomendaciones sobre ajuste de dosis según el nivel de CAN y el recuento de plaquetas se detallan en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

En pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica y artritis idiopática juvenil poliarticular, el recuento de neutrófilos y plaquetas debe evaluarse durante la segunda infusión y posteriormente según la práctica clínica adecuada.

Alteraciones en los parámetros del metabolismo lipídico. Se ha observado un aumento en los parámetros del metabolismo lipídico (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) (véase la sección «Reacciones adversas») en pacientes que recibieron tocilizumab. En la mayoría de los pacientes no se observó un aumento en el índice de aterogenicidad, y los niveles elevados de colesterol total respondieron al tratamiento con fármacos hipolipemiantes.

En pacientes con artritis reumatoide, así como en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica o artritis idiopática juvenil poliarticular, deben evaluarse los parámetros del metabolismo lipídico entre 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento con Actemra**®**. El manejo de los pacientes debe seguir las recomendaciones nacionales sobre el tratamiento de la hiperlipidemia.

Alteraciones neurológicas. Debe observarse con especial cuidado a los pacientes con el fin de detectar precozmente síntomas que puedan indicar el desarrollo de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central. Actualmente, no se conoce la capacidad del tocilizumab para inducir enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central.

Neoplasias malignas. En pacientes con artritis reumatoide, el riesgo de desarrollar neoplasias malignas está aumentado. El uso de medicamentos inmunomoduladores puede incrementar el riesgo de neoplasias malignas.

Vacunación. No debe administrarse vacunas vivas o atenuadas simultáneamente con el tratamiento con Actemra**®, ya que la seguridad clínica de esta combinación no ha sido establecida. En un estudio aleatorizado y abierto, adultos con artritis reumatoide que recibieron Actemra®** y metotrexato mostraron una respuesta efectiva a la vacuna polisacárida antineumocócica 23-valente y a la vacuna contra el tétanos. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente aquellos con artritis idiopática juvenil sistémica y artritis idiopática juvenil poliarticular, reciban vacunación según el calendario nacional vigente antes de iniciar el tratamiento con Actemra**®, siempre que sea posible. Debe respetarse el intervalo recomendado (según las directrices vigentes sobre vacunación en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor) entre la vacunación con vacunas vivas y el inicio del tratamiento con Actemra®**.

Riesgo de trastornos cardiovasculares. Los pacientes con artritis reumatoide tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos cardiovasculares, y aquellos con factores de riesgo (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia) deben tratarse según el estándar habitual de atención médica.

Uso combinado con antagonistas del factor de necrosis tumoral. No existe experiencia sobre el uso simultáneo de Actemra**®** con antagonistas del factor de necrosis tumoral o con cualquier otro medicamento biológico para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica o artritis idiopática juvenil poliarticular. No se recomienda el uso simultáneo de Actemra**®** con otros medicamentos biológicos.

Sodio. Actemra**®** contiene 1,17 mmol (o 26,55 mg) de sodio en la dosis máxima de 1200 mg, por lo que los pacientes en dietas con control de sodio deben tenerlo en cuenta. Las dosis inferiores a 1025 mg de Actemra**®** contienen menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que se consideran libres de sodio.

Pacientes con COVID-19

• No se ha establecido la eficacia del medicamento Actemra**®** en el tratamiento de la COVID-19 en pacientes sin niveles elevados de proteína C reactiva (véase el subapartado «Eficacia clínica»).
• No debe administrarse Actemra**®** a pacientes con COVID-19 que no reciban corticosteroides sistémicos, debido a la imposibilidad de descartar un aumento de la mortalidad en este subgrupo de pacientes (véase el subapartado «Eficacia clínica»).

Infecciones. No debe administrarse Actemra**®** a pacientes con COVID-19 que tengan otras infecciones activas graves concomitantes. Los profesionales sanitarios deben tener precaución al considerar el uso de Actemra**®** en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades concomitantes (por ejemplo, diverticulitis, diabetes mellitus y enfermedad pulmonar intersticial) que puedan predisponer a un mayor riesgo de infecciones.

Hepatotoxicidad. En pacientes hospitalizados con COVID-19, puede aumentar el nivel de ALT o AST. La insuficiencia multiorgánica con afectación hepática se reconoce como una complicación de la COVID-19 grave. La decisión sobre el uso de tocilizumab debe tomarse considerando la relación beneficio-riesgo del tratamiento de la COVID-19 frente a los riesgos potenciales asociados con el uso de tocilizumab. No se recomienda el tratamiento con tocilizumab en pacientes con COVID-19 cuyos niveles de ALT o AST superen 10 veces el límite superior normal (LSN). En pacientes con COVID-19, los niveles de ALT/AST deben controlarse según la práctica clínica estándar vigente.

Alteraciones hematológicas. No se recomienda el tratamiento con tocilizumab en pacientes con COVID-19 que tengan un CAN < 1 × 10⁹/l o un recuento de plaquetas < 50 × 10³/μl. En pacientes con COVID-19, el recuento de neutrófilos y plaquetas debe controlarse según la práctica clínica estándar vigente (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Artritis idiopática juvenil sistémica

Síndrome de activación de macrófagos. El síndrome de activación de macrófagos es una condición grave que amenaza la vida y puede desarrollarse en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica. En estudios clínicos, el tocilizumab no ha sido evaluado durante el período de desarrollo del síndrome de activación de macrófagos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de Actemra**®** durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado un aumento del riesgo de abortos espontáneos/muerte embrionaria/fetal tras la administración del medicamento en dosis altas. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.

No debe administrarse Actemra**®** durante el embarazo; solo debe prescribirse en caso de extrema necesidad.

Lactancia

No se sabe si Actemra**®** pasa a la leche materna humana. No se ha estudiado la penetración de tocilizumab en la leche materna de animales. La decisión sobre continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con Actemra**®** debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con Actemra**®** para la mujer.

Fertilidad

Los datos preclínicos disponibles indican que no hay efecto sobre la fertilidad durante el tratamiento con tocilizumab.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Actemra**®** tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas», vértigo).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, COVID-19, artritis juvenil idiopática sistémica o artritis juvenil idiopática poliarticular.

A todos los pacientes que reciben el medicamento Aктемра®, se les debe entregar la hoja informativa para pacientes.

Después de la dilución, el medicamento Aктемра® debe administrarse como infusión intravenosa durante 1 hora a pacientes con artritis reumatoide, artritis juvenil idiopática sistémica, artritis juvenil idiopática poliarticular y COVID-19.

Artritis reumatoide

La dosis recomendada es de 8 mg/kg cada 4 semanas, administrada por vía intravenosa en infusión gota a gota durante al menos 1 hora. El medicamento Aктемра® debe diluirse hasta 100 ml con solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % en condiciones asépticas.

No se recomienda aumentar la dosis por encima de 800 mg por infusión en pacientes con peso corporal superior a 100 kg (véase la sección «Farmacocinética»).

Dosis superiores a 1,2 g no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de alteraciones en los parámetros de laboratorio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas

*VNM – límite superior normal

Número absoluto de neutrófilos bajo (NAB)

En pacientes que previamente no han recibido tratamiento con Actemra**®**, no se recomienda iniciar la terapia si el NAB es inferior a 2 × 039;109/l.

Recuento bajo de plaquetas

Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)

La dosis recomendada para el tratamiento de la COVID-19 es de 8 mg/kg en forma de una infusión intravenosa única de 60 minutos en pacientes que reciben corticosteroides sistémicos y requieren oxigenoterapia o ventilación mecánica (véase la sección «Eficacia clínica»). Si los síntomas clínicos empeoran o no mejoran tras la primera dosis, puede administrarse una infusión adicional del medicamento Actemra® a una dosis de 8 mg/kg. El intervalo entre ambas infusiones debe ser de al menos 8 horas.

No se recomiendan dosis superiores a 800 mg/infusión en pacientes con un peso corporal superior a 100 kg (véase la sección «Farmacocinética»).

No se recomienda el uso del medicamento Actemra® en pacientes con COVID-19 que presenten las siguientes alteraciones en los parámetros de laboratorio:

Artritis juvenil idiopática sistémica

La seguridad y eficacia del uso del medicamento Actemra**®** por vía intravenosa en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

La dosis recomendada para pacientes a partir de 2 años de edad con un peso corporal <30 kg es de 12 mg/kg una vez cada 2 semanas; para pacientes con un peso corporal ≥30 kg, la dosis es de 8 mg/kg una vez cada 2 semanas, administrada por vía intravenosa en infusión gota a gota durante al menos 1 hora.

Para pacientes con un peso corporal ≥30 kg, el medicamento Actemra**®** debe diluirse hasta un volumen final de 100 ml con solución estéril, apirógena, de cloruro de sodio al 0,9 %, en condiciones asépticas.

Para pacientes con un peso corporal <30 kg, el medicamento Actemra**®** debe diluirse hasta un volumen final de 50 ml con solución estéril, apirógena, de cloruro de sodio al 0,9 %, en condiciones asépticas.

La dosis del medicamento debe calcularse cada vez que se administre, según el peso corporal del paciente. El ajuste de la dosis solo debe realizarse si se produce un cambio correspondiente en el peso corporal del paciente con el tiempo.

Recomendaciones para el ajuste de la dosis ante alteraciones en los parámetros de laboratorio (ver sección «Reacciones adversas»)

Si fuera necesario, se recomienda ajustar la dosis o interrumpir el uso de metotrexato y/u otros medicamentos concomitantes, así como suspender temporalmente la administración de tocilizumab hasta evaluar la situación clínica. Debido a que existen muchas enfermedades concomitantes que pueden influir en los parámetros de laboratorio en la artritis juvenil idiopática sistémica, la decisión de interrumpir el tratamiento con tocilizumab debido a desviaciones de los parámetros de laboratorio respecto a los valores normales debe basarse en la evaluación médica individual de cada paciente.

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas