Actemra®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W LEKARSTWIE Actemra® (Actemra®)

Skład:

substancja czynna: tocilizumab;

1 ml stężenia zawiera 20 mg tocyliczumabu;

1 fiolka zawiera 80 mg/4 ml lub 200 mg/10 ml, lub 400 mg/20 ml tocyliczumabu;

substancje pomocnicze: polisorbat 80; sacharoza; fosforan sodu, dwunastohydrat; wodorofosforan sodu, dwuhydrat; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężenie do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciecz od bezbarwnej do jasnożółtej, od przeźroczystej do opalizującej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne. Inhibitory interleukiny. Kod ATC L04AC07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Tokolizumab to rekombinowany przeciwciało monoklonalne podklasy IgG1, skierowane przeciwko ludzkiemu receptorowi interleukiny-6 (IL-6), otrzymywane metodą technologii DNA z komórek jajników chomika chińskiego.

Tokolizumab wiąże się selektywnie i hamuje zarówno rozpuszczalne, jak i błonowe receptory IL-6 (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tokolizumab hamuje sygnały pośredniczone przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 to wielofunkcyjny cytokina prozapalna, produkowana przez różne typy komórek, w tym przez limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 uczestniczy w różnych procesach fizjologicznych, takich jak stymulacja sekrecji Ig, aktywacja limfocytów T, stymulacja produkcji białek ostrej fazy w wątrobie oraz stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa rolę w patogenezie różnych chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i nowotworów.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) obserwowano szybkie obniżenie stężenia C-reaktywnej (CRP), szybkości osiadania erytrocytów (SOE), stężenia surowiczego amyloidu A oraz fibrynogenu. Oprócz wpływu na parametry ostrej fazy, terapia tokolizumabem wiązała się z obniżeniem liczby płytek krwi w granicach normy. Ponieważ tokolizumab zmniejsza wpływ IL-6 na produkcję hepcydyny, co zwiększa dostępność żelaza, obserwowano wzrost stężenia hemoglobiny. U pacjentów leczonych tokolizumabem, obniżenie stężenia CRP do zakresu normy obserwowano już w 2. tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres leczenia.

U zdrowych ochotników po podaniu tokolizumabu w dawce od 2 do 28 mg/kg zaobserwowano spadek bezwzględnej liczby neutrofili do najniższego poziomu w 3–5. dniu po podaniu leku. Następnie, w zależności od dawki, liczba neutrofili odnawiała się do poziomu wyjściowego. Pacjenci z RZS wykazali taki sam model zmian bezwzględnej liczby neutrofili po zastosowaniu tokolizumabu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną dawkę tokolizumabu 8 mg/kg dożylnie, obniżenie stężenia CRP do zakresu normy obserwowano już w 7. dniu.

Kliniczna skuteczność.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Skuteczność tokolizumabu (jako monoterapii oraz w połączeniu z metotreksatem (MT) lub lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD)) w zmniejszaniu objawów i objawów reumatoidalnego zapalenia stawów oceniano w 5 randomizowanych, podwójnie ślepych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

Kliniczna odpowiedź

We wszystkich badaniach skuteczność kliniczna według kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR20, ACR50, ACR70) po 6 miesiącach była istotnie wyższa u pacjentów leczonych tokolizumabem w dawce 8 mg/kg niż u pacjentów leczonych lekami porównawczymi, niezależnie od obecności czynnika reumatoidalnego, wieku, płci, pochodzenia rasowego, liczby poprzednich cykli leczenia czy stadium choroby. Odpowiedź na terapię rozwijała się szybko (już w 2. tygodniu), nasilała się w trakcie całego leczenia i utrzymywała ponad 3 lata w trwających otwartych badaniach rozszerzonych.

Znacząca odpowiedź kliniczna

Po 2 latach terapii tokolizumabem/MT u 14% pacjentów osiągnięto znaczącą odpowiedź kliniczną (ACR70 utrzymywała się przez 24 tygodnie lub dłużej).

Ocena rentgenologiczna

U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem przeprowadzono ocenę rentgenologiczną hamowania destrukcji stawów. U 85% pacjentów (n=348), którzy otrzymywali terapię tokolizumabem/MT przez rok, nie zaobserwowano postępu destrukcji stawów (zmiana całkowitego indeksu Sharp na poziomie zera lub mniejsza) w porównaniu z 67% pacjentów, którzy otrzymywali placebo/MT (n=290) (p≤0,001). Wynik ten utrzymywał się przez 2 lata terapii (83%; n=353). U 93% pacjentów (n=271) nie zaobserwowano postępu destrukcji stawów między 52. a 104. tygodniem terapii.

Wskaźniki jakości życia

Wszystkie zgłaszane wyniki leczenia wskazywały na poprawę u pacjentów stosujących tokolizumab (Kwestionariusz oceny stanu zdrowia: Indeks niepełnosprawności – HAQ-DI, Skala oceny funkcjonalnej terapii przewlekłych chorób pod względem zmęczenia – FACIT-F oraz kwestionariusz SF-36). U pacjentów leczonych tokolizumabem, w porównaniu z pacjentami leczonymi DMARD, obserwowano klinicznie istotną poprawę funkcji fizycznej (według indeksu HAQ-DI). Poprawa funkcji fizycznej utrzymywała się do 2 lat. W 52. tygodniu średnie zmiany w HAQ-DI wynosiły -0,58 dla grupy tokolizumab 8 mg/kg + MT w porównaniu z -0,39 dla grupy placebo + MT. Średnie zmiany w HAQ-DI utrzymywały się w 104. tygodniu w grupie tokolizumab 8 mg/kg + MT (-0,61).

Wskaźniki laboratoryjne

Istotna statystycznie poprawa stężenia hemoglobiny zaobserwowano w 24. tygodniu leczenia tokolizumabem w porównaniu z leczeniem DMARD (p<0,0001). Średnie stężenie hemoglobiny wzrastało już w 2. tygodniu leczenia i utrzymywało się w granicach normy do 24. tygodnia.

Tokolizumab w porównaniu z monoterapią adalimumabem.

W 24-tygodniowym podwójnie ślepych badaniach, w których porównywano monoterapię tokolizumabem z monoterapią adalimumabem, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, u których stwierdzono nietolerancję metotreksatu lub kontynuowanie terapii metotreksatem uznano za nieuzasadnione (w tym pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat). Pacjenci w grupie leczonej tokolizumabem otrzymywali tokolizumab w formie dożylnej infuzji w dawce 8 mg/kg co 4 tygodnie oraz placebo w formie podskórnej iniekcji co 2 tygodnie. Pacjenci w grupie adalimumabu otrzymywali adalimumab w formie podskórnej iniekcji w dawce 40 mg co 2 tygodnie oraz placebo w formie dożylnej infuzji co 4 tygodnie.

W grupie leczonej tokolizumabem osiągnięto istotnie wyższą skuteczność w zmniejszaniu aktywności choroby w ciągu 24 tygodni (zmiany DAS28 oraz ACR20, ACR50, ACR70) w porównaniu z grupą leczoną adalimumabem.

Pacjenci z wczesnym RZS, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia metotreksatem

W dwuletnim badaniu z udziałem 1162 pacjentów z wczesnym RZS o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia (średnia długość trwania choroby ≤6 miesięcy), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia MT, oceniano skuteczność tokolizumabu podawanego dożylnie w dawkach 4 lub 8 mg/kg co 4 tygodnie w połączeniu z MT lub tokolizumabu jako monoterapii (8 mg/kg) oraz monoterapii MT w zmniejszaniu objawów, objawów i szybkości postępu uszkodzeń stawów przez 104 tygodnie. Głównym punktem końcowym (udział pacjentów, u których osiągnięto remisję według DAS28 (DAS28 < 2,6 w 24. tygodniu)) było istotnie wyższe osiągnięcie tego celu w grupie tokolizumab 8 mg/kg + MT (44,8%, p≤0,0001) oraz w grupie monoterapii tokolizumabem (38,7%, p≤0,0001) w porównaniu z grupą monoterapii MT (15%). Grupa tokolizumab 8 mg/kg + MT wykazała również istotne statystycznie wyniki w kluczowych wtórnych punktach końcowych. Istotnie większa liczba odpowiedzi na terapię zaobserwowano w grupie monoterapii tokolizumabem w dawce 8 mg/kg we wszystkich wtórnych punktach końcowych, w tym w punktach końcowych rentgenologicznych, w porównaniu z grupą monoterapii MT.

Uogólnione młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

Skuteczność tokolizumabu w leczeniu aktywnego uogólnionego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z równoległą grupą.

Efekt kliniczny (poprawa co najmniej o 30% według kryteriów ACR dla uogólnionego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów) w 12. tygodniu oraz brak gorączki (temperatura ciała nie przekraczała ≥37,5°C przez poprzednie 7 dni) występował istotnie częściej (p<0,0001) u pacjentów leczonych tokolizumabem (85% pacjentów) niż u pacjentów leczonych placebo (24,3% pacjentów).

Efekt kliniczny (poprawa co najmniej o 30%, 50%, 70%, 90% według kryteriów ACR dla uogólnionego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów) występował istotnie częściej (p<0,0001) u pacjentów leczonych tokolizumabem (odpowiednio 90,7%, 85,3%, 70,7%, 37,3% pacjentów) niż u pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% pacjentów).

Objawy systemowe

Po 12 tygodniach leczenia w grupie leczonej tokolizumabem brak gorączki (temperatura ciała nie przekraczała ≥37,5°C przez poprzednie 14 dni) stwierdzono u 85% pacjentów w porównaniu z 21% pacjentów otrzymujących placebo.

Średnie skorygowane nasilenie bólu według wizualnej skali analogowej (WAS) po 12 tygodniach leczenia zmniejszyło się o 41 punktów u pacjentów otrzymujących tokolizumab w porównaniu z redukcją o 1 punkt u pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001).

Redukcja dawki/wycofanie kortykosteroidów

Dawkę kortykosteroidów zmniejszono co najmniej o 20% u 17 pacjentów (24%), którzy otrzymywali tokolizumab, w porównaniu z 1 pacjentem (3%) w grupie placebo, bez dalszego nasilenia aktywności choroby według kryteriów ACR30 dla uogólnionego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub pojawienia się objawów systemowych w ciągu 12 tygodni (p=0,028). Redukcja dawki kortykosteroidów kontynuowana była u 44 pacjentów, którzy całkowicie odstawili kortykosteroidy doustne w 44. tygodniu, przy zachowaniu odpowiedzi według kryteriów ACR.

Wskaźniki jakości życia

U pacjentów leczonych tokolizumabem zaobserwowano klinicznie istotną (p<0,0001) poprawę funkcji fizycznej (według indeksu CHAQ-DI) w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (77% i 19% odpowiednio).

Wskaźniki laboratoryjne

U 50 z 75 (67%) pacjentów w grupie tokolizumabu stężenia hemoglobiny były początkowo poniżej dolnej granicy normy. Wzrost stężenia hemoglobiny do zakresu normy po 12 tygodniach zaobserwowano u 40 (80%) pacjentów otrzymujących tokolizumab, w porównaniu z 2 z 29 (7%) pacjentów w grupie placebo (p<0,0001).

Aktywne poliarticularne młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

Skuteczność tokolizumabu oceniano w badaniu WA19977 (składającym się z trzech części), w tym w otwartej rozszerzonej fazie u dzieci z aktywnym poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Głównym punktem końcowym była liczba pacjentów z nawrotem według kryteriów ACR30 po 40 tygodniach od 16. tygodnia. Nawrót wystąpił u 48% pacjentów (48,1%, 39/81), którzy otrzymywali placebo, w porównaniu z 25,6% (21/82) pacjentów otrzymujących tokolizumab. Różnica ta była istotna statystycznie (p=0,0024).

COVID-19

Badanie RECOVERY (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy) – badanie wieloośrodkowe, kontrolowane, otwarte, prowadzone w Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa potencjalnego leczenia hospitalizowanych dorosłych pacjentów z ciężką postacią COVID-19. Wszyscy zakwalifikowani pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i brali udział w pierwotnej (podstawowej) randomizacji. Zakwalifikowani do badania pacjenci mieli kliniczne podejrzenie infekcji SARS-CoV-2 lub jej laboratoryjne potwierdzenie i nie mieli przeciwwskazań medycznych do żadnego leczenia. Pacjenci z objawami klinicznymi postępującej choroby COVID-19 (określone jako nasycenie tlenem < 92% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub przy otrzymywaniu tlenoterapii oraz stężenie CRP ≥ 75 mg/l) byli zakwalifikowani do drugiej randomizacji na podanie dożylnie leku Actemra® lub tylko standardowego leczenia.

Analizę skuteczności przeprowadzono w populacji wszystkich randomizowanych pacjentów (4116 chorych) zgodnie z przypisanym leczeniem (ITT). Pacjenci zostali randomizowani w następujący sposób: 2022 pacjentów – do grupy leczenia lekiem Actemra® + standardowe leczenie oraz 2094 pacjentów – do grupy tylko standardowego leczenia. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w populacji ITT były dobrze zrównoważone między grupami leczenia. Średni wiek uczestników wynosił 63,6 roku (odchylenie standardowe [SD] 13,6 roku). Większość pacjentów to mężczyźni (67%) i osoby pochodzenia europejskiego (76%). Średnie stężenie (zakres) CRP wynosiło 143 mg/l (75–982).

W momencie włączenia do badania 0,2% (n = 9) pacjentów nie otrzymywało tlenoterapii, 45% pacjentów wymagało niskoprzepływowej tlenoterapii, 41% pacjentów wymagało nieinwazyjnej wentylacji i 14% pacjentów wymagało prowadzenia sztucznej wentylacji płuc; 82% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy systemowe. Najczęstsze choroby współistniejące to cukrzyca (28,4%), choroby serca (22,6%) i przewlekłe choroby płuc (23,3%).

Głównym wynikiem była czas do śmierci do dnia 28. Stosunek ryzyka dla porównania grupy leczenia lekiem Actemra® + standardowe leczenie z grupą tylko standardowego leczenia wyniósł 0,85 (95% CI: 0,76–0,94), co jest wynikiem istotnym statystycznie (p = 0,0028). Prawdopodobieństwo śmierci do dnia 28 oszacowano na poziomie 30,7% i 34,9% odpowiednio w grupach leczenia lekiem Actemra® i standardowego leczenia. Różnica w ryzyku wyniosła -4,1% (95% CI: od -7,0% do -1,3%), co odpowiadało wynikom analizy pierwotnej. Stosunek ryzyka dla wcześniej zdefiniowanej podgrupy pacjentów otrzymujących kortykosteroidy systemowe na początku włączenia do badania wyniósł 0,79 (95% CI: 0,70–0,89), a dla wcześniej zdefiniowanej podgrupy pacjentów nie otrzymujących kortykosteroidów systemowych na początku badania wyniósł 1,16 (95% CI: 0,91–1,48).

Średni czas do wypisu z szpitala wyniósł 19 dni w grupie leczenia tokolizumabem + standardowe leczenie i >28 dni w grupie tylko standardowego leczenia (stosunek ryzyka [95% CI] = 1,22 [1,12–1,33]).

Wśród pacjentów, którzy nie wymagali sztucznej wentylacji płuc w momencie włączenia do badania, odsetek pacjentów, którzy wymagali sztucznej wentylacji płuc lub zmarli do dnia 28, wyniósł 35% (619/1754) w grupie leczenia tokolizumabem + standardowe leczenie i 42% (754/1800) w grupie tylko standardowego leczenia (stosunek ryzyka [95% CI] = 0,84 [0,77–0,92], p < 0,0001).

Farmakokinetyka.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Wchłanianie

Parametry farmakokinetyczne tokolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki danych 1793 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali infuzję tokolizumabu (w dawce 4 mg/kg lub 8 mg/kg) przez 1 godzinę co 4 tygodnie przez 24 tygodnie.

Dla tokolizumabu w dawce 8 mg/kg co 4 tygodnie charakterystyczne są następujące parametry: przewidywana średnia (± odchylenie standardowe) AUC w stanie stacjonarnym – 38000 ± 13000 godz • µg/ml, Cmin i Cmax – odpowiednio 15,9 ± 13,1 µg/ml i 182 ± 50,4 µg/ml. Współczynniki akumulacji dla AUC i Cmax są niskie: odpowiednio 1,22 i 1,06. Współczynnik akumulacji był wyższy dla Cmin (2,49), co było oczekiwane z powodu nieliniowego klirensu przy niskich stężeniach. Stan stacjonarny osiągnięto po pierwszym podaniu oraz po 8 i 20 tygodniach dla Cmax, AUC i Cmin odpowiednio.

AUC, Cmin i Cmax tokolizumabu wzrastały wraz ze wzrostem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) stężenia równowagowe AUC oraz Cmin i Cmax tokolizumabu wynosiły odpowiednio 50000 ± 16800 µg•godz/ml, 24,4 ± 17,5 µg/ml i 226 ± 50,3 µg/ml, co przekracza średnie wartości ekspozycji w populacji pacjentów (tj. pacjentów z różnymi wartościami masy ciała).

Krzywa dawka-odpowiedź dla tokolizumabu wyrównuje się przy większej ekspozycji, co pokazuje mniejszą skuteczność przy każdej dalszej koncentracji tokolizumabu, tj. klinicznie istotnego zwiększenia skuteczności nie zaobserwowano u pacjentów leczonych tokolizumabem w dawce > 800 mg. W związku z tym nie zaleca się stosowania jednorazowej infuzji tokolizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na jedną infuzję (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

COVID-19

Farmakokinetykę tokolizumabu scharakteryzowano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki bazy danych 380 dorosłych pacjentów z COVID-19 w badaniach WA42380 (COVACTA) i CA42481 (MARIPOSA), którzy otrzymali jednorazową infuzję tokolizumabu w dawce 8 mg/kg lub dwie infuzje z odstępem co najmniej 8 godzin. Poniższe parametry (przewidywana średnia ± odchylenie standardowe) obliczono dla tokolizumabu w dawce 8 mg/kg: pole pod krzywą przez 28 dni (AUC0-28) wyniosło 18312 (5184) godz•µg/ml, stężenie w dniu 28 (C dzień28) wyniosło 0,934 (1,93) µg/ml, a maksymalne stężenie (Cmax) – 154 (34,9) µg/ml. Obliczono również AUC0-28, C dzień28 i Cmax po podaniu dwóch dawek tokolizumabu po 8 mg/kg z odstępem 8 godzin (przewidywana średnia ± odchylenie standardowe): odpowiednio 42240 (11520) godz•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml i 296 (64,7) µg/ml.

Rozkład

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów objętość rozkładu centralnego wynosi 3,72 l, objętość rozkładu obwodowego – 3,35 l, a objętość rozkładu w stanie stacjonarnym – 7,07 l.

U dorosłych pacjentów z COVID-19 objętość rozkładu centralnego wynosiła 4,52 l, objętość rozkładu obwodowego – 4,23 l, co daje wynikową objętość rozkładu 8,75 l.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tokolizumab jest usuwany z krwiobiegu ogólnoustrojowego poprzez podwójną eliminację: liniowy klirens i zależny od stężenia nieliniowy klirens. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów liniowy klirens wynosił 9,5 ml/godz. U dorosłych chorych na COVID-19 liniowy klirens wynosił 17,6 ml/godz u pacjentów z wyjściową kategorią 3 według skali porządkowej (OS 3, pacjenci wymagający tlenoterapii), 22,5 ml/godz u pacjentów z wyjściowym OS 4 (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub nieinwazyjnej wentylacji), 29 ml/godz u pacjentów z wyjściowym OS 5 (pacjenci wymagający sztucznej wentylacji płuc) i 35,4 ml/godz u pacjentów z wyjściowym OS 6 (pacjenci wymagający ekstrakorpowej oxygenacji błonowej (ECMO) lub sztucznej wentylacji płuc i dodatkowej pomocy narządowej). Nieliniowy klirens zależny od stężenia ma największe znaczenie przy niskich stężeniach tokolizumabu. Gdy następuje nasycenie nieliniowego klirensu przy wysokich stężeniach tokolizumabu, klirens jest głównie określany przez liniowy klirens.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów okres półtrwania (t1/2) zależy od stężenia. W stanie stacjonarnym, osiągniętym po podaniu dawki 8 mg/kg co 4 tygodnie, efektywny okres półtrwania t1/2 zmniejszał się równolegle do spadku stężenia w przedziale dawkowym od 18 do 6 dni.

U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy były poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach po jednorazowej dożylnej infuzji tokolizumabu w dawce 8 mg/kg.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tokolizumabu nie zmieniają się w czasie. Największe zależne od dawki zwiększenie AUC i Cmin obserwowano dla dawek 4 i 8 mg/kg co cztery tygodnie. Cmax wzrastało wprost proporcjonalnie do wzrostu dawki. W stanie stacjonarnym przewidywane AUC i Cmin były odpowiednio 3,2 i 30 razy wyższe przy dawce 8 mg/kg w porównaniu z dawką 4 mg/kg.

Uogólnione młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

Farmakokinetykę tokolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki bazy danych 140 pacjentów z uogólnionym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali tokolizumab w dawce 8 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci z masą ciała ≥30 kg), 12 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci z masą ciała < 30 kg), 162 mg podskórnie co tydzień (pacjenci z masą ciała ≥30 kg), 162 mg podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci z masą ciała < 30 kg).

Tabela 1

Przewidywana mediana ± odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pacjentom z uogólnionym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów

*τ = 2 tygodnie dla trybów podania dożylnego

Cmean – średnie stężenie

Po podaniu dożylnym osiągnięto około 90% stanu równowagi do 8 tygodnia przy dawkowaniu 12 mg/kg (masa ciała < 30 kg) oraz 8 mg/kg (masa ciała ≥ 30 kg) co 2 tygodnie.

U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów typu ogólnego objętość rozłożenia w stanie centralnym wynosiła 1,87 l, objętość rozłożenia obwodowego – 2,14 l, co prowadziło do objętości rozłożenia w stanie równowagi – 4,01 l. Klirens liniowy szacowano jako parametr analizy populacyjnej farmakokinetyki i wynosił 5,7 ml/godz.

U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ogólnym okres półtrwania tocyliczumabu po 12 tygodniach wynosi około 16 dni dla obu kategorii wagowych pacjentów (8 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg oraz 12 mg/kg dla pacjentów o masie ciała < 30 kg).

Aktywny poliarticularny młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów (pJIA)

Farmakokinetyka tocyliczumabu u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów była określana w analizie populacyjnej farmakokinetyki obejmującej 237 pacjentów otrzymujących leczenie tocyliczumabem w dawce 8 mg/kg dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), 10 mg/kg dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała < 30 kg), 162 mg podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg) lub 162 mg podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci o masie ciała < 30 kg).

Tabela 2

Szacowana mediana ± odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych w stanie równowagi po podaniu dożylnym pacjentom z pJIA

*τ = 4 tygodnie dla trybów podania dożylnego

Cmean – średnie stężenie

Po podaniu dożylnym osiągnięto około 90% stanu stacjonarnego do 12 tygodnia przy dawkowaniu 10 mg/kg (masa ciała < 30 kg) oraz do 16 tygodnia przy dawkowaniu 8 mg/kg (masa ciała ≥ 30 kg).

Okres półtrwania tocyliczumabu u pacjentów z aktywnym poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym w okresie dawkowania w stanie stacjonarnym wynosi około 16 dni dla obu kategorii wagowych pacjentów (8 mg/kg dla pacjentów z masą ciała ≥30 kg oraz 10 mg/kg dla pacjentów z masą ciała <30 kg).

Farmakokinetyka w szczególnych grupach klinicznych

Pacjenci z niewydolnością wątroby: farmakokinetyka tocyliczumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana.

Pacjenci z niewydolnością nerek: farmakokinetyka tocyliczumabu u pacjentów z niewydolnością nerek nie była badana. Większość pacjentów włączonych do analizy farmakokinetyki populacyjnej miała prawidłową funkcję nerek lub łagodny stopień zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny według Cockcrofta-Gaulta <80 ml/min i ≥50 ml/min), co nie wpływało na farmakokinetykę tocyliczumabu.

Płeć, rasa, wiek: analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz u pacjentów z COVID-19 wykazała, że wiek, płeć i rasa nie wpływają na farmakokinetykę tocyliczumabu.

Wyniki analizy PK populacyjnej u pacjentów z COVID-19 potwierdzają, że masa ciała oraz ciężkość choroby są kowariantami mającymi istotny wpływ na liniowy klirens tocyliczumabu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Actemra® w połączeniu z metotreksatem wskazane jest do:

• leczenia ciężkiego, aktywnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, którzy wcześniej nie byli leczeni metotreksatem;
• leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów o umiarkowanym lub wysokim stopniu aktywności u dorosłych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję wcześniejszej terapii jednym lub więcej lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) lub inhibitorem czynnika martwicy nowotworu (TNF).

Takim pacjentom Actemra® można stosować jako monoterapię w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy kontynuowanie leczenia metotreksatem jest nieuzasadnione. W połączeniu z metotreksatem Actemra® hamuje postępowanie destrukcyjnych zmian stawów potwierdzonych radiologicznie oraz poprawia funkcję fizyczną.

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19)

Leczenie choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów, którzy otrzymują kortykosteroidy systemowe i wymagają terapii tlenowej lub wentylacji mechanicznej.

Uogólnione młodzieńcze zapalenie stawów idiopatyczne

Leczenie aktywnego uogólnionego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego u pacjentów od 2. roku życia, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejszą terapię niesteroidowymi lekami przeciwbólowymi i kortykosteroidami systemowymi. Actemra® można stosować zarówno jako monoterapię (w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy leczenie metotreksatem jest nieuzasadnione), jak i w połączeniu z metotreksatem.

Poliarticularne młodzieńcze zapalenie stawów idiopatyczne

Leczenie aktywnego poliarticularnego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego w połączeniu z metotreksatem (dodatni lub ujemny czynnik reumatoidalny lub rozszerzony oligoartretyzm) u pacjentów od 2. roku życia, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejszą terapię metotreksatem. Actemra® można stosować zarówno jako monoterapię (w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy kontynuowanie terapii metotreksatem jest nieuzasadnione), jak i w połączeniu z metotreksatem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na tocylicumab lub którykolwiek inny składnik leku. Aktywne, ciężkie infekcje, z wyjątkiem COVID-19 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała wpływu metotreksatu, niesteroidowych leków przeciwzapalnych ani kortykosteroidów na klirens tocylicumabu.

Jednoczesne, jednorazowe podanie tocylicumabu w dawce 10 mg/kg i metotreksatu w dawce 10–25 mg raz w tygodniu nie wpływało istotnie na ekspozycję na metotreksat.

Ponieważ ekspresja wątrobowych izoenzymów CYP450 jest hamowana przez cytokiny (np. IL-6, które stymuluje przewlekłe zapalenie), terapia lekami hamującymi działanie cytokin (w szczególności tocylicumabem) może zaburzać ekspresję izoenzymów CYP450.

Badania in vitro prowadzone na kulturze hepatocytów ludzkich wykazały, że IL-6 powoduje obniżenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Stosowanie tocylicumabu normalizuje ekspresję tych izoenzymów.

Stężenie symwataryny (substratu CYP3A4) u pacjentów z RZS po jednorazowym podaniu tocylicumabu było po 1 tygodniu o 57% niższe niż u zdrowych ochotników lub nieco podwyższone.

Na początku lub na zakończenie cyklu leczenia lekiem Actemra® należy dokładnie monitorować pacjentów otrzymujących leki dostosowane indywidualnie pod względem dawki, które są metabolizowane przez izoenzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metylprednizolon, dexametazon (z ryzykiem wystąpienia zespołu odstawienia glikokortykosteroidów doustnych), atorwastatyna, blokery kanałów wapniowych, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), ponieważ może istnieć konieczność zwiększenia dawki tych leków w celu zapewnienia skuteczności terapii. Ze względu na długi t1/2 leku Actemra®, wpływ na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwa handlowa i numer serii zastosowanego leku powinny być wyraźnie wskazane w dokumentacji medycznej pacjenta.

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym i poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów

Infekcje. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocylizumab, obserwowano przypadki ciężkich infekcji (czasem zakończone śmiercią) (patrz dział „Działania niepożądane”). Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia lekiem Actemra**®** u pacjentów z aktywnymi chorobami zakaźnymi (patrz dział „Przeciwwskazania”). W przypadku rozwoju ciężkich infekcji leczenie lekiem Actemra**®** należy przerwać do czasu ustąpienia infekcji (patrz dział „Działania niepożądane”). Osoby uprawnione do wykonywania zawodu lekarza powinny zachować ostrożność przy stosowaniu leku Actemra**®** u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie, a także w przypadku współistniejących chorób sprzyjających rozwojowi infekcji (np. choroba Diverticula, cukrzyca, choroba płuc międzywistowata).

W celu wczesnego wykrycia ciężkich chorób zakaźnych należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów otrzymujących leki biologiczne, ponieważ objawy ostrego stanu zapalnego mogą być stłumione z powodu supresji reakcji ostrej fazy. Należy wziąć pod uwagę wpływ tocylizumabu na poziom białka C-reaktywnego, neutrofilów, objawy i oznaki infekcji podczas oceny możliwości rozwoju infekcji u pacjenta. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym lub poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na rozwój infekcji, w celu wczesnej diagnostyki i wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Tuberkuloza. Przed przepisaniem leku Actemra**®, tak jak w przypadku innych leków biologicznych stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów systemowego i poliarticularnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, należy przeprowadzić badania w celu wykrycia utajonej tuberkulozy. W przypadku wykrycia utajonej tuberkulozy należy przeprowadzić standardowy kurs terapii antymikobakterialnej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Actemra®**. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie negatywnych wyników testu tuberkulinowego i testu interferonu gamma w krwi, szczególnie u pacjentów w ciężkim stanie i pacjentów z niedoborem odporności.

Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku wystąpienia objawów/symptomów (w tym uporczywego kaszlu, wyczerpania/utraty masy ciała, subfebrilia), które mogą wskazywać na rozwój infekcji gruźliczej, podczas lub po terapii lekiem Actemra**®**, należy skontaktować się z lekarzem.

Reaktywacja infekcji wirusowych. Podczas stosowania leków biologicznych w leczeniu RZS obserwowano reaktywację infekcji wirusowych (np. wirusa zapalenia wątroby typu B). Pacjenci z dodatnim wynikiem badań przesiewowych na zapalenie wątroby nie byli włączani do badań klinicznych leku Actemra**®**.

Powikłania choroby Diverticula. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Actemra**®**, zgłaszano przypadki perforacji divertikulum jako powikłanie choroby Diverticula (patrz dział „Działania niepożądane”). Tocylizumab należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wrzodziejącym uszkodzeniem przewodu pokarmowego lub chorobą Diverticula w wywiadzie. Pacjenci z objawami potencjalnie wskazującymi na skomplikowaną chorobę Diverticula (ból brzucha, krwawienie i/lub niejasne zmiany rytmu defekacji towarzyszące podwyższonej temperaturze ciała) powinni być natychmiastowo zbadani w celu wczesnego wykrycia choroby Diverticula, która może być związana z perforacją przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości. Podczas infuzji leku Actemra**®** obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz dział „Działania niepożądane”). Takie reakcje mogą być bardziej poważne i potencjalnie śmiertelne u pacjentów, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości podczas poprzednich infuzji, nawet jeśli otrzymali leki przedwstępne w postaci steroidów i leków przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej podczas podawania tocylizumabu musi być dostępna pełna gamę środków niezbędnych do leczenia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji infuzyjnej podawanie tocylizumabu należy natychmiast przerwać, a leczenie tocylizumabem należy odstawić.

Choroby wątroby i niewydolność wątroby. Leczenie lekiem Actemra**®**, szczególnie w połączeniu z metotreksatem, może wiązać się ze wzrostem aktywności transaminaz wątrobowych, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby lub niewydolnością wątroby (patrz działy „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Hepatotoksyczność. Podczas leczenia lekiem Actemra**®** często zgłaszano przemijające lub okresowe, lekkie lub umiarkowane podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych (patrz dział „Działania niepożądane”). Podczas stosowania potencjalnie hepatotoksycznych leków (np. metotreksatu) w połączeniu z lekiem Actemra**®** obserwowano zwiększenie częstości takiego wzrostu enzymów. W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć przeprowadzenie innych badań funkcji wątroby, w tym oznaczenie poziomu bilirubiny.

Podczas stosowania leku Actemra**®** obserwowano ciężkie uszkodzenia wątroby wywołane lekiem, w tym ostre niewydolności wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz dział „Działania niepożądane”). Ciężkie uszkodzenia wątroby występowały w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia lekiem Actemra**®**. Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, które wymagały przeszczepienia wątroby. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby.

Należy zachować ostrożność przy decyzji o rozpoczęciu leczenia lekiem Actemra® u pacjentów z poziomem ALP/ASP przekraczającym górny limit normy (GLN) więcej niż 1,5 raza. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym leczenie lekiem Actemra® nie jest zalecane przy początkowym poziomie ALP/ASP przekraczającym GLN więcej niż 5 razy.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym należy monitorować poziomy ALP/ASP co 4–8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie kontrolować co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące dawkowania, w tym odstawienie leku Actemra**®** w zależności od aktywności transaminaz wątrobowych, przedstawiono w dziale „Sposób stosowania i dawki”. W przypadku wzrostu poziomów ALP lub ASP 3–5 razy powyżej GLN, potwierdzonego powtarzanymi badaniami, leczenie lekiem należy przerwać.

Zaburzenia krwi. Po leczeniu tocylizumabem w dawce 8 mg/kg w połączeniu z metotreksatem obserwowano zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi (patrz dział „Działania niepożądane”). U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antagonistami czynnika martwicy nowotworów, może występować zwiększony ryzyko rozwoju neutropenii.

U pacjentów z absolutną liczbą neutrofili (ALN) poniżej 2 × 10⁹/l, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia lekiem Actemra**®, nie zaleca się rozpoczynania leczenia lekiem. Należy zachować ostrożność przy rozważaniu możliwości rozpoczęcia leczenia lekiem Actemra®** u pacjentów z niskim poziomem płytek krwi (tj. przy liczbie płytek krwi poniżej 100 × 10³/μl). Nie zaleca się kontynuowania leczenia pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym z ALN < 0,5 × 10⁹/l lub liczbą płytek krwi < 50 × 10³/μl.

Ciężka neutropenia może być związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich chorób zakaźnych, choć dane z badań klinicznych dotyczących leku Actemra**®** nie wykazały na razie jednoznacznego związku między zmniejszeniem liczby neutrofili a przypadkami rozwoju ciężkich chorób zakaźnych.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów liczbę neutrofili i płytek krwi należy sprawdzać co 4–8 tygodni od momentu rozpoczęcia leczenia lekiem Actemra**®**, a następnie zgodnie z uznaniem standardowej praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące korekty dawki w odniesieniu do poziomu ALN i liczby płytek krwi przedstawiono w dziale „Sposób stosowania i dawki”.

U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym i poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów liczbę neutrofili i płytek krwi należy sprawdzać podczas drugiej infuzji, a następnie zgodnie z właściwą praktyką kliniczną.

Zmiany parametrów metabolizmu lipidów. Obserwowano podwyższenie parametrów metabolizmu lipidów (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, trójglicerydów) (patrz dział „Działania niepożądane”) u pacjentów otrzymujących tocylizumab. U większości pacjentów nie obserwowano wzrostu indeksu aterogennego, a podwyższone poziomy cholesterolu całkowitego odpowiadały na stosowanie leków obniżających poziom lipidów.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym lub poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy ocenić parametry metabolizmu lipidów po 4–8 tygodniach od rozpoczęcia terapii lekiem Actemra**®**. W prowadzeniu pacjentów należy kierować się zaleceniami krajowymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne. Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów, które mogą wskazywać na rozwój demielinizacyjnych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Obecnie nieznana jest zdolność tocylizumabu do wywoływania demielinizacyjnych chorób ośrodkowego układu nerwowego.

Nowotwory złośliwe. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zwiększone jest ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Stosowanie leków immunomodulujących może zwiększyć ryzyko nowotworów złośliwych.

Szczepienia. Nie należy przeprowadzać immunizacji żywymi i osłabionymi szczepionkami żywymi jednocześnie z leczeniem lekiem Actemra**®, ponieważ bezpieczeństwo kliniczne takiego połączenia nie zostało ustalone. W randomizowanym otwartym badaniu dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Actemra®** i metotreksat, byli w stanie wykazać skuteczną odpowiedź na 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom i toksoidę wścieklizny. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Actemra**®** wszyscy pacjenci, szczególnie pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym i poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, jeśli to możliwe, zostali zaszczepieni zgodnie z obowiązującym krajowym kalendarzem szczepień. Należy przestrzegać przedziału czasowego (zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi immunizacji pacjentów otrzymujących leczenie lekami immunosupresyjnymi) między szczepieniem żywymi szczepionkami a rozpoczęciem terapii lekiem Actemra**®**.

Ryzyko zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają zwiększone ryzyko zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, a w przypadku występowania czynników ryzyka (np. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii) należy je leczyć w ramach standardowego leczenia.

Stosowanie łączone z antagonistami czynnika martwicy nowotworów. Brak doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu leku Actemra**®** i antagonistów czynnika martwicy nowotworów lub innych leków biologicznych w leczeniu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym lub poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Actemra**®** z innymi lekami biologicznymi.

Sód. Actemra**®** zawiera 1,17 mmol (lub 26,55 mg) sodu w przeliczeniu na maksymalną dawkę 1200 mg, dlatego pacjenci przestrzegający diety kontrolującej spożycie sodu powinni wziąć to pod uwagę. Dawki niższe niż 1025 mg leku Actemra**®** zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że są postrzegane jako wolne od sodu.

Pacjenci z COVID-19

• Skuteczność leku Actemra® nie została potwierdzona w leczeniu COVID-19 u pacjentów bez podwyższonego poziomu białka C-reaktywnego (patrz podrozdział „Skuteczność kliniczna”).
• Nie należy stosować leku Actemra® u pacjentów z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów doustnych, ze względu na niemożliwość wykluczenia wzrostu śmiertelności w tej podgrupie pacjentów (patrz podrozdział „Skuteczność kliniczna”).

Infekcje. Nie należy stosować leku Actemra® u pacjentów z COVID-19 i innymi współistniejącymi ciężkimi aktywnymi infekcjami. Osoby medyczne powinny zachować ostrożność przy rozważaniu możliwości zastosowania leku Actemra® u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi (np. choroba Diverticula, cukrzyca, choroba płuc międzywistowata), które mogą zwiększać częstość występowania chorób zakaźnych u pacjentów.

Hepatotoksyczność. U hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 może wzrastać poziom ALP lub ASP. Niewydolność wielonarządowa z uszkodzeniem wątroby uznawana jest za powikłanie ciężkiego COVID-19. Decyzję o zastosowaniu tocylizumabu należy podejmować z uwzględnieniem stosunku korzyści z leczenia COVID-19 do potencjalnych ryzyk związanych ze stosowaniem tocylizumabu. U pacjentów z COVID-19 i podwyższeniem poziomu ALP lub ASP więcej niż 10 razy × GLN nie zaleca się leczenia tocylizumabem. U pacjentów z COVID-19 poziom ALP/ASP należy kontrolować zgodnie z obecną standardową praktyką kliniczną.

Zaburzenia krwi. U pacjentów z COVID-19 i ALN < 1 × 10⁹/l lub liczbą płytek krwi < 50 × 10³/μl nie zaleca się leczenia tocylizumabem. U pacjentów z COVID-19 liczbę neutrofili i płytek krwi należy kontrolować zgodnie z obecną standardową praktyką kliniczną (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów systemowe

Zespół aktywacji makrofagów. Zespół aktywacji makrofagów jest ciężkim stanem zagrażającym życiu, który może się rozwijać u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym. W badaniach klinicznych tocylizumab nie był badany u pacjentów w okresie wystąpienia zespołu aktywacji makrofagów.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Actemra**®** w okresie ciąży. Badania u zwierząt wykazały zwiększone ryzyko samoistnych poronień/zgonu embrionu/plodu po podaniu leku w wysokich dawkach. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu przyjmowania leku.

Nie należy stosować leku Actemra**®** w okresie ciąży; lek należy przepisać tylko w przypadku absolutnej konieczności.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek Actemra**®** przenika do mleka matki. Przenikanie tocylizumabu do mleka zwierząt nie było badane. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia lekiem Actemra**®** należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia lekiem Actemra**®** dla kobiety.

Plodność

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na brak wpływu na płodność podczas leczenia tocylizumabem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Actemra**®** ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych maszyn (patrz dział „Działania niepożądane”, zawroty głowy).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien przepisać specjalista posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, COVID-19, układowego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego lub poliarticularnego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego.

Wszystkim pacjentom otrzymującym lek Actemra® należy wydać kartę informacyjną dla pacjenta.

Po rozcieńczeniu lek Actemra® należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 1 godzinę pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów, układowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym, poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym oraz z powodu COVID-19.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg co 4 tygodnie, podawana dożylnie kroplowo przez co najmniej 1 godzinę. Lek Actemra® należy rozcieńczyć do objętości 100 ml przy użyciu jałowego 0,9 % roztworu chlorku sodu w warunkach aseptycznych.

Nie zaleca się zwiększania dawki powyżej 800 mg na jedną infuzję u pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Dawka powyżej 1,2 g nie była badana w badaniach klinicznych.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku zmiany wyników badań laboratoryjnych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych

*GGR – górna granica normy

Niskie bezwzględne stężenie neutrofili (ANC)

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia lekiem Actemra® , rozpoczęcie terapii nie jest zalecane przy ANC poniżej 2 × 109/l.

Mała liczba płytek krwi

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19)

Zalecana dawka leczenia COVID-19 to 8 mg/kg w postaci jednorazowej 60-minutowej infuzji dożylnej dla pacjentów otrzymujących systemowe kortykosteroidy i wymagających terapii tlenowej lub wentylacji mechanicznej (patrz punkt „Skuteczność kliniczna”). Jeśli objawy kliniczne pogorszą się lub nie poprawią po pierwszej dawce, można podać dodatkową infuzję leku Actemra® w dawce 8 mg/kg. Odstęp między dwiema infuzjami powinien wynosić co najmniej 8 godzin.

Pacjentom o masie ciała powyżej 100 kg nie zaleca się dawek przekraczających 800 mg/infuzję (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Stosowanie leku Actemra® nie jest zalecane pacjentom z COVID-19 z poniższymi odchyleniami wyników badań laboratoryjnych:

Systemiczny młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Actemra® do wstrzykiwań dożylnych u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 2. roku życia o masie ciała <30 kg wynosi 12 mg/kg co 2 tygodnie, dla pacjentów o masie ciała ≥30 kg – 8 mg/kg co 2 tygodnie dożylnie kroplowo przez co najmniej 1 godzinę.

Pacjentom o masie ciała ≥30 kg lek Actemra® należy rozcieńczyć do objętości 100 ml w sterylnym, apirogennym 0,9% roztworze chlorku sodu w warunkach aseptycznych.

Pacjentom o masie ciała <30 kg lek Actemra® należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 ml w sterylnym, apirogennym 0,9% roztworze chlorku sodu w warunkach aseptycznych.

Dawkę leku należy obliczać przy każdym podaniu na podstawie masy ciała pacjenta. Zmiana dawki leku powinna następować tylko w przypadku odpowiedniej zmiany masy ciała pacjenta w czasie.

Rekomendacje dotyczące korekty dawki w przypadku zmiany wyników badań laboratoryjnych (patrz dział „Działania niepożądane”)

W razie potrzeby zaleca się skorygowanie dawki lub zaprzestanie stosowania równocześnie przepisywanego metotreksatu i/lub innych leków oraz przerwanie stosowania tocyliczumabu do czasu oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ istnieje wiele chorób współistniejących, które mogą wpływać na wyniki badań laboratoryjnych w przypadku systemowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, decyzja o zaprzestaniu stosowania tocyliczumabu w wyniku odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy powinna opierać się na ocenie medycznej stanu każdego pacjenta.

Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych

*GHN – górna granica normy

Niski absolutny poziom neutrofili (ANC)

Niski poziom płytek krwi

Nie istnieje wystarczających danych klinicznych pozwalających ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocylizumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów typu systemowego, u których wystąpiły odchylenia wyników badań laboratoryjnych.

Istniejące dane potwierdzają, że poprawa objawów klinicznych występuje w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia lekiem Actemra**®**. Należy dokładnie przeanalizować kwestię przedłużania leczenia u pacjentów, u których nie zaobserwowano poprawy stanu zdrowia w trakcie przewidywanego okresu leczenia.

Poliarticularny młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Actemra**®** do wstrzykiwań dożylnych u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Zalecana dawka leku u pacjentów od 2. roku życia wynosi 8 mg/kg jednorazowo co 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała ≥30 kg lub 10 mg/kg jednorazowo co 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 30 kg. Dawkę leku należy obliczać przy każdym podaniu, uwzględniając masę ciała pacjenta. Zmiana dawki leku powinna następować tylko w przypadku odpowiedniej zmiany masy ciała pacjenta w czasie.

W poniższej tabeli przedstawiono odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy, przy których zaleca się wstrzymanie podawania tocylizumabu u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. W razie potrzeby dawkę współużywanego metotreksatu i/lub innych leków należy dostosować lub przerwać ich stosowanie oraz wstrzymać podawanie tocylizumabu do czasu przeprowadzenia oceny klinicznej. Ponieważ istnieje wiele chorób współistniejących, które mogą wpływać na wyniki badań laboratoryjnych w przypadku poliarticularnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, decyzja o przerwaniu stosowania tocylizumabu z powodu odchyleń wyników badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie klinicznej stanu każdego pacjenta.

Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych

Obniżona liczba neutrofili

Niskie stężenie płytek krwi

Nie prowadzono badań dotyczących redukcji dawki tocylizumabu w przypadku odchyleń wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wielostawowym.

Istniejące dane potwierdzają, że poprawa wskaźników klinicznych występuje w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia lekiem Actemra®. Należy dokładnie przeanalizować konieczność kontynuowania leczenia u pacjentów, u których nie stwierdza się poprawy stanu zdrowia w trakcie prowadzonego leczenia.

Dozowanie w przypadkach szczególnych.

Dzieci. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tocylizumabu u dzieci poniżej 2. roku życia nie były badane.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia. Stosowanie tocylizumabu u pacjentów z niewydolnością nerek średniego i ciężkiego stopnia nie było badane. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Stosowanie leku Actemra® nie było badane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. W związku z tym nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przygotowanie roztworu

Przed podaniem leki do stosowania parenteralnego należy wizualnie przejrzeć pod kątem obecności zanieczyszczeń lub zmiany barwy. Do rozcieńczenia można stosować wyłącznie roztwór będący przezroczystą lub lekko mętną, bezbarwną lub bladoróżową ciecz bez widocznych zanieczyszczeń. Do przygotowania leku Actemra® do podania należy użyć sterylnej igły i strzykawki.

Pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wielostawowym oraz z COVID-19 o masie ciała ≥ 30 kg lek Actemra® należy rozcieńczyć do końcowej objętości 100 ml za pomocą sterylnego, apirogennego roztworu chlorku sodu 0,9 % (9 mg/ml) do wstrzykiwań w warunkach aseptycznych.

Pacjentom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wielostawowym o masie ciała < 30 kg lek Actemra® należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 ml za pomocą sterylnego, apirogennego roztworu chlorku sodu 0,9 % (9 mg/ml) do wstrzykiwań w warunkach aseptycznych.

W przypadku wystąpienia objawów reakcji infuzyjnych należy spowolnić lub przerwać infuzję i natychmiast zastosować odpowiednie leki lub leczenie wspierające – patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i z COVID-19

W warunkach aseptycznych odciągnąć sterylne, apirogenne roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań z worka infuzyjnego o pojemności 100 ml w ilości odpowiadającej objętości koncentratu leku Actemra® niezbędnego do przygotowania odpowiedniej dawki dla pacjenta. Należną ilość koncentratu leku Actemra® (0,4 ml/kg) należy odciągnąć z fiolki i wprowadzić do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml. Końcowa objętość roztworu powinna wynosić 100 ml. Aby wymieszać roztwór, należy ostrożnie odwrócić worek do infuzji, aby uniknąć powstawania piany.

Pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wielostawowym o masie ciała ≥ 30 kg

W warunkach aseptycznych odciągnąć sterylne, apirogenne roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań z worka infuzyjnego o pojemności 100 ml w ilości odpowiadającej objętości koncentratu leku Actemra® niezbędnego do przygotowania odpowiedniej dawki dla pacjenta. Należną ilość koncentratu leku Actemra® (0,4 ml/kg) należy odciągnąć z fiolki i wprowadzić do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml. Końcowa objętość roztworu powinna wynosić 100 ml. Aby wymieszać roztwór, należy ostrożnie odwrócić worek do infuzji, aby uniknąć powstawania piany.

Pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemowym o masie ciała < 30 kg

W warunkach aseptycznych odciągnąć sterylne, apirogenne roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań z worka infuzyjnego o pojemności 50 ml w ilości odpowiadającej objętości koncentratu leku Actemra® niezbędnego do przygotowania odpowiedniej dawki dla pacjenta. Należną ilość koncentratu leku Actemra® (0,6 ml/kg) należy odciągnąć z fiolki i wprowadzić do worka infuzyjnego o pojemności 50 ml. Końcowa objętość roztworu powinna wynosić 50 ml. Aby wymieszać roztwór, należy ostrożnie odwrócić worek do infuzji, aby uniknąć powstawania piany.

Pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wielostawowym o masie ciała < 30 kg

W warunkach aseptycznych odciągnąć sterylne, apirogenne roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań z worka infuzyjnego o pojemności 50 ml w ilości odpowiadającej objętości koncentratu leku Actemra® niezbędnego do przygotowania odpowiedniej dawki dla pacjenta. Należną ilość koncentratu leku Actemra® (0,5 ml/kg) należy odciągnąć z fiolki i wprowadzić do worka infuzyjnego o pojemności 50 ml. Końcowa objętość roztworu powinna wynosić 50 ml. Aby wymieszać roztwór, należy ostrożnie odwrócić worek do infuzji, aby uniknąć powstawania piany.

Zasady przechowywania roztworu

Przygotowany (rozcieńczony) roztwór infuzyjny leku Actemra® jest fizycznie i chemicznie stabilny w roztworze chlorku sodu 0,9 %.

Z punktu widzenia stabilności fizycznej i chemicznej roztwór można przechowywać przez 24 godziny w temperaturze 30 °C oraz do 2 tygodni w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu są odpowiedzialnością osoby wykonującej podanie i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, i to tylko w przypadku, gdy przygotowanie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Actemra® u dzieci poniżej 2. roku życia nie są ustalone.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania lekiem Actemra® są ograniczone. W jednym przypadku przypadkowego przedawkowania lekiem w dawce 40 mg/kg jednorazowo u pacjenta z szpiczakiem mnogim nie zaobserwowano działań niepożądanych. Nie zaobserwowano również poważnych działań niepożądanych u zdrowych ochotników, którzy jednorazowo otrzymali lek Actemra® w dawce do 28 mg/kg, choć stwierdzono ograniczającą dawkę neutropenię.

Dzieci

Nie zaobserwowano przypadków przedawkowania u dzieci.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane (występujące u ≥5 % pacjentów leczonych monoterapią tocylicumabem lub terapią skojarzoną tocylicumabem i modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, poliarticularnego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego oraz ogólnoustrojowego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego) to infekcje dróg oddechowych górnych, zapalenie nosogardzieli, ból głowy, nadciśnienie tętnicze oraz podwyższenie poziomu ALT.

W większości przypadków poważne reakcje niepożądane obejmowały poważne infekcje, powikłania wrzodów podżołądkowych, reakcje nadwrażliwości.

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane (występujące u ≥ 5 % pacjentów leczonych tocylicumabem z powodu COVID-19) to podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych, zaparcia oraz infekcje dróg moczowych.

Dane dotyczące reakcji niepożądanych znanych z badań klinicznych i/lub doświadczeń po rejestracji, spontanicznych zgłoszeń, źródeł literaturowych oraz badań nieinterwencyjnych przedstawiono poniżej, stosując terminologię słownika medycznego do działalności regulacyjnej (MedDRA) według klas układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko występujące (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko występujące (< 1/10000). W każdej grupie według częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Zapalenie stawów reumatoidalnych (ZSR)

Profil bezpieczeństwa tocylicumabu oceniano w 4 badaniach z randomizacją i podaniem placebo (badania fazy II, III, IV i V), jednym badaniu kontrolowanym z podawaniem metotreksatu (badanie fazy I) oraz w rozszerzonych okresach tych badań.

Okres podwójnie ślepy i kontrolowany w czterech badaniach trwał 6 miesięcy (badania fazy I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie fazy II). W badaniach podwójnie ślepych kontrolowanych 774 pacjentów otrzymywało tocylicumab w dawce 4 mg/kg w połączeniu z metotreksatem, 1870 pacjentów otrzymywało tocylicumab w dawce 8 mg/kg w połączeniu z metotreksatem lub innymi modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrzutniczymi, a 288 pacjentów otrzymywało monoterapię tocylicumabem w dawce 8 mg/kg.

Badana populacja długotrwałego działania leku obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocylicumabu zarówno w okresie podwójnie ślepych kontrolowanych badań, jak i w okresie otwartego rozszerzonego tych badań. Spośród 4009 pacjentów tej populacji 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 – przez co najmniej 1 rok, 2806 – przez co najmniej 2 lata, a 1222 – przez 3 lata.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje dróg oddechowych górnych; często – ropnie, zapalenie płuc, infekcje wywołane przez Herpes simplex typu 1 i Herpes zoster; rzadko – zapalenie wrzodów podżołądkowych.

Z boku układu krwionośnego i limfatycznego: często – leukopenia, neutropenia, hipofibrynogenemia.

Z boku układu odpornościowego: rzadko – anafilaksja (śmiertelna)1,2,3.

Z boku układu endokrynnego: rzadko – hipotyreozę.

Z boku metabolizmu i zaburzeń odżywiania: bardzo często – hipercholesterolemia*; rzadko – hipertriglicerydemia.

Z boku układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy.

Z boku narządów wzroku: często – zapalenie spojówek.

Z boku układu naczyń krwionośnych: często – nadciśnienie tętnicze.

Z boku układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: często – kaszel, duszność.

Z boku przewodu pokarmowego: często – owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, ból brzucha; rzadko – stomatytę, owrzodzenie żołądka.

Z boku układu wątrobowo-pęcherzykowego: rzadko – uszkodzenie wątroby wywołane lekiem, zapalenie wątroby, żółtaczkę; bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Z boku skóry i tkanki podskórnej: często – wysypkę, świąd, pokrzywkę; rzadko – zespół Stevensa-Johnsona.3

Z boku nerek: rzadko – kamica nerkowa.

Ogólne zaburzenia: często – obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości.

Badania laboratoryjne: często – podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych, przyrost masy ciała, podwyższenie poziomu bilirubiny ogólnej*.

*W tym podwyższenie poziomu oznaczone w ramach rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz niżej).

1Patrz sekcja „Przeciwwskazania”.

2Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

3Ta reakcja niepożądana została zaobserwowana w okresie po rejestracji, ale nie była obserwowana w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Kategoria częstości została oszacowana jako górna granica 95 % przedziału ufności, obliczona na podstawie całkowitej liczby pacjentów, którzy otrzymali tocylicumab w badaniach klinicznych.

Poniżej przedstawiono dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych reakcji niepożądanych.

Infekcje: Dane z 6-miesięcznych badań kontrolowanych wskazują, że częstość infekcji po podaniu tocylicumabu w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentów-roku w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentów-roku w grupie pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym. W całej badanej populacji ogólna częstość infekcji wynosiła 108 na 100 pacjentów-roku.

Dane z 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych wskazują, że częstość poważnych infekcji w grupie pacjentów otrzymujących lek Actemra**®** w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym wynosiła 5,3 przypadku na 100 pacjentów-roku w porównaniu do 3,9 przypadku na 100 pacjentów-roku w grupie pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym. W monoterapii lekiem Actemra**®** częstość poważnych infekcji wynosiła 3,6 przypadku na 100 pacjentów-roku w porównaniu do monoterapii metotreksatem (1,5 przypadku na 100 pacjentów-roku).

W całej badanej populacji ogólna częstość poważnych infekcji (bakteriologicznych, wirusowych, grzybiczych) wynosiła 4,7 na 100 pacjentów-roku. Zarejestrowano następujące poważne infekcje, niektóre z nich zakończone śmiercią: aktywny gruźlica, objawiająca się postaciami płucnymi lub pozapłucnymi; inwazyjne infekcje płucne, w tym kandydoza, aspergiloza, kokcydioidomikoza i pneumocystowa zapalenie płuc; zapalenie płuc, flegmona, opryszczka pospolita, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wrzodów podżołądkowych, sepsa i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano przypadki wystąpienia infekcji oportunistycznych.

Choroba płuc międzywistoinowa. Zaburzenia funkcji płuc mogą zwiększać ryzyko rozwoju infekcji. Istnieją doniesienia po wycofaniu z rynku dotyczące choroby płuc międzywistoinowej (w tym zapalenia płuc i włóknienia płuc), niektóre przypadki miały śmiertelny przebieg.

Przebicia przewodu pokarmowego (PP). W trakcie 6-miesięcznych badań kontrolowanych w grupie pacjentów otrzymujących lek Actemra**®** ogólna częstość przebicia PP wynosiła 0,26 zdarzenia na 100 pacjentów-roku. W całej badanej populacji ogólna częstość przebicia PP wynosiła 0,28 zdarzenia na 100 pacjentów-roku. Przypadki przebicia PP zgłaszane były głównie jako powikłania zapalenia wrzodów podżołądkowych i obejmowały rozlane ropne zapalenie otrzewnej, przebicie dolnych odcinków PP, przetokę i ropień.

Reakcje infuzyjne. W trakcie 6-miesięcznych badań kontrolowanych niepożądane reakcje związane z podaniem leku (pojedyncze reakcje występujące podczas podawania

leku lub w ciągu 24 godzin po jego podaniu) stwierdzono u 6,9 % pacjentów otrzymujących lek Actemra**®** w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym oraz u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo + modyfikujący przebieg choroby lek przeciwwąskowy. Niepożądane reakcje podczas podawania leku to głównie epizody podwyższenia ciśnienia tętniczego. Niepożądane reakcje obserwowane w ciągu 24 godzin po zakończeniu podania leku to ból głowy oraz reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Te reakcje nie prowadziły do ograniczenia terapii.

Częstość anafilaksji (8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa u pacjentów otrzymujących lek w dawce 4 mg/kg niż u pacjentów otrzymujących lek w dawce 8 mg/kg. W kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości spowodowane podaniem leku Actemra®, wymagające przerwania leczenia, zaobserwowano u 56 z 4009 pacjentów (1,4 %). Reakcje te występowały głównie w okresie między drugą a piątą infuzją leku Actemra® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). O przypadku reakcji anafilaktycznej zakończonej śmiercią podczas leczenia tocylicumabem zgłoszono po rejestracji leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Imunogenność. Przeciwciała przeciwko tocylicumabowi wykryto u 46 z 2876 badanych pacjentów (1,6 %) w 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych. U 6 z nich zaobserwowano klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości, które doprowadziły do całkowitego odstawienia leczenia u 5 pacjentów. U 30 pacjentów (1,1 %) wykryto przeciwciała neutralizujące.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych

Neutrofile. W 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 × 109/l zaobserwowano u 3,4 % pacjentów, którym podawano lek Actemra® w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym, w porównaniu do mniej niż 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym. W około połowie przypadków zmniejszenie ANC poniżej 1 × 109/l występowało w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. O zmniejszeniu liczby neutrofili poniżej 0,5 × 109/l zgłoszono u 0,3 % pacjentów otrzymujących lek Actemra**®** w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym. Zgłaszano rozwój infekcji z towarzyszącą neutropenią.

W całej populacji kontrolowanej i badanej obraz i częstość zmniejszenia liczby neutrofili odpowiadały wynikom zarejestrowanym w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi. W 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 × 103/µl obserwowano u 1,7 % pacjentów otrzymujących lek Actemra® w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym, w porównaniu do mniej niż 1 % pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym. Zmiany te nie były związane z wystąpieniem epizodów krwawień.

W całej populacji kontrolowanej i badanej obraz i częstość zmniejszenia liczby płytek krwi odpowiadały wynikom zarejestrowanym w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Bardzo rzadko zgłaszano pancytopenię, która obserwowano w okresie po wycofaniu z rynku.

Podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych. W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych przejściowe podwyższenie aktywności ALT/AST (przekroczenie GZN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących lek Actemra® w dawce 8 mg/kg oraz u 4,9 % pacjentów otrzymujących metotreksat. Zmiany te wystąpiły u 6,5 % pacjentów otrzymujących lek Actemra® w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym oraz u 1,5 % pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym.

Dodanie do monoterapii tocylicumabem leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) prowadziło do zwiększenia częstości przypadków podwyższenia aktywności transaminaz. Podwyższenie aktywności ALT/AST przekraczające GZN więcej niż 5-krotnie obserwowano u 0,7 % pacjentów otrzymujących monoterapię lekiem Actemra® oraz u 1,4 % pacjentów otrzymujących lek Actemra® w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym. W większości przypadków leczenie lekiem Actemra® zostało przerwane. W trakcie podwójnie ślepego kontrolowanego okresu przy rutynowym monitorowaniu laboratoryjnym częstość podwyższenia poziomu bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy u pacjentów otrzymujących tocylicumab w dawce 8 mg/kg w połączeniu z modyfikującym przebieg choroby lekiem przeciwwąskowym wynosiła 6,2 %. Ogólnie u 5,8 % pacjentów zaobserwowano podwyższenie poziomu bilirubiny pośredniej od 1 do 2 razy powyżej górnej granicy normy, a u 0,4 % – więcej niż 2 razy powyżej GZN.

W całej populacji kontrolowanej i badanej charakter i częstość podwyższenia poziomu ALT/AST odpowiadały wynikom zarejestrowanym w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zmiany wskaźników metabolizmu lipidów. W trakcie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych podczas terapii lekiem Actemra**®** często obserwowano podwyższenie wskaźników metabolizmu lipidów (cholesterolu ogólnego, trójglicerydów, LDL i/lub HDL). Utrzymujące się podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego >6,2 mmol/l obserwowano u 24 % pacjentów, a utrzymujące się podwyższenie poziomu LDL ≥4,1 mmol/l – u 15 % pacjentów.

Podwyższenie poziomu wskaźników metabolizmu lipidów skutecznie korygowano lekami hipolipidemicznymi.

W całej populacji kontrolowanej i badanej charakter i częstość podwyższenia poziomu wskaźników metabolizmu lipidów odpowiadały wynikom zarejestrowanym w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Nowotwory złośliwe

Dane kliniczne są niewystarczające do oceny możliwości rozwoju nowotworów złośliwych po zastosowaniu tocylicumabu. Trwa długoterminowa ocena bezpieczeństwa leku.

Reakcje skórne

O przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona w okresie po wycofaniu z rynku rzadko zgłaszano.

Pacjenci z COVID-19

Ocena bezpieczeństwa stosowania leku Actemra® w przypadku COVID-19 opierała się na danych uzyskanych w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych i kontrolowanych placebo badaniach (ML42528, WA42380 i WA42511). Ogółem w tych badaniach 974 pacjentów otrzymywało lek Actemra**®**. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badania RECOVERY nie są przedstawione, ponieważ w tym badaniu zbieranie danych bezpieczeństwa było ograniczone.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane według kategorii „układ – organ – klasa” MedDRA, które oparto na zjawiskach występujących u co najmniej 3 % pacjentów otrzymujących lek Actemra® i obserwowanych częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo, w populacji pacjentów ocenianej pod kątem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511.

Wykaz reakcji niepożądanych1, zidentyfikowanych w populacji pacjentów ocenianej pod kątem bezpieczeństwa, w badaniach klinicznych leku Actemra® w przypadku COVID-192

Infekcje i inwazje: często – infekcje dróg moczowych.

Z boku metabolizmu i zaburzeń odżywiania: często – hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne: często – lęk, bezsenność.

Z boku układu naczyń krwionośnych: często – nadciśnienie tętnicze.

Z boku układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Z boku przewodu pokarmowego: często – zaparcia, biegunka, nudności.

1 Pacjenci są liczni raz dla każdej kategorii częstości reakcji niepożądanych, niezależnie od liczby reakcji niepożądanych.

2 W tym ustalone reakcje zgłoszone w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Infekcje

W populacji pacjentów ocenianej pod kątem bezpieczeństwa w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511 częstość infekcji/poważnych infekcji była zbliżona u pacjentów z COVID-19 otrzymujących tocylicumab (30,3 % / 18,6 %, n = 974) i pacjentów otrzymujących placebo (32,1 % / 22,8 %, n = 483).

Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie wyjściowej leczonej ogólnoustrojowymi steroidami pokrywał się z profilem bezpieczeństwa tocylicumabu w populacji ogólnej, przedstawionym powyżej. W tej podgrupie infekcje i poważne infekcje występowały odpowiednio u 27,8 % i 18,1 % pacjentów otrzymujących tocylicumab dożylne oraz u 30,5 % i 22,9 % pacjentów otrzymujących placebo.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Częstość odchyleń wyników badań laboratoryjnych była ogólnie podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki leku Actemra® dożylne, i pacjentów otrzymujących placebo, w randomizowanych podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach, z kilkoma wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i neutrofili oraz zwiększenie poziomu ALT i AST obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących lek Actemra® dożylne w porównaniu z odpowiednimi wynikami przy stosowaniu placebo (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym i poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym

Dane dotyczące profilu bezpieczeństwa tocylicumabu u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym i poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym opisano poniżej. Ogólnie reakcje niepożądane u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym i poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym były podobne do tych u pacjentów z zapaleniem stawów reumatoidalnych.

Dane dotyczące reakcji niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym i poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym przedstawiono poniżej według kategorii „Układ – Organ – Klasa” oraz z podaniem częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) lub rzadko (≥1/1000 do <1/100).

Infekcje i inwazje: bardzo często: infekcje dróg oddechowych górnych, zapalenie nosogardzieli.

Z boku układu nerwowego: bardzo często: ból głowy (u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym); często: ból głowy (u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym).

Z boku przewodu pokarmowego: często: nudności (u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym), biegunka.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często: reakcje infuzyjne1.

Badania laboratoryjne: często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (transaminaz) u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym; bardzo często: zmniejszenie liczby neutrofili (u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym); często: zmniejszenie liczby neutrofili (u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym); często: zmniejszenie liczby płytek krwi (u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym), rzadko: zmniejszenie liczby płytek krwi (u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym); często: zwiększenie poziomu cholesterolu (u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym), rzadko: zwiększenie poziomu cholesterolu (u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym).

1 Reakcje infuzyjne u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym obejmują, ale nie są ograniczone do bólu głowy, nudności i hipotensji. Reakcje infuzyjne u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym obejmują, ale nie są ograniczone do wysypki, pokrzywki, biegunki, dyskomfortu epiwasternalnego, bólów stawów i bólu głowy.

Pacjenci z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym

Profil bezpieczeństwa leku Actemra**®** do podania dożylnego oceniano u 188 pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym w wieku od 2 do 17 lat. Ogólna ekspozycja wyniosła 184,4 pacjentów-roku. Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym podano powyżej. Rodzaje reakcji niepożądanych u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym były podobne do reakcji niepożądanych u pacjentów z ZSR i ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym. W porównaniu z dorosłymi pacjentami z ZSR zapalenie nosogardzieli, ból głowy, nudności i zmniejszenie liczby neutrofili rejestrowano częściej u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym. Podwyższenie poziomu cholesterolu rejestrowano rzadziej u pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym niż u dorosłych pacjentów z ZSR.

Infekcje

Częstość występowania infekcji w całej populacji pacjentów wyniosła 163,7 na 100 pacjentów-roku. Najczęściej występujące to zapalenie nosogardzieli i infekcje dróg oddechowych górnych. Częstość występowania poważnych infekcji była liczbowo wyższa u pacjentów o masie ciała <30 kg otrzymujących tocylicumab w dawce 10 mg/kg (12,2 na 100 pacjentów-roku) w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg otrzymującymi tocylicumab w dawce 8 mg/kg (4,0 na 100 pacjentów-roku). Częstość infekcji, które doprowadziły do przerwania leczenia, była również liczbowo wyższa u pacjentów o masie ciała <30 kg otrzymujących tocylicumab w dawce 10 mg/kg (21,4 %) w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg otrzymującymi tocylicumab w dawce 8 mg/kg (7,6 %).

Reakcje infuzyjne

U pacjentów z poliarticularnym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym reakcje infuzyjne definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po infuzji. W populacji wszystkich pacjentów otrzymujących tocylicumab u 11 pacjentów (5,9 %) rozwinęły się reakcje infuzyjne podczas infuzji, a u 38 pacjentów (20,2 %) rozwinęły się reakcje infuzyjne w ciągu 24 godzin po infuzji. Najczęstsze reakcje infuzyjne, które rozwinęły się podczas infuzji, to ból głowy, nudności i hipotensja, a w ciągu 24 godzin po infuzji – zawroty głowy i hipotensja. Ogólnie reakcje niepożądane obserwowane podczas lub w ciągu 24 godzin po infuzji były podobne do reakcji infuzyjnych zarejestrowanych u pacjentów z ZSR i ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym.

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z zastosowaniem tocylicumabu, które wymagałyby przerwania leczenia, nie zostały zarejestrowane.

Imunogenność

U jednego pacjenta o masie ciała <30 kg otrzymującego tocylicumab w dawce 10 mg/kg rozwinęły się pozytywne przeciwciała przeciwko tocylicumabowi bez rozwoju reakcji nadwrażliwości. Pacjent ten opuścił badanie.

Neutrofile

W trakcie standardowego monitorowania laboratoryjnego u wszystkich pacjentów otrzymujących tocylicumab zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 × 109/l obserwowano u 3,7 % pacjentów.

Płytki krwi

W trakcie standardowego monitorowania laboratoryjnego u wszystkich pacjentów otrzymujących tocylicumab zmniejszenie liczby płytek krwi ≤50 × 103/µl obserwowano u 1 % pacjentów bez towarzyszącego krwawienia.

Podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych

W trakcie standardowego monitorowania laboratoryjnego wszystkich pacjentów otrzymujących tocylicumab podwyższenie aktywności ALT lub AST (przekroczenie GZN ≥3-krotnie) obserwowano u 3,7 % i <1 % pacjentów odpowiednio.

Zmiany wskaźników metabolizmu lipidów

W trakcie standardowego monitorowania laboratoryjnego w badaniu leku Actemra**®** do podania dożylnego w badaniu WA19977 podwyższenie poziomu cholesterolu LDL i poziomu cholesterolu ogólnego od poziomu wyjściowego do ≥130 mg/dl i ≥200 mg/dl odpowiednio obserwowano u 3,4% i 10,4% pacjentów w dowolnym czasie w trakcie leczenia badawczego.

Pacjenci z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym

Profil bezpieczeństwa leku Actemra® do podania dożylnego oceniano u 112 dzieci z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym w wieku od 2 do 17 lat. W 12-tygodniowym podwójnie ślepych kontrolowanych okresie badania klinicznego 75 pacjentów otrzymywało leczenie tocylicumabem (8 mg/kg lub 12 mg/kg w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach lub w trakcie przejścia na leczenie lekiem Actemra® z powodu nasilenia choroby pacjenci otrzymywali leczenie w otwartym rozszerzonym okresie.

Ogólnie działania niepożądane u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym były podobne do tych u pacjentów z ZSR. Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym podano powyżej. W porównaniu z dorosłymi pacjentami z ZSR zapalenie nosogardzieli, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych i biegunka rejestrowano częściej u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym. Podwyższenie poziomu cholesterolu rejestrowano rzadziej u pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym niż u dorosłych pacjentów z ZSR.

Infekcje. W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość wszystkich infekcji w grupie stosowania leku Actemra® do podania dożylnego wyniosła 344,7 na 100 pacjentów-roku i 287 na 100 pacjentów-roku w grupie placebo. W otwartym rozszerzonym okresie (część II) ogólna częstość infekcji pozostała podobna – 306,6 na 100 pacjentów-roku.

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość poważnych infekcji w grupie stosowania leku Actemra**®** do podania dożylnego wyniosła 11,5 na 100 pacjentów-roku. W otwartym rozszerzonym okresie ogólna częstość poważnych infekcji po 1 roku pozostała stabilna – 11,3 na 100 pacjentów-roku. Zgłoszone poważne infekcje były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z zapaleniem stawów reumatoidalnych. Ponadto, wśród poważnych infekcji zarejestrowano odrę i zapalenie ucha środkowego.

Reakcje infuzyjne. U pacjentów z ogólnoustrojowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym reakcje infuzyjne definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po infuzji. W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym reakcje infuzyjne wystąpiły u 4 % pacjentów w grupie tocylicumabu, przy czym jedno zjawisko (obrzęk naczynioruchowy) było poważne i zagrożone życiem oraz stało się przyczyną całkowitego odstawienia leczenia.

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym reakcje infuzyjne, które wystąpiły w ciągu 24 godzin po infuzji, zarejestrowano u 16 % pacjentów grupy tocylicumabu i u 5,4 % pacjentów grupy placebo. W grupie tocylicumabu reakcje infuzyjne obejmowały, ale nie były ograniczone do wysypki, pokrzywki, biegunki, uczucia dyskomfortu w nadbrzuszu, bólu w stawach i bólu głowy. Jedno z tych zjawisk (pokrzywka) było poważne.

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocylicumabu, które wymagały odstawienia tocylicumabu, zgłoszono u 1 z 112 pacjentów (<1 %), którzy otrzymywali leczenie tocylicumabem w trakcie kontrolowanego i otwartego rozszerzonego okresu badania klinicznego.

Imunogenność. Badanie na obecność przeciwciał przeciwko tocylicumabowi przeprowadzono u wszystkich 112 pacjentów. Przeciwciała przeciwko tocylicumabowi wykryto u dwóch pacjentów. U jednego z tych pacjentów obserwowano reakcje nadwrażliwości, które doprowadziły do całkowitego odstawienia tocylicumabu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocylicumabowi może być niedoszacowana z powodu wpływu tocylicumabu na test wykrywania przeciwciał oraz wyższego stężenia tocylicumabu w organizmie dziecka w porównaniu z dorosłym.

Neutrofile. W trakcie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 × 109/l obserwowano u 7 % pacjentów grupy tocylicumabu i nie obserwowano w grupie placebo.

W otwartym rozszerzonym okresie zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 × 109/l obserwowano u 15 % pacjentów grupy tocylicumabu.

Płytki krwi: W trakcie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym zmniejszenie liczby płytek krwi ≤100 × 103/µl obserwowano u 1 % pacjentów grupy tocylicumabu i u 3 % grupy placebo.

W otwartym rozszerzonym okresie zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 × 103/µl obserwowano u 3 % pacjentów grupy tocylicumabu. Zmiany te nie były związane z rozwojem krwawień.

Podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych. W trakcie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym podwyższenie aktywności ALT lub AST (przekroczenie GZN ≥3-krotnie) obserwowano u 5 % i 3 % pacjentów odpowiednio w grupie tocylicumabu i u 0 % pacjentów w grupie placebo.

W otwartym rozszerzonym okresie badania podwyższenie aktywności ALT lub AST (przekroczenie GZN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 12 % i 4 % pacjentów odpowiednio w grupie tocylicumabu.

Immunoglobulina G. W trakcie terapii obniżają się poziomy IgG. W różnych punktach badania obniżenie poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 15 pacjentów.

Zmiany wskaźników metabolizmu lipidów. W trakcie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-tygodniowej fazie kontrolowanej (badanie WA18221) u 13,4% i 33,3% pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu LDL i poziomu cholesterolu ogólnego od poziomu wyjściowego do ≥130 mg/dl i ≥200 mg/dl odpowiednio w dowolnym czasie w trakcie leczenia badawczego.

W otwartym rozszerzonym okresie badania (WA18221) u 13,2% i 27,7% pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu LDL i poziomu cholesterolu ogólnego od poziomu wyjściowego do ≥130 mg/dl i ≥200 mg/dl odpowiednio w dowolnym czasie w trakcie leczenia badawczego.

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem 0,9 % roztworu chlorku sodu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Opakowanie.

Po 80 mg/4 ml lub 200 mg/10 ml lub 400 mg/20 ml koncentratu do roztworu do infuzji (20 mg/ml), w fiolce szklanej z bezbarwnego szkła neutralnego typu I, zamkniętej korkiem z kauczuku butylowego, zabezpieczonego aluminiową pokrywką i zamkniętej plastikową nakrętką. Po 1 lub 4 fiolki w tece z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Wurmsweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria